Docetaxel Teva 20 mg/0,5 ml

Docetaxel trebuie utilizat numai în cadrul unităţilor specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic cu experienţă în administrarea chimioterapiei antineoplazice. După reconstituirea concentratului cu solventul corespunzător, soluţia reconstituită trebuie să fie omogenă şi limpede (prezenţa spumei este normală chiar şi după 3 minute, datorită prezenţei în compoziţie a polisorbatului 80) (pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare vezi pct. 6.6).

Doze

Pentru neoplasm mamar, neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, neoplasm gastric şi cancerul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, se poate utiliza o premedicaţie cu un glucocorticoid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi), timp de 3 zile, dacă nu există contraindicaţii (vezi pct. 4.4).

Pentru neoplasmul de prostată metastazat, rezistent la castrare, ţinând cont de utilizarea concomitentă de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, la 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4). Pentru cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, indiferent de utilizarea concomitentă a prednisonului sau prednisolonului, regimul de premedicație recomandat este cu dexametazonă pe cale orală, 8 mg, administrată cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia intravenoasă cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru scăderea riscului de hemotoxicitate. Docetaxelul se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, la fiecare 3 săptămâni.

Neoplasm mamar Pentru tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar operabil, cu sau fără afectare ganglionară, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 administrată la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”). Pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se administrează în combinaţie cu doxorubicină (50 mg/m2).

Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2 o dată la trei săptămâni, cu trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, administrarea iniţială de docetaxel în perfuzie intravenoasă a fost iniţiată în ziua imediat următoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după terminarea perfuziei intravenoase cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru doze şi mod de administrare ale trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 o dată la trei săptămâni şi capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (la 30 de minute după masă) timp de 2 săptămâni, urmate de o săptămână pauză. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici La pacienţii cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de doze recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2 timp de 30-60 de minute. Pentru tratamentul după eşecul chimioterapiei anterioare cu compuşi pe bază de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie.

Neoplasm de prostată Neoplasm de prostată metastazat, rezistent la castrare Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Neoplasm de prostată metastazat, hormono-sensibil Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 la interval de 3 săptămâni, timp de 6 cicluri. Se poate administra continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală.

Adenocarcinom gastric Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 de ore, timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei intravenoase cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru scăderea riscului de hemotoxicitate (vezi, de asemenea, “Ajustarea dozelor în timpul tratamentului”).

Cancer al capului şi gâtului Pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte şi după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a scădea riscul toxicităţii hematologice. La toţi pacienţii din braţul de tratament cu docetaxel al studiilor TAX 323 şi TAX 324 s-a administrat tratament antibiotic profilactic.

• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323) Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului cu celule scuamoase, local avansat, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de o oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil în perfuzie intravenoasă continuă cu 750 mg/m2 şi zi, timp de cinci zile. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni, timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.

• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324) Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom cu celule scuamoase, local avansat (tehnic nerezecabil, cu probabilitate mică de vindecare prin tratament chirurgical şi urmărind păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de o oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m² şi zi, în perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Această schemă terapeutică se administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze chimioradioterapie.

Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Ajustarea dozelor în timpul tratamentului

Aspecte generale Docetaxelul trebuie administrat când numărul de neutrofile este ≥ 1500/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, număr de neutrofile < 500/mm3 timp de mai mult de o săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie scăzută de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să prezinte aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt.

Tratament adjuvant pentru neoplasm mamar Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacienţilor la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La pacienţii care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacienţii la care apare stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.

În asociere cu cisplatină La pacienţii cărora li se administrează iniţial doza de 75 mg/m2 docetaxel în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este de < 25000/mm3 sau la pacienţii care au avut neutropenie febrilă sau la pacienţi cu fenomene toxice nehematologice grave, doza de docetaxel administrată în cadrul următoarelor cicluri de tratament trebuie scăzută la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În asociere cu capecitabină

• Pentru ajustarea dozelor de capecitabină, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.
• La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de grad 2, care persistă până la următorul ciclu de tratament cu docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia utilizând 100% din doza iniţială.

• La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de grad 2 sau pentru prima dată toxicitate de grad 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2.
• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de grad 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv.

Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

În asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil Dacă în pofida utilizării de G-CSF apare un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă apar episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500/mm3, iar trombocitele la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe (vezi pct. 4.4). Modificări ale dozelor recomandate în caz de fenomene toxice gastro-intestinale la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):

Toxicitate Ajustarea dozei

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, vezi rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În studiile clinice pivot CCSCG efectuate la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a asigura acoperire profilactică (de exemplu ziua 6-15) în toate ciclurile următoare.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat. În cadrul unui studiu clinic pivot, în care s-a administrat cisplatină în asociere cu 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubinemie > 1 × LSVN; pentru aceşti pacienţi,

nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Docetaxel Teva în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună şi până la mai puţin de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date relevante privind utilizarea Docetaxel Teva la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de cancer mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom gastric şi cancer al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III.

Vârstnici Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale, nu există recomandări speciale privind administrarea la vârstnici. În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 de ani şi peste, se recomandă scăderea dozei iniţiale de capecitabină la 75% (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Mod de administrare Pentru instrucțiuni cu privire la prepararea și administrarea medicamentului vezi pct. 6.6.

În cazul neoplasmului mamar şi neoplasmului pulmonar altul decât cel cu celule mici, premedicaţia cu un glucocorticoid administrat pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor pentru corticoterapie, poate să scadă incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul neoplasmului de prostată, premedicaţia constă în administrarea pe cale orală de dexametazonă 8 mg, cu 12 ore, 3 ore şi o oră înainte de administrarea perfuziei intravenoase cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Hematologie Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după un timp median de 7 zile, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie monitorizată frecvent hemograma completă. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul de neutrofile revine la valori ≥ 1500/mm3 (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500/mm3 timp de şapte zile sau mai mult) în timpul unui ciclu de tratament cu docetaxel, se recomandă scăderea dozelor pentru ciclurile de tratament ulterioare sau utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică la cei care la care s-a administrat profilactic

G-CSF. La pacienţii trataţi cu TCF trebuie să se administreze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienţii care primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer mamar pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii care primesc TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Reacții gastrointestinale Se recomandă prudență în cazul pacienților cu neutropenie, la care există un risc semnificativ mai mare de apariție a complicațiilor gastrointestinale. Cu toate că majoritatea cazurilor au survenit în timpul primului sau celui de-al doilea ciclu de tratament care conține docetaxel, enterocolita poate apărea în orice moment și poate duce la deces chiar din prima zi de apariție. Pacienții trebuie atent monitorizați pentru manifestările precoce ale reacțiilor grave de toxicitate gastrointestinală (vezi pct. 4.2, 4.4 Hematologie și 4.8).

Reacţii de hipersensibilitate Pacienţii trebuie urmăriţi cu atenţie pentru decelarea reacţiilor de hipersensibilitate, în special în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii intravenoase. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei intravenoase cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt înroşirea feţei sau reacţii cutanate localizate, nu necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate acestea, reacţiile severe cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile cutanate/eritemul generalizate, impun întreruperea imediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea tratamentului adecvat. La pacienţii la care au apărut reacţii de hipersensibilitate severe nu trebuie să se mai administreze docetaxel. La pacienții care au dezvoltat anterior o reacție de hipersensibilitate la paclitaxel poate exista riscul să apară reacții de hipersensibilitate la docetaxel, inclusiv unele mai severe. Acești pacienți trebuie atent monitorizați în timpul inițierii tratamentului cu docetaxel.

Reacţii cutanate

S-a observat eritem cutanat localizat al extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) însoţite de edem, urmat de descuamare. S-au raportat simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare, care au determinat întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

În cadrul tratamentului cu docetaxel, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), cum sunt sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și pustuloză exantematoasă acută generalizată (PEAG). Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele manifestărilor cutanate grave și monitorizați atent. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru aceste reacții adverse, trebuie luată în considerare întreruperea administrării de docetaxel.

Retenţie de lichide

Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu efuziune pleurală, efuziune pericardică şi ascită trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Afecţiuni respiratorii

Au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, penumonie/pneumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, posibil cu evoluţie fatală. La pacienţii trataţi concomitent cu radioterapie au fost raportate cazuri de pneumonie de iradiere. În cazul apariţiei sau înrăutăţirii simptomelor pulmonare, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, investigat

prompt şi tratat adecvat. Se recomandă întreruperea terapiei cu docetaxel până la diagnosticare. Utilizarea timpurie a măsurilor terapeutice de suport poate ameliora simptomele. Beneficiul încetării tratamentului cu docetaxel trebuie evaluat atent.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, care prezintă atât creşteri ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale LSVN, cât şi creşteri ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc mai mare de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală care pot avea evoluţie letală, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. Ca urmare, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate la începutul şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori decât LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 ori decât LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a administrat cisplatină în asociere cu 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 × LSVN, asociat cu fosfatază alcalină > 2,5 × LSVN şi bilirubină > 1 × LSVN; la aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul trebuie administrat numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în combinaţii.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă renală severă trataţi cu docetaxel.

Sistem nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2).

Toxicitate cardiacă

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, ei trebuie să fie iniţial evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru detalii suplimentare, vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (uneori letală) (vezi pct. 4.8). Se recomandă evaluare cardiacă la inițierea tratamentului.

Tulburări oculare

La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-a raportat edem macular cistoid (EMC). Pacienţii cu afectarea acuităţii vizuale trebuie să efectueze prompt un examen oftalmologic complet. În cazul în care se diagnostichează EMC, trebuie oprit tratamentul cu docetaxel şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.8).

Neoplazii primare secundare tratamentului

Au fost raportate neoplazii primare secundare tratamentului, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Neoplaziile primare secundare tratamentului (inclusiv leucemie mieloidă acută, sindrom mielodisplazic și limfom non-Hodgkin) pot apărea la câteva luni sau la câțiva ani după administrarea schemei de tratament care a conținut docetaxel. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neoplaziilor primare secundare tratamentului (vezi pct. 4.8)

Sindrom de liză tumorală

La administrarea de docetaxel, a fost raportată apariția sindromului de liză tumorală după primul sau cel de-al doilea ciclu de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienții cu risc de apariție a sindromului de liză tumorală (de exemplu cu insuficiență renală, hiperuricemie, tumoră voluminoasă, evoluție rapidă) trebuie monitorizați cu atenție. Înainte de inițierea tratamentului, este recomandată corectarea deshidratării și tratarea valorilor crescute ale acidului uric.

Altele Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de 2 luni după încetarea tratamentului cu docetaxel. Bărbaţii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului și timp de cel puţin 4 luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.6).

Utilizarea concomitentă a docetaxel cu inhibitori puternici de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodon, nelfinavir, saquinavir, telitromicina și voriconazol) trebuie evitată (vezi pct. 4.5)

Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar

Neutropenia complicată La pacienţii la care a apărut neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie avută în vedere administrarea de G-CSF şi scăderea dozei (vezi pct. 4.2).

Reacţii gastro-intestinale Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, însoţită sau nu de neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastro-intestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.

Insuficienţă cardiacă congestivă(ICC) Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru decelarea simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul tratamentului şi în perioada de urmărire. La pacienţii trataţi cu TAC pentru carcinom mamar cu ganglioni pozitivi, riscul de ICC a fost mai mare în primul an de tratament (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Pacienţi cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi Deoarece beneficiul observat la pacienţii cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic asupra supravieţiurii fără boală (SFB) şi supravieţuirii totale (ST), la finalul analizei nu a fost evidenţiat în totalitate un raport pozitiv beneficiu/risc pentru pacienţii cu mai mult de 4 ganglioni afectaţi (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Precauții de utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar Sunt disponibile date limitate la pacienţi cu vârsta > 70 de ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Precauții de utilizare în cancerul de prostată rezistent la castrare În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu neoplasm de prostată (TAX 327), din 333 de pacienţi trataţi cu docetaxel, o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau vârsta ≥ 65 de ani şi 68 de pacienţi aveau vârsta peste 75 de ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni,

incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareei, anorexiei şi edemelor periferice atribuite tratamentului a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani faţă de cei cu vârsta sub 65 de ani.

Precauții de utilizare în cancerul de prostată hormono-sensibil Din cei 545 pacienți tratați cu docetaxel la interval de 3 săptămâni în cadrul unui studiu asupra cancerului de prostată hormono-sensibil (STAMPEDE), 296 pacienți au avut vârsta de 65 ani sau peste, iar 48 pacienți au avut vârsta de 75 ani sau peste. Mai mulți pacienți cu vârsta ≥65 ani din brațul cu docetaxel au raportat reacții de hipersensibilitate, neutropenie, anemie, retenție de lichide, dispnee și modificări ale unghiilor, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Niciuna dintre aceste creșteri ale frecvenței nu a atins o diferență de 10% față de brațul de control. La pacienții care au avut vârsta de 75 ani sau peste, comparativ cu pacienții mai tineri, neutropenia, anemia, diareea și infecțiile tractului respirator superior au fost raportate cu o incidență mai mare (cu cel puțin 10% mai mare).

Precauții de utilizare în adenocarcinomul gastric În cadrul unui studiu clinic efectuat la pacienţi cu neoplasm gastric, din 300 de pacienţi (221 de pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 de pacienţi în partea de fază II a studiului) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 au avut vârsta ≥ 65 de ani şi 4 pacienţi au avut vârsta ≥ 75 de ani. Incidenţa evenimentelor adverse grave a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele de severitate): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, a fost cu ≥ 10% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF trebuie monitorizaţi cu atenţi Reacții adverse întârziate la locul de perfuzare

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă a fost raportat un număr mare de reacţii adverse întârziate la locul de administrare, asociate cu utilizarea de docetaxel concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Deşi în prezent nu se cunoaşte mecanismul acestor reacţii, s-a observat că acestea apar aproape de locul de perfuzare, la câteva zile după ultima cură de docetaxel, şi au aspect de arsuri. În unele cazuri au fost semnalate vezicule şi hiperpigmentarea venei. Nu a fost observată nicio corelaţie cu numărul de curi de docetaxel, iar reapariţia reacţiilor nu a fost observată la fiecare expunere. În majoritatea cazurilor, pacienţii s-au recuperat sau erau în recuperare la momentul raportării.

Excipienți

Alcool etilic

Acest medicament conţine 100 mg alcool etilic absolut per mililitru concentrat. Solventul conţine 9,5% (m/m) alcool etilic absolut.

Docetaxel Teva 20 mg/0,5 ml concentrat și solvent pentru soluție perfuzabilă: acest medicament conține etanol (alcool etilic) 190 mg per 2 ml de soluție reconstituită (concentrat și solvent).

Docetaxel Teva 80 mg/0,5 ml concentrat și solvent pentru soluție perfuzabilă: acest medicament conține etanol (alcool etilic) 760 mg per 8 ml de soluție reconstituită (concentrat și solvent). O doză de 100mg/m2 din acest medicament administrată la un adult cu greutatea de 70 kg va determina o expunere la etanol de 24 mg/kg, care poate cauza o alcoolemie crescută (AC), cu valoarea de aproximativ 4 mg/100 ml. Pentru comparare, în cazul în care un adult bea un pahar cu vin sau 500 ml de bere, alcoolemia va fi de aproximativ 50 mg/100 ml. Pentru că acest medicament este administrat lent, într-o perioadă mai mare de 1 oră, efectele induse de alcool pot fi scăzute. Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură. Dăunător persoanelor cu etilism.

Acest lucru trebuie avut în vedere la femei gravide sau care alăptează și la copii.

Trebuie avute în vedere eventuale efecte asupra sistemului nervos central.

Rezumatul profilului de siguranţă pentru toate indicaţiile terapeutice

Reacţiile adverse considerate posibil sau probabil legate de administrarea docetaxel au fost obţinute de la:

• 1312 şi 121 de pacienţi la care s-a administrat în monoterapie docetaxel 100 mg/m2, respectiv 75 mg/m2.
• 258 de pacienţi la care s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină.
• 406 pacienţi la care s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină.
• 92 de pacienţi la care s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab.
• 255 de pacienţi la care s-a administrat docetaxel în asociere cu capecitabină.
• 332 de pacienţi (TAX 327) la care s-a administrat docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) la care s-a administrat docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 300 de pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 de pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 de pacienţi în partea de fază II) la care s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 174 şi 251 de pacienţi cu cancer al capului şi gâtului la care s-a administrat docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic, atribuite tratamentului).
• 545 pacienți (studiul STAMPEDE) tratați cu docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA.

(≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la docetaxel administrat în monoterapie sunt neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; timpul median până la atingerea valorilor minime a neutropeniei a fost de 7 zile, iar valoarea mediană a duratei neutropeniei severe (< 500/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea reacţiilor adverse la docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.

În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele de gravitate) raportate cu o frecvenţă ≥ 10%. În braţul de tratament cu trastuzumab în asociere cu docetaxel s-a observat creşterea incidenţei EAG faţă de braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie (40% faţă de 31%) şi a EA de grad 4 (34% faţă de 23%).

În cazul asocierii cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (≥ 5%) raportate în cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţi cu neoplasm mamar la care tratamentul cu antraciclină a eşuat (vezi rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

În cazul asocierii cu TDA și cu prednison sau prednisolon (studiul STAMPEDE), reacțiile adverse care au apărut pe parcursul celor 6 cicluri de tratament cu docetaxel și care au avut o incidență cu cel puțin 2% mai mare în brațul de tratament cu docetaxel, comparativ cu brațul de control, sunt prezentate utilizând gradele conform scalei CTCAE.

Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent în cazul administrării docetaxel:

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţiile de hipersensibilitate au apărut, în general, la câteva minute după iniţierea perfuziei intravenoase cu docetaxel şi au fost, de obicei, uşoare până la moderate. Cel mai frecvent raportate simptome au fost eritem facial tranzitoriu, erupţii cutanate tranzitorii însoţite sau nu de prurit, senzaţie de constricţie toracică, lombalgie, dispnee şi febră sau frisoane induse de medicament. Reacţiile adverse severe au fost caracterizate prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune scăderea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Semnele neuro-senzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau durere incluzând senzaţie de arsură. Evenimentele adverse neuromotorii sunt caracterizate, în principal, de slăbiciune.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile au fost caracterizate prin erupţii cutanate tranzitorii, incluzând erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână/picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent însoţite de prurit. Erupţiile au apărut, în general, la o săptămână după perfuzia intravenoasă cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome severe cum sunt erupţii urmate de descuamare, care au determinat rar întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Modificările unghiale grave sunt caracterizate prin hipo-sau hiperpigmentare şi, uneori, durere şi onicoliză.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost, în general, uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi edem al venei. Retenţia de lichide include evenimente adverse cum sunt edeme periferice şi, mai puţin frecvent, efuziune pleurală, efuziune pericardică, ascită şi creştere ponderală. Edemele periferice debutează, în general, la nivelul extremităţilor declive şi se pot generaliza determinând o creştere în greutate de 3 kg sau mai mult. Incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide sunt cumulative (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m 2 în monoterapie:

Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 5,7%; Infecţii asociate cu inclusiv sepsis şi neutropenie de G4 pneumonie, letale în (G3/4: 4,6%) 1,7%) Tulburări Neutropenie (G4: Trombocitopenie (G4: hematologice şi 76,4%); 0,2%) limfatice Anemie (G3/4: 8,9%); Neutropenie febrilă Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 5,3%) Tulburări metabolice Anorexie şi de nutriţie Tulburări ale Neuropatie senzitivă sistemului nervos periferică (G3: 4,1%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 4%); Disgeuzie (severă: 0,07%) Tulburări cardiace Tulburări de ritm Insuficienţă cardiacă (G3/4: 0,7%) Tulburări vasculare Hipotensiune arterială; Hipertensiune arterială; Hemoragii Tulburări respiratorii, Dispnee (severă: 2,7%) toracice şi mediastinale Tulburări gastro- Stomatită Constipaţie Esofagită intestinale (G3/4: 5,3%); (severă: 0,2%); (severă: 0,4%) Diaree (G3/4: 4%); Durere abdominală Greaţă (G3/4: 4%); (severă: 1%); Vărsături (G3/4: 3%) Hemoragie gastro-intestinală (severă: 0,3%) Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului Reacţie cutanată subcutanat (G3/4: 5,9%); Modificări unghiale (severe: 2,6%)

Tulburări musculo- Mialgie (severă: 1,4%) Artralgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi Retenţie de lichide Reacţie la locul la nivelul locului de (severă: 6,5%); perfuziei intravenoase; administrare Astenie Durere toracică de (severă:11,2%); etiologie non-cardiacă Durere (severă: 0,4%) Investigaţii Creşterea diagnostice bilirubinemiei G3/4 (< 5%); Creşterea fosfatazei alcaline serice de G3/4 (< 4%); Creşterea ASAT de G3/4 (< 3%); Creşterea ALAT de G3/4 (< 2%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m 2 în monoterapie:

Tulburări hematologice şi limfatice Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de grad 3/4.

Tulburări ale sistemului nervos Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel în monoterapie, în doze de 100 mg/m2. Aceste evenimente au fost reversibile spontan în decurs de 3 luni.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 de zile.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Doza mediană cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost peste 1000 mg/m 2, iar perioada mediană de reversibilitate a retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 de săptămâni). Debutul retenţiei de lichide moderată şi severă este întârziat (doza mediană cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza mediană cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament.

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului bronhopulmonar, altul decât cel cu celule mici, pentru docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie:

Tulburări cardiace Tulburări de ritm (fără a fi severe) Tulburări vasculare Hipotensiune arterială Tulburări gastro-intestinale Greaţă (G3/4: 3,3%); Constipaţie Stomatită (G3/4: 1,7%); Vărsături (G3/4: 0,8%); Diaree (G3/4: 1,7%) Afecţiuni cutanate şi ale Alopecie; Modificări unghiale ţesutului subcutanat Reacţie cutanată (G3/4: 0,8%) (severe: 0,8%) Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la nivelul Astenie (severă: 12,4%); locului de administrare Retenţie de lichide (severă: 0,8%); Durere Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinei sanguine de G3/4 (< 2%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m 2 în asociere cu doxorubicină:

ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la Astenie (severă: 8,1%); Reacţie la locul perfuziei nivelul Retenţie de lichide intravenoase locului de administrare (severă: 1,2%); Durere Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei Creşterea ASAT G3/4 (< 2,5%); de G3/4 (< 1%); Creşterea fosfatazei Creşterea ALAT alcaline serice de G3/4 de G3/4 (< 1%) (< 2,5%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatin

Tulburări hematologice Neutropenie Neutropenie febrilă şi limfatice (G4: 51,5%); Anemie (G3/4: 6,9%); Trombocitopenie (G4: 0,5%) Tulburări ale Hipersensibilitate (G3/4: sistemului imunitar 2,5%) Tulburări metabolice şi Anorexie de nutriţie Tulburări ale Neuropatie senzitivă sistemului nervos periferică (G3: 3,7%); Neuropatie motorie periferică (G3/4: 2%) Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,7%) Insuficienţă cardiacă Tulburări vasculare Hipotensiune arterială (G3/4: 0,7%) Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 9,6%); Constipaţie intestinale Vărsături (G3/4: 7,6%); Diaree (G3/4: 6,4%); Stomatită (G3/4: 2%) Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului subcutanat Afectări unghiale (severe: 0,7%); Reacţie cutanată (G3/4: 0,2%) Tulburări musculo- Mialgie (severă: 0,5%) scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la Astenie (severă: 9,9%); Reacţie la locul perfuziei nivelul Retenţie de lichide intravenoase locului de administrare (severă: 0,7%); Durere Febră (G3/4: 1,2%)

Investigaţii diagnostice Creşterea bilirubinemiei Creşterea ASAT G3/4 (2,1%); de G3/4 (0,5%); Creşterea ALAT de G3/4 Creşterea (1,3%) fosfatazei alcaline serice de G3/4 (0,3%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m 2 în asociere cu trastuzumab

Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab

Tulburări cardiace Insuficienţa cardiacă simptomatică a fost raportată la 2,2% dintre pacienţii la care s-a administrat docetaxel în asociere cu trastuzumab comparativ cu 0% dintre pacienţii la care s-a administrat docetaxel în monoterapie. În braţul de tratament cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, 64% dintre

pacienţi fuseseră trataţi anterior cu o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în braţul de tratament cu docetaxel în monoterapie.

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii la care s-a administrat trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de grad 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atâta timp cât docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 este cunoscut că determină neutropenie la 97% dintre pacienţi, dintre care 76% de grad 4, pe baza valorilor minime ale tabloului leucocitar. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin în asociere cu docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului mamar, pentru docetaxel 75 mg/m 2 în asociere cu capecitabină

Tulburări metabolice şi de Anorexie (G3/4: 1%); Scăderea Deshidratare (G3/4: 2%); nutriţie apetitului alimentar

Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie (G3/4: < 1%); Ameţeli; Parestezie (G3/4: < 1%) Cefalee (G3/4: < 1%); Neuropatie periferică Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală;

Tulburări respiratorii, toracice Durere faringo-laringiană Dispnee (G3/4: 1%); şi mediastinale (G3/4: 2%) Tuse (G3/4: < 1%); Epistaxis (G3/4: < 1%) Tulburări gastro-intestinale Stomatită (G3/4: 18%); Durere în abdomenul superior; Diaree (G3/4: 14%); Xerostomie Greaţă (G3/4: 6%); Vărsături (G3/4: 4%); Constipaţie (G3/4: 1%); Durere abdominală (G3/4: 2%); Dispepsie Afecţiuni cutanate şi ale Sindrom mână/picior Dermatită; ţesutului subcutanat (G3/4: 24%); Erupţii cutanate eritematoase Alopecie (G3/4: 6%); (G3/4: < 1%); Modificări unghiale (G3/4: 2%) Modificări de culoare ale unghiilor; Onicoliză (G3/4: 1%) Tulburări musculo-scheletice şi Mialgie (G3/4: 2%); Durere la nivelul extremităţilor ale ţesutului conjunctiv Artralgie (G3/4: 1%) (G3/4: < 1%); Lombalgie (G3/4: 1%); Tulburări generale şi la nivelul Astenie (G3/4: 3%); Letargie; locului de administrare Febră (G3/4: 1%); Durere Fatigabilitate/slăbiciune (G3/4: 5%); Edeme periferice (G3/4: 1%) Investigaţii diagnostice Scădere în greutate Creşterea bilirubinemiei G3/4 (9%)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul carcinomului de prostată metastazat, rezistent la castrare, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon

Lista tabelară a reacţiilor adverse apărute în cancerul de prostată metastazat, hormono-sensibil, sau răspândit local, cu risc crescut, pentru docetaxel 75 mg/m² în asociere cu prednison sau prednisolon și TDA (studiul STAMPEDE).

Lista tabelară a reacţiilor adverse pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) – date globale

Anemie (G3/4: 3%); Tulburări Neutropenie (G3/4: hematologice şi 59,2%); limfatice Trombocitopenie (G3/4: 1,6%); Neutropenie febrilă (G3/4: NA) Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar (G3/4: 0,6%) Tulburări metabolice Anorexie (G3/4: 1,5%) şi de nutriţie Tulburări ale Disgeuzie Neuropatie motorie Sincopă (G3/4: 0%) sistemului nervos (G3/4: 0,6%); periferică (G3/4: 0%) Neurotoxicitate Neuropatie senzitivă (G3/4: 0%); periferică (G3/4: 0,1%) Somnolenţă (G3/4: 0%)

Tulburări oculare Conjunctivită (G3/4: Creşteri ale secreţiei <0,1%) lacrimale (G3/4: ≤0,1%)

Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 0,2%) Tulburări vasculare Bufeuri (G3/4: 0,5%) Hipotensiune arterială Limfedem (G3/4: (G3/4: 0%) 0%) Flebită (G3/4: 0%) Tulburări Tuse (G3/4: 0%) respiratorii, toracice şi mediastinale Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 5,0%); Durere abdominală intestinale Stomatită (G3/4: (G3/4: 0,4%) 6,0%); Vărsături (G3/4: 4,2%); Diaree (G3/4: 3,4%); Constipaţie (G3/4: 0,5%) Afecţiuni cutanate şi Alopecie; ale ţesutului (persistentă:<3%); subcutanat Afecţiuni cutanate (G3/4: 0,6%); Modificări unghiale (G3/4: 0,4%) Tulburări musculo- Mialgie (G3/4: 0,7%); scheletice şi ale Artralgie (G3/4: 0,2%) ţesutului conjunctiv Tulburări ale Amenoree (G3/4: NA) aparatului genital şi sânului

Tulburări generale şi Astenie (G3/4: 10,0%); la nivelul Febră (G3/4: NA); locului de Edeme periferice administrare (G3/4: 0,2%) Investigaţii Creştere în greutate diagnostice (G3/4: 0%); Scădere în greutate (G3/4: 0,2%)

Descrierea reacţiilor adverse selectate, pentru docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la pacienţi cu neoplasm mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805)

Tulburări ale sistemului nervos În studiul TAX316 s-a observat că neuropatia senzitivă periferică a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de urmărire la 84 de pacienți (11,3%) din brațul TAC și la 15 pacienți (2%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire ( mediana perioadei de urmărire de 8 ani ) s-a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie la 10 pacienţi(1,3%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,3%) din brațul FAC. În studiul GEICAM 9805, neuropatia senzitivă periferică cu debut în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 10 pacienți (1,9%) din brațul TAC și la 4 pacienți (0.8 %) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), s-a constatat neuropatie senzitivă periferică evolutivă la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

Tulburări cardiace În studiul TAX316, 26 de pacienţi (3,5%) din braţul TAC şi 17 pacienţi (2,3%) din braţul FAC au manifestat insuficienţă cardiacă congestivă. Toţi pacienţii, exceptând unul din fiecare braţ, au fost diagnosticaţi cu ICC la mai mult de 30 de zile după perioada de tratament. Doi pacienţi din braţul TAC şi 4 pacienţi din braţul FAC au decedat ca urmare a insuficienţei cardiace. În studiul GEICAM 9805, 3 pacienţi (0,6%) din braţul TAC şi 3 pacienţi (0,6%) din braţul FAC au dezvoltat insuficienţă cardiacă congestivă în timpul perioadei de urmărire. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun pacient din braţul TAC nu avea ICC și 1 pacient din brațul TAC a decedat din cauza cardiomiopatiei dilatative, iar în brațul FAC 1 pacient (0,2%) avea ICC.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat În studiul TAX316 a fost raportată alopecia la 678 din 744 de pacienţi TAC (92,3%) şi 645 din 736 de pacienţi FAC (87,6%), aceasta persistând în perioada de urmărire de după terminarea chimioterapiei. La sfârşitul perioadei de urmărire (cu o perioadă mediană de urmărire de 8 ani), alopecia a fost în evoluţie la 29 de pacienţi TAC (3,9%) şi 16 pacienţi FAC (2,2%). În studiul GEICAM 9805, alopecia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire (durata mediană a perioadei de urmărire de 10 ani şi 5 luni) şi a fost observată ca fiind în evoluţie la 49 de pacienţi (9,2%) din braţul TAC şi la 35 de pacienţi (6,7%) din braţul FAC. Alopecia legată de medicamentul investigat a apărut sau s-a agravat în timpul perioadei de urmărire la 42 de pacienţi (7,9%) din braţul TAC şi la 30 de pacienţi (5,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 10 ani și 5 luni), alopecia a fost observată ca fiind în evoluție la 3 pacienți (0,6%) din brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) din brațul FAC.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului În studiul TAX 316, amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, a fost raportată la 202 din 744 paciente (27,2%) din brațul TAC și la 125 din 736 paciente (17%) din brațul FAC. S-a observat că amenoreea a persistat la încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani) la 121 din 744 paciente (16,3%) tratate cu TAC și la 86 de paciente (11,7%) tratate cu FAC. În studiul GEICAM 9805 amenoreea care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire, a fost observată ca fiind în evoluţie la 18 paciente (3,4%) din braţul TAC şi la 5 paciente (1,0%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), s-a observat persistența amenoreei la 7 paciente (1,3%) din brațul TAC și la 4 paciente (0,8%) din brațul FAC.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare În studiul TAX316 edemul periferic, care a debutat în timpul tratamentului și a persistat în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, a fost observat la 119 pacienți 744 (16%) 11 în brațul TAC și la 23 pacienți din 736 (3,1%) în brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), edemul periferic persista la 19 pacienți (2,6%) tratați cu TAC și la 4 pacienți (0,5%) tratați cu FAC. În studiul TAX316 limfedemul care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, afost raportat la 11 din 744 pacienți (1,5%) tratați cu TAC și la 1 pacient din 736 (0,1%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), a fost observată persistența limfedemului la 6 pacienți (0,8%) tratați cu TAC și la 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC. În studiul TAX316 astenia care a debutat în timpul tratamentului și s-a menținut în timpul perioadei de urmărire după încheierea chimioterapiei, afost raportată la 236 din 744 pacienți (31,7%) tratați cu TAC și la 180 din 736 pacienți (24,5%) tratați cu FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei efective de urmărire de 8 ani), a fost observată persistența asteniei la 29 pacienți (3,9%) tratați cu TAC și la 16 pacienți (2,2%) tratați cu FAC.

În studiul GEICAM 9805 edemul periferic care a debutat în timpul tratamentului, s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 4 pacienți (0,8%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 10 ani și 5 luni), niciun

pacient (0%) din brațul TAC nu mai avea edem periferic, iar în brațul FAC acesta a persistat la 1 pacient (0,2%). Limfedemul care a debutat în timpul tratamentului s-a menținut în timpul perioadei de urmărire la 5 pacienți (0,9%) în brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) in brațul FAC. La încheierea perioadei de urmărire, s-a observat persistența limfedemului la 4 pacienți (0,8%) în brațul TAC și la 1 pacient (0,2%) în brațul FAC. Astenia care a debutat în timpul tratamentului și a persistat pe parcursul perioadei de urmărire a fost observată ca fiind în evoluţie la 12 pacienţi (2,3%) din braţul TAC şi la 4 pacienţi (0,8%) din braţul FAC. La încheierea perioadei de urmărire s-a observat persistența asteniei la 2 pacienți (0,4%) din brațul TAC și la 2 pacienți (0,4%) din brațul FAC.

Leucemie acută/Sindrom mielodisplazic După o perioadă de urmărire de 10 ani în cadrul studiului TAX316, leucemia acută a fost raportată la 3 din 744 de pacienţi TAC (0,4%) şi la 1 din 736 pacienţi FAC (0,1%). Un pacient (0,1%) tratat cu TAC și 1 pacient (0,1%) tratat cu FAC au decedat din cauza leucemiei acute în timpul perioadei de urmărire (mediana perioadei de urmărire de 8 ani).Sindromul mielodisplazic a fost raportat la 2 din 744 de pacienţi TAC (0,3%) şi la 1 din 736 pacienţi FAC (0,1%). După 10 ani de urmărire în cadrul studiului GEICAM 9805 leucemia acută s-a instalat la 1 din 532 (0,2%) pacienţi din braţul TAC. Nu au fost raportate astfel de cazuri la pacienţi din braţul FAC. Niciun pacient din cele două grupuri de tratament nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic.

Complicaţii neutropenice Tabelul de mai jos indică faptul că incidenţa neutropeniei de Grad 4, a neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost scăzută la pacienţii trataţi profilactic cu G-CSF, după ce această profilaxie a fost impusă în braţul TAC-STUDIUL GEICAM.

Complicaţii neutropenice la pacienţi cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF (GEICAM 9805)

Fără profilaxie primară cu Cu profilaxie primară cu G- G-CSF (n=111) CSF (n=421) n (%) n (%) Neutropenie (Grad 4) 104 (93,7) 135 (32,1) Neutropenie febrilă 28 (25,2) 23 (5,5) Infecţie neutropenică 14 (12,6) 21 (5,0) Infecţie neutropenică (Grad 3- 2 (1,8) 5 (1,2) 4)

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul adenocarcinomului gastric, pentru docetaxel 75 mg/m 2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

Descrierea reacţiilor adverse selectate în cazul adenocarcinomului gastric, pentru docetaxel 75 mg/m 2 în asociere cu cisplatin şi 5-fluorouracil

Tulburări hematologice şi limfatice Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2%, respectiv 13,5% dintre pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% dintre pacienţi (10,7% dintre ciclurile de tratament). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1%, respectiv 3,4% dintre pacienţii la care s-a administrat G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% dintre pacienţi fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).

Lista tabelară a reacţiilor adverse în cazul cancerului de cap şi gât, pentru docetaxel 75mg/m² în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil

• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

senzitivă (G3/4: 0,6%) Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită Tulburări acustice şi Tulburări ale auzului vestibulare Tulburări cardiace Ischemie miocardică Aritmie (G3/4: (G3/4: 1,7%) 0,6%) Tulburări vasculare Tulburări venoase (G3/4: 0,6%) Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 0,6%); Constipaţie; intestinale Stomatită Esofagită / Disfagie / (G3/4: 4,0%); Odinofagie (G3/4: 0,6%); Diaree (G3/4: 2,9%); Durere abdominală; Vărsături (G3/4: 0,6%) Dispepsie; Hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%) Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: 10,9%) Erupţie cutanată ale ţesutului subcutanat pruriginoasă; Xeroză cutanată; Exfoliere cutanată (G3/4: 0,6%) Tulburări musculo- Mialgie (G3/4: 0,6%) scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la Letargie (G3/4: 3,4%); nivelul Febră (G3/4: 0,6%); locului de administrare Retenţie de lichide; Edem Investigaţii diagnostice Creştere în greutate

• Chimioterapie de inducţie urmată chimioradioterapie (TAX 324)

Clasificarea Reacţii adverse foarte Reacţii adverse Reacţii adverse MedDRA pe aparate, frecvente frecvente mai puţin sisteme şi organe frecvente Infecţii şi infestări Infecţii (G3/4: 3,6%); Infecție neutropenică

Tumori benigne, Dureri de tip neoplazic maligne şi (G3/4: 1,2%) nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări hematologice Neutropenie şi limfatice (G3/4: 83,5%); Anemie (G3/4: 12,4%); Trombocitopenie (G3/4: 4,0%); Neutropenie febrilă Tulburări ale Hipersensibilitate sistemului imunitar Tulburări metabolice şi Anorexie (G3/4: 12%) de nutriţie

Tulburări ale Disgeuzie/Parosmie Ameţeli sistemului nervos (G3/4: (G3/4: 2,0%); 0,4%); Neuropatie periferică Neuropatie periferică motorie (G3/4: 0,4%) senzitivă (G3/4: 1,2%) Tulburări oculare Hipersecreţie lacrimală; Conjunctivită

Tulburări acustice şi Tulburări ale auzului vestibulare (G3/4: 1,2%) Tulburări cardiace Aritmie (G3/4: 2,0%) Ischemie miocardică Tulburări vasculare Tulburări venoase Tulburări gastro- Greaţă (G3/4: 13,9%); Dispepsie intestinale Stomatită (G3/4: 20,7%); (G3/4: 0,8%); Vărsături (G3/4: 8,4%); Durere gastro-intestinală Diaree (G3/4: 6,8%); (G3/4: 1,2%); Esofagită / disfagie / Hemoragie gastro-odinofagie intestinală (G 3/4: 12,0%); (G3/4: 0,4%) Constipaţie (G 3/4: 0,4%) Afecţiuni cutanate şi Alopecie (G3/4: 4,0%); Xeroză cutanată; ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată Exfoliere cutanată pruriginoasă Tulburări musculo- Mialgie (G3/4: 0,4%) scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări generale şi la Letargie (G3/4: 4%); nivelul locului de Febră (G3/4: 3,6%); administrare Retenţie de lichide (G3/4: 1,2%); Edem (G3/4: 1,2%) Investigații Scădere ponderală Creștere diagonostice ponderală

Experienţa după punerea pe piaţă a medicamentului

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Au fost raportate (cu frecvență necunoscută) neoplazii primare secundare tratamentului, inclusiv limfom non-Hodgkin, atunci când docetaxel a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapice cunoscute a determina neoplazii primare secundare tratamentului. Au fost raportate (mai puțin frecvent) cazuri de leucemie mieloidă acută și sindrom mielodisplazic în studii clinice pivot efectuate la paciente cu neoplasm mamar tratate cu TAC.

Tulburări hematologice şi limfatice Au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. A fost raportată coagulare intravasculară diseminată (CID), frecvent asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organ.

Tulburări ale sistemului imunitar Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, care s-a finalizat uneori cu deces. La pacienții care au dezvoltat anterior reacții de hipersensibilitate la paclitaxel au fost raportate reacții de hipersensibilitate la docetaxel (cu frecvență necunoscută).

Tulburări ale sistemului nervos În cazul administrării docetaxel, au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere tranzitorie a stării de conştienţă. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.

Tulburări oculare Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri, fosfene, scotoame) care apar în mod caracteristic în timpul perfuzării medicamentului şi în asociere cu reacţii de hipersensibilitate. Acestea au fost reversibile la întreruperea perfuziei intravenoase. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare însoţită sau nu de conjunctivită, ca urmare a obstrucţiei canalului lacrimal, care determină secreţie lacrimală excesivă. La pacienţii trataţi cu docetaxel, s-au raportat cazuri de edem macular cistoid (EMC).

Tulburări acustice şi vestibulare Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări ale auzului şi/sau surditate.

Tulburări cardiace Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic. La pacienții care au fost tratați cu docetaxel în asociere cu doxorubicină, 5-fluorouracil și/sau ciclofosfamidă, a fost raportată aritmie ventriculară, inclusiv tahicardie ventriculară (cu frecvență necunoscută), uneori letală.

Tulburări vasculare Rar, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie /penumonită interstiţială, boală pulmonară interstiţială, fibroză pulmonară şi insuficienţă respiratorie, uneori fatală. La pacienţii care au efectuat concomitent şedinţe de radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonie de iradiere.

Tulburări gastro-intestinale Au fost raportate cazuri rare de enterocolită, inclusiv colită, colită ischemică și enterocolită neutropenică, care pot duce la deces (cu frecvență necunoscută). Au fost raportate cazuri rare de deshidratare ca urmare a evenimentelor gastro-intestinale, inclusiv enterocolită și perforaţie gastro-intestinală. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi ocluzie intestinală.

Tulburări hepatobiliare Foarte rar au fost raportate cazuri de hepatită care s-au finalizat uneori cu deces, în special la pacienţi cu afecţiuni hepatice preexistente.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat La administrarea de docetaxel, au fost raportate cazuri de lupus eritematos cutanat, erupţii buloase, cum este eritemul polimorf, și reacții adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) și pustuloza exantematoasă acută generalizată (PEAG).. În cazul docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei precedate, în general, de limfedem periferic. Au fost raportate cazuri de alopecie permanentă (cu frecvenţă necunoscută). Au fost raportate, cu frecvenţă necunoscută, cazuri de reacţii adverse întârziate la locul de perfuzare, cu aspect de arsură.

Tulburări renale şi ale căilor urinare Au fost raportate insuficienţă renală şi blocaj renal. În aproximativ 20% din aceste cazuri nu au existat factori pentru insuficienţă renală acută, cum sunt medicamente nefrotoxice administrate concomitent sau afecţiuni gastrointestinale.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Rar, a fost raportată reactivarea fenomenelor postiradiere. Reactivarea reacțiilor la nivelul locului de injectare (recurența reacțiilor cutanate la locul unde s-a produs anterior o extravazare, după administrarea de docetaxel într-un loc diferit) a fost observată la locul unde a avut loc anterior o extravazare (cu frecvență necunoscută).

Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar, au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.

Tulburări metabolice şi de nutriţie Au fost raportate cazuri de dezechilibru electrolitic. Au fost raportate cazuri de hiponatremie, asociate cel mai adesea cu deshidratare, vărsături şi pneumonie. Au fost observate hiponatremie, hipomagnezinemie, hipocalcemie, de obicei în asociere cu tulburări gastro-instetinale, în special cu diaree. A fost raportată apariția sindromului de liză tumorală, posibil letal (cu frecvență necunoscută).

Tulburări musculo-scheletice În cazul administrării de docetaxel, a fost raportată apariția miozitei (cu frecvență necunoscută).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro