Diwleiz 2,5 mg

Doze Doza recomandată este de 2,5 mg rivaroxaban administrată de două ori pe zi.

• SCA La pacienţii cărora li se administrează Diwleiz 2,5 mg de două ori pe zi trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS, pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.

Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni

este limitată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu Diwleiz trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.

• BAC/BAP La pacienţii cărora li se administrează Diwleiz 2,5 mg de 2 ori pe zi trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză zilnică de 75-100 mg AAS.

La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie să fie determinată în mod individual pentru fiecare pacient, pe baza evaluărilor regulate şi trebuie să ţină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscul de sângerare.

• SCA, BAC/BAP Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar tratamentul antiplachetar dublu, continuarea administrării de Diwleiz 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar.

Siguranța și eficacitatea Diwleiz 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar dublu au fost studiate la pacienții

• cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și
• după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Doză omisă Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Diwleiz La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea Diwleiz, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) vor fi fals crescute după administrarea Diwleiz. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Diwleiz şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Pe parcursul trecerii de la rivaroxaban la AVK există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că rivaroxaban poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate

moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban.

Grupuri speciale de pacienţi

Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, Diwleiz trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Diwleiz este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Riscul de hemoragie creşte odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4).

Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Diwleiz 2,5 mg la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date, prin urmare, Diwleiz 2,5 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare Diwleiz se administrează pe cale orală. Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Diwleiz poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală. Comprimatul Diwleiz zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice. (vezi pct. 5.2 și 6.6).

La pacienţii cu SCA, eficacitatea şi siguranţa Diwleiz 2,5 mg a fost investigată în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie şi AAS plus clopidogrel/ticlopidină. La pacienţii cu risc crescut de evenimente ischemice cu BAC/BAP, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg au fost investigate doar în administrare concomitentă cu ASA. La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea și siguranța Diwleiz 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, tratamentul antiplachetar dublu cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată, tratamentul antiplachetar dublu pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).

Tratamentul concomitent cu alte medicamente antiplachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat şi nu este recomandat.

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru observarea semnelor de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Diwleiz trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice, în timpul tratamentului pe termen lung cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu: epistaxis, sângerări gingivale, gastrointestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). La pacienții cărora li se administrează rivaroxaban pentru prevenirea TEV după o intervenţie chirurgicală de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului, această monitorizare se poate efectua prin examinarea fizică periodică a

pacienţilor, observarea atentă a drenajului plăgii chirurgicale şi prin măsurători periodice ale valorilor hemoglobinei. Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale, când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu: supradozarea şi intervenţia chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), ducând la creşterea riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea Diwleiz la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea Diwleiz la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Diwleiz trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30- 49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt: ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P), şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot duce la creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt: medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acid acetilsalicilic (AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastrointestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5).

Alţi factori de risc hemoragic Similar altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina complicaţii hemoragice (de exemplu: boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA şi BAC/BAP:

• cu vârsta ≥75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. Raportul risc-beneficiu al tratamentului trebuie evaluat individual în mod regulat.
• cu greutate corporală mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.
• pacienţi cu BAC cu insuficienţă cardiacă severă simptomatică. Datele din studii arată că aceşti pacienţi pot avea beneficii mai reduse în urma tratamentului cu rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză.

Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic trebuie evaluat comparative cu riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ în funcție de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au avut recent înlocuire percutanată de valvă aortică (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că Diwleiz oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea Diwleiz la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate pentru pacienții cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special pentru pacienții care sunt pozitivi pentru toate cele 3 teste antifosfolipidice: lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I, tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu incidențe crescute de recurență a evenimentelor trombotice comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.

Pacienţi cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente Pacienţi cu SCA Diwleiz 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti pacienţi, indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.

Pacienţi cu BAC/BAP Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu BAC/BAP cu antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar, sau ischemic, sau accident vascular non-lacunar în luna precedentă (vezi pct 4.3). Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu Diwleiz 2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament antiplachetar.

Puncţie sau anestezie spinală sau epidurală Atunci când se utilizează rahianestezia (anestezia spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice au un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea de rivaroxaban 2,5 mg împreună cu medicamente antiplachetare. Inhibitorii agregării plachetare trebuie întrerupţi conform informaţiilor de prescriere ale producătorului. Trebuie luat în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea,

momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale, altele decât intervenţiile chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Diwleiz 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea Diwleiz trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2). Vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.2).

Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu: erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule) sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Informaţii cu privire la excipienţi Diwleiz conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

Cumulativ, au fos expuși la rivaroxaban 69608 pacienți adulți în nouăsprezece studii de fază III și 488 pacienți copii și adolescenți în două studii de fază II și două studii de fază III.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi incluși în studii, doza zilnică maximă şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la copii, adolescenți și adulți Indicaţie Număr de Doza zilnică maximă Durata maximă a pacienţi tratamentului Prevenirea tromboemboliei venoase 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Prevenirea tromboembolismului venos 3997 10 mg 39 zile la pacienţii cu afecţiuni medicale Tratamentul TVP, EP şi prevenirea 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni recurenţei Începând cu ziua 22: 20 mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu greutatea 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la corporală pentru a atinge o termen și copiii cu vârsta sub 18 ani expunere similară cu cea după inițierea tratamentului observată la adulții tratați anticoagulant standard pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 10 mg, 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un administrat concomitent cu sindrom coronarian acut (SCA) AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină Prevenirea evenimentelor 18.244 5 mg co-administrat cu 47 luni aterotrombotice la pacienții cu BAC / AAS sau 10 mg singur BAP 3256 5 mg administrate 42 luni concomitent cu AASPacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5 %) şi hemoragia de tract gastro-intestinal (3,8 %).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III la copii, adolescenți și adulți finalizate:

Indicație Orice hemoragie Anemie Prevenirea TEV la pacienții 6,8% dintre pacienți 5,9% dintre pacienți adulți la care se efectuează intervenții chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienții cu 12,6% dintre pacienți 2,1% dintre pacienți afecțiuni medicale Tratamentul TVP, EP și 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți prevenirea recurenței Tratamentul TEV și prevenirea 39,5% dintre pacienți 4,6% dintre pacienți recurenței TEV la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular 28 la 100 pacient-ani 2,5 la 100 pacient-ani cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară Prevenirea evenimentelor 22 la 100 pacient-ani 1,4 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienți după un SCA Prevenirea evenimentelor 6,7 la 100 pacient-ani 0,15 la 100 pacient-ani aterotrombotice la pacienţi cu 8,38 per 100 pacient-ani# 0,74 per 100 pacient ani # BAC/BAP

• Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. S-a aplicat o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse # Din studiul VOYAGER PAD

Tabelul 3: Toate reacţiile adverse raportate la pacienţii adulți din studiile de fază III sau în timpul utilizării după punerea pe piaţă și în două studii clinice de fază II și două studii clinice de fază III la pacienți copii și adolescenți

Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă frecvente necunoscută Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Trombocitoză (incluzând (inclusiv creşterea rezultate ale numărului de

Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă frecvente necunoscută parametrilor de trombocite)A, laborator Trombocitopenie corespunzătoare) Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, Reacţii dermatită alergică, anafilactice, Angioedem şi inclusiv şoc edem alergic anafilactic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, cefalee Hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, Pneumonie hemoptizie eozinofilică Tulburări gastrointestinale Sângerare Xerostomie gingivală, hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzând hemoragie rectală), dureri gastrointestinale şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare Creştere a Insuficiență Icter, valorilor serice hepatică, Creştere a ale Creştere a valorilor valorilor transaminazelor bilirubinemiei, bilirubinemiei creştere a valorilor conjugate (cu sau plasmatice ale fără creştere fosfatazei concomitentă a alcalineA, ALT), Colestază,

Frecvente Mai puţin Rare Foare rare Cu frecvenţă frecvente necunoscută creştere a valorilor Hepatită (inclusiv plasmatice ale leziuni GGTA hepatocelulare) Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-cazuri mai puţin Johnson / frecvente de necroliză prurit epidermică toxică, generalizat), Sindrom DRESS erupţie cutanată tranzitorie, echimoză, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie Sindrom de A extremităţilor musculară compartiment, secundar hemoragiei Tulburări renale şi ale căilor urinare Hemoragie la Insuficienţă nivelul tractului renală/insuficienţă urogenital renală acută, (inclusiv secundară unei hematurie şi hemoragii menoragieB), suficient de insuficienţă extinse încât să renală (incluzând determine creşterea hipoperfuzie, creatininei nefropatie legată serice, creşterea de anticoagulant ureei serice) Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare FebrăA, edem Indispoziţie Edem localizatA periferic, scădere (incluzând stare a tonusului şi generală de rău) energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie) Investigaţii diagnostice Creştere a LDH-uluiA, creştere a valorilor lipazeiA, creştere a valorilor amilazeiA Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate Hemoragie după Pseudoanevrism o procedură vascularC (inclusiv anemie postoperatorie şi

• S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Având în vedere că incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Datorită modului farmacologic de acţiune, folosirea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ascunsă din orice ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 “Controlul sângerării”). În studiile clinice, în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul cu AVK, au fost observate mai frecvent sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu: epistaxis, sângerări gingivale, gastro-intestinale, genito-urinare, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) și anemie. Prin urmare, pe lângă supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului poate fi utilă pentru detectarea hemoragiilor oculte şi cuantificarea relevanţei clinice a hemoragiei declarate, după cum se consideră adecvat. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu: cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent cu alte medicamente ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4. “Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei, cum sunt: angina pectorală sau durerea precordială. În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum sunt: sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzate de hipoperfuzie sau nefropatie legată de anticoagulant. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro