Ditagfenda 240 mg

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul sclerozei multiple.

Doze Doza iniţială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Dacă pacientul omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată.

Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate reduce incidenţa hiperemiei cutanate și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.

Ditagfenda trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). În cazul pacienților care ar putea prezenta hiperemie cutanată tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea dimetil fumarat împreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Expunerea la pacienții cu vârsta de 55 de ani și peste a fost limitată în cadrul studiilor clinice cu dimetil fumarat și acestea nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a se stabili dacă răspunsul acestora este diferit de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în vedere modul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.

Insuficienţă renală şi hepatică Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică renală sau hepatică. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Trebuie procedat cu precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Dozele sunt aceleași la adulți și la copii și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2. Sunt disponibile date limitate la copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Siguranţa şi eficacitatea dimetil fumarat la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost încă stabilite.

Mod de administrare Ditagfenda este destinat administrării pe cale orală.

Capsula trebuie înghiţită întreagă. Nici capsula, nici conţinutul acesteia nu trebuie sfărâmate, divizate, dizolvate, supte sau mestecate, deoarece filmul enteric al microcomprimatelor (din interiorul capsulei) previne efectele iritante asupra intestinului.

Analize sanguine/de laborator În cadrul studiilor clinice, la pacienţii trataţi cu dimetil fumarat au fost observate modificări ale valorilor analizelor de laborator pentru funcţia renală (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicaţiile clinice ale acestor modificări. Se recomandă evaluarea funcţiei renale (de exemplu creatinina, porţiunea azotată a ureei [BUN] şi sumarul de urină) înainte de iniţierea tratamentului, după 3 şi 6 luni de tratament, apoi la intervale de 6 până la 12 luni şi după cum este indicat clinic.

În urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos, incluzând creșterea valorilor enzimelor hepatice (≥ 3 ori limita superioară a valorilor normale [LSVN]) și creșterea concentrațiilor bilirubinei totale (≥ 2 ori valoarea LSVN). Timpul până la debut poate fi

imediat, de câteva săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observată dispariția reacțiilor adverse. Se recomandă evaluarea aminotransferazelor serice (de exemplu a alanin aminotransferazei [ALT], aspartat aminotransferazei [AST]) și a concentrațiilor bilirubinei totale) înainte de inițierea tratamentului și pe parcursul tratamentului, după cum este indicat clinic.

Pacienții tratați cu dimetil fumarat pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de iniţierea tratamentului cu dimetil fumarat trebuie efectuată o hemoleucogramă completă care să includă numărul limfocitelor.

Dacă se determină că numărul limfocitelor se situează sub valorile normale, trebuie efectuată o evaluare completă a tuturor cauzelor posibile înainte de a se iniţia tratamentul cu acest medicament. Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu scăderi preexistente ale numărului limfocitelor şi tratarea acestor pacienţi trebuie efectuată cu prudenţă. Tratamentul cu dimetil fumarat nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă (număr de limfocite < 0,5 × 109/l).

După începerea tratamentului, la fiecare 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă, inclusiv numărul de limfocite.

La pacienții cu limfopenie se recomandă vigilență sporită din cauza riscului crescut de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), după cum urmează:

• la pacienții cu limfopenie severă prelungită (număr de limfocite < 0,5 × 109/l), care persistă mai mult de 6 luni, tratamentul cu dimetil fumarat trebuie întrerupt.
• la pacienții cu reduceri moderate susținute ale numărului absolut de limfocite, de ≥ 0,5 x 109/l şi < 0,8 x 109/l timp de peste şase luni, trebuie reevaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului cu dimetil fumarat.
• la pacienții cu număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LIVN), definită prin intervalul de referință al laboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată a numărului absolut de limfocite. Trebuie luaţi în considerare factori suplimentari care ar putea spori și mai mult riscul individual de LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).

Numărul limfocitelor trebuie monitorizat până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). După recuperare și în lipsa unor opțiuni alternative de tratament, deciziile privind reluarea sau nu a administrării dimetil fumarat după întreruperea tratamentului trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic.

Imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) Înainte de iniţierea tratamentului cu dimetil fumarat trebuie să fie disponibile ca referinţă rezultatele unui examen IRM iniţial (de obicei, din ultimele 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuie analizată în conformitate cu recomandările naționale și locale. Investigaţia IRM poate fi luată în considerare în cadrul monitorizării mai atente a pacienților al căror risc de LMP este considerat crescut. În cazul în care se suspectează clinic LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentru diagnostic.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) La pacienţii trataţi cu dimetil fumarat a fost raportată apariţia LMP ((vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauza dizabilitate severă.

Cazurile de LMP au apărut la administrarea dimetil fumarat și a altor medicamente care conțin fumarați în contextul limfopeniei (număr de limfocite sub LIVN). Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP asociat cu dimetil fumarat; cu toate acestea, riscul nu poate fi exclus la pacienții cu limfopenie ușoară.

Alţi factori care pot contribui la creşterea riscului de LMP în contextul limfopeniei sunt:

• durata tratamentului cu dimetil fumarat. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la 5 ani de tratament, deși nu se cunoaşte relația exactă cu durata tratamentului.
• scăderile marcate ale numărului de limfocite T CD4+ și, în special, CD8 +, care sunt importante pentru apărarea imunologică (vezi pct. 4.8) și

• tratamentul anterior cu imunosupresoare sau imunomodulatoare (vezi mai jos).

Medicii trebuie să evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncție neurologică și, dacă da, dacă aceste simptome sunt sau nu tipice pentru SM sau pot sugera LMP.

La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea dimetil fumarat trebuie întreruptă și trebuie efectuate evaluările diagnostice adecvate, inclusiv determinarea ADN-ului JCV în lichidul cefalorahidian (LCR) prin metoda cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (polymerase chain reaction, PCR). Simptomele LMP pot fi similare cu ale unui episod de recădere a sclerozei multiple. Simptomele tipice asociate cu LMP sunt diverse, progresează în interval de câteva zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau stângăcie a membrelor, tulburări ale vederii și modificări ale capacităţii cognitive, memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări de personalitate. Medicii trebuie să fie deosebit de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe care pacientul ar putea să nu le observe. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau persoanele care îi îngrijesc despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa simptome de care pacientul nu are cunoștință.

LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul că influența limfopeniei asupra exactităţii testului pentru anticorpii anti-JCV serici nu a fost studiată la pacienții tratați cu dimetil fumarat. Trebuie de asemenea remarcat că un rezultat negativ la testul de determinare a titrului de anticorpi anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nu exclude posibilitatea unei infecții cu JCV ulterioare.

În cazul apariţiei LMP la un pacient, tratamentul cu dimetil fumarat trebuie întrerupt definitiv.

Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresoare sau imunomodulatoare Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea eficienței și siguranței dimetil fumarat la pacienţii care au trecut la acest tratament de la alte terapii modificatoare ale evoluţiei bolii. Contribuţia tratamentului imunosupresor anterior la apariţia LMP la pacienţii tratați cu dimetil fumarat este posibilă.

Cazuri de LMP au apărut la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care LMP este un risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP survenite după o întrerupere recentă a administrării natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibă limfopenie.

În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP în asociere cu dimetil fumarat au fost înregistrate la pacienții trataţi anterior cu imunomodulatoare.

Atunci când pacienții sunt trecuţi de la alte medicamente modificatoare ale bolii la dimetil fumarat, timpul de înjumătățire și modul de acțiune ale celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru evitarea unui efect cumulativ asupra sistemului imun și în același timp, pentru reducerea riscului de reactivare a SM. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea administrării dimetil fumarat și periodic pe parcursul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre analizele sanguine/de laborator)

Insuficienţă renală şi hepatică severă Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau hepatică severă, prin urmare se recomandă prudenţă în cazul tratării acestor pacienți (vezi pct. 4.2).

Boala gastrointestinală severă activă Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu boală gastrointestinală severă activă, prin urmare se recomandă prudenţă în tratarea acestor pacienţi.

Hiperemie cutanată tranzitorie În studiile clinice, 34% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat hiperemie cutanată tranzitorie. La majoritatea pacienților care au prezentat hiperemie, aceasta a fost ușoară sau moderată ca severitate. Datele provenite din studiile derulate la voluntari sănătoși sugerează probabilitatea ca hiperemia cutanată tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată de

prostaglandine. O cură scurtă de tratament cu acid acetilsalicilic 75 mg în formă non-gastrorezistentă poate fi benefică la pacienții cu hiperemie cutanată intolerabilă (vezi pct. 4.5). În două studii la voluntari sănătoși, incidența și severitatea hiperemiei cutanate tranzitorii s-au redus pe durata tratamentului.

În studiile clinice, 3 pacienți dintr-un total de 2560 de pacienți tratați cu dimetil fumarat au prezentat simptome grave de hiperemie cutanată tranzitorie, care au fost probabil reacții de hipersensibilitate sau de tip anafilactoid. Aceste evenimente nu au pus viaţa în pericol, dar au impus spitalizarea. Medicii care prescriu acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la această posibilitate în cazul apariției unor reacții severe de hiperemie cutanată tranzitorie (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).

Reacţii anafilactice Au fost raportate cazuri de reacţie anafilactică/anafilactoidă în urma administrării de dimetil fumarat după punerea pe piață a medicamentului. Simptomele pot include dispnee, hipoxie, hipotensiune arterială, angioedem, erupție cutanată tranzitorie sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei induse de dimetil fumarat este necunoscut. Aceste reacții apar în general după prima doză, dar pot apărea, de asemenea, în orice moment pe parcursul tratamentului și pot fi grave și pot pune în pericol viața. Pacienții trebuie instruiţi să întrerupă administrarea dimetil fumarat și să solicite asistență medicală imediată dacă manifestă semne sau simptome de anafilaxie. Tratamentul nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8).

Infecții În cadrul studiilor de fază III controlate cu placebo, incidența infecţiilor (60% versus 58%) și a infecţiilor grave (2% versus 2%) a fost similară la pacienții tratați cu dimetil fumarat faţă de cei tratați cu placebo. Cu toate acestea, din cauza proprietăților imunomodulatoare ale dimetil fumarat (vezi pct. 5.1), dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu dimetil fumarat, cu reevaluarea beneficiilor și riscurilor înainte de a se relua tratamentul. Pacienții tratați cu dimetil fumarat trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele de infecție. Pacienții cu infecții grave nu trebuie să înceapă tratamentul cu acest medicament decât după remiterea infecției/infecțiilor.

Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții cu un număr al limfocitelor < 0,8 x 109/l sau <0,5 x 109/l (vezi pct. 4.8). În cazul în care se continuă tratamentul în prezența limfopeniei moderate până la severe prelungite, nu se poate exclude riscul unei infecții oportuniste, inclusiv al LMP (vezi pct. 4.4, subpunctul despre LMP).

Infecţii cu herpes zoster A fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea dimetil fumarat. Majoritatea cazurilor au fost non-grave, însă au fost raportate și cazuri grave, inclusiv de herpes zoster diseminat, herpes zoster oftalmic, herpes zoster auricular, infecție neurologică cu herpes zoster, meningoencefalită cu herpes zoster și meningomielită cu herpes zoster. Aceste evenimente pot apărea oricând pe parcursul tratamentului. Pacienții tratați cu dimetil fumarat trebuie monitorizați pentru semne și simptome de herpes zoster, mai ales dacă este raportată limfocitopenie concomitentă. Dacă apare herpes zoster, trebuie administrat tratamentul corespunzător pentru herpes zoster. La pacienții cu infecții grave se va lua în considerare întreruperea tratamentului cu dimetil fumarat până la remiterea infecţiei (vezi pct. 4.8).

Inițierea tratamentului Tratamentul cu dimetil fumarat trebuie inițiat treptat, pentru a se reduce incidenţa hiperemiei cutanate și a reacțiilor adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2).

Sindrom Fanconi Au fost raportate cazuri de sindrom Fanconi pentru un medicament care conține dimetil fumarat administrat în asociere cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întreruperea tratamentului cu dimetil fumarat sunt importante pentru a se preveni instalarea insuficienței renale și a osteomalaciei, deoarece sindromul este de obicei reversibil. Cele mai importante semne sunt: proteinurie, glicozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și

fosfaturie (posibil concomitent cu hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia și slăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare pot apărea osteomalacia hipofosfatemică cu dureri osoase nelocalizate, fosfatază alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționat că sindromul Fanconi poate apărea fără a se înregistra concomitent valori crescute ale creatininei sau o rată scăzută a filtrării glomerulare. În cazul în care simptomatologia este neclară, trebuie luat în considerare sindromul Fanconi şi efectuate examinări adecvate.

Copii și adolescenți Profilul de siguranță la copii și adolescenți este similar din punct de vedere calitativ cu cel observat la adulți și, prin urmare, atenționările și precauțiile se aplică și în cazul copiilor și adolescenților. Pentru diferențele cantitative în ceea ce privește profilul de siguranță, vezi pct. 4.8.

Siguranța pe termen lung a utilizării dimetil fumarat la copii și adolescenți nu a fost încă stabilită.

Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacții adverse (frecvenţă ≥10%) apărute la pacienții tratați cu dimetil fumarat au fost hiperemia cutanată tranzitorie și evenimentele gastrointestinale (de exemplu diaree, greață, durere abdominală, durere în etajul abdominal superior). Hiperemia cutanată tranzitorie şi evenimentele gastrointestinale tind să apară în perioada de început a tratamentului (în special în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie şi reacţii gastrointestinale, acestea pot continua să apară intermitent pe întreaga durată a tratamentului cu dimetil fumarat. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au determinat întreruperea tratamentului (frecvenţă >1%) la pacienții tratați cu dimetil fumarat au fost hiperemia cutanată tranzitorie (3%) și reacțiile gastrointestinale (4%).

În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și necontrolate, 2513 de pacienți, în total, au primit dimetil fumarat pe perioade de până la 12 ani, expunerea totală fiind echivalentă cu 11 318 persoane-ani. În total, 1169 de pacienți au primit tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 5 ani și 426 de pacienți au primit tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 10 ani. Aspectele constatate în cadrul studiilor clinice necontrolate sunt concordante cu cele constatate în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel Reacțiile adverse înregistrate în studiile clinice, studiile privind siguranța post-autorizare și raportările spontane sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 1 Reacţii adverse înregistrate în studiile clinice, studiile post-autorizare privind siguranţa şi raportările spontane

Descrierea reacţiilor adverse selectate Hiperemie cutanată tranzitorie În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidența hiperemiei cutanate tranzitorii (34% versus 4%) și a bufeurilor (7% versus 2%) a fost mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat faţă de cei tratați cu placebo. Hiperemia tranzitorie este de obicei descrisă ca hiperemie sau ca bufeuri, dar poate include şi alte reacţii (de exemplusenzaţie de căldură, roşeaţă, prurit şi senzaţie de arsură). Evenimentele de hiperemie tranzitorie tind să apară în perioada de început a tratamentului (în special în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie tranzitorie, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. La pacienții care prezintă hiperemie tranzitorie, majoritatea acestor evenimente au fost uşoare sau moderate ca severitate. În total, 3% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza hiperemiei tranzitorii. Episoade de hiperemie tranzitorie gravă, care pot fi caracterizate prin eritem generalizat, erupții cutanate și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat.

Afecţiuni gastrointestinale Incidența reacțiilor adverse gastrointestinale (de exemplu diaree [14% versus 10%], greață [12% versus 9%], durere în etajul abdominal superior [10% versus 6%], durere abdominală [9% versus 4%], vărsături [8% versus 5%] și dispepsie [5% versus 3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Evenimentele gastrointestinale tind să apară în perioada de început a tratamentului (în special în prima lună) și, la pacienții cu reacţii gastrointestinale, acestea pot continua să apară intermitent pe întreaga durată a tratamentului cu dimetil fumarat.

La majoritatea pacienților care au prezentat reacții gastrointestinale, acestea au fost de severitate ușoară sau moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor gastrointestinale. Apariţia evenimentelor gastrointestinale grave, inclusiv a gastroenteritei şi gastritei, a fost observată la 1% dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2).

Funcţie hepatică Pe baza datelor provenite din studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților cu valori crescute au avut transaminazele hepatice < 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). Incidența mărită a cazurilor de creștere a transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu placebo, a fost observată mai ales în primele 6 luni de tratament. Creșteri ale alanin-aminotransferazei și aspartat-aminotransferazei ≥ 3 ori LSVN au fost observate la 5%, respectiv 2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo și la 6%, respectiv 2% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Întreruperile de tratament din cauza creșterii transaminazelor hepatice au fost 2 ori LSVN.

În experiența de după punerea pe piață, în urma administrării dimetil fumarat au fost raportate creșteri ale enzimelor hepatice și cazuri de afectare hepatică indusă de medicamente (creșteri ale transaminazelor ≥ 3 ori LSVN simultan cu creșteri ale bilirubinei totale > 2 ori LSVN), care s-au remis la întreruperea tratamentului.

Limfopenie În studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților (>98%) au avut valori normale ale limfocitelor înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu dimetil fumarat, numărul mediu al limfocitelor a scăzut în primul an şi apoi s-a stabilizat. În medie, scăderea numărului de limfocite a fost de aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valorile medie şi mediană ale numărului de limfocite s-au menţinut în limite normale. Situații în care numărul de limfocite a fost < 0,5 × 109/l au fost observate la < 1% dintre pacienții care au administrat placebo și la 6% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Un număr al limfocitelor < 0,2 × 109/l a fost observat la 1 pacient tratat cu dimetil fumarat și la niciunul dintre pacienții pe placebo.

În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat limfopenie (definită în aceste studii prin valori < 0,91 × 109/l). Forme uşoare de limfopenie (număr ≥ 0,8 × 109/l și < 0,91 × 109/l) au fost observate la 28% dintre pacienți; limfopenia moderată (număr ≥ 0,5 × 109/l și <0,8 × 109/l) care a persistat cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenia severă (număr < 0,5 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintre pacienți. În grupul cu limfopenie severă, numărul limfocitelor a rămas, în majoritatea cazurilor, la valori < 0,5 × 109/l în contextul continuării tratamentului.

În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cu dimetil fumarat (n=185), numărul de limfocite T CD4+ a fost redus moderat (valori ≥ 0,2 × 109/l și < 0,4 × 109/l) sau sever (< 0,2 × 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce numărul limfocitelor T CD8+ a fost redus mai frecvent, până la 59% dintre pacienți prezentând valori < 0,2 × 109/l și 25% dintre pacienți, valori < 0,1 × 109/l. În studiile clinice controlate şi necontrolate, pacienţii care au întrerupt tratamentul cu dimetil fumarat pe fondul scăderii numărului de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LIVN) au fost monitorizaţi în ceea ce priveşte recuperarea numărului de limfocite la LIVN (vezi pct. 5.1).

Infecţii, inclusiv LMP şi infecţii oportuniste Au fost raportate cazuri de infecţii cu virusul John Cunningham (JVC) care cauzează leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în asociere cu administrarea de dimetil fumarat (vezi pct. 4.4). LMP poate fi letală sau poate cauza dizabilități severe. Într-unul dintre studiile clinice, la un pacient care a administrat dimetil fumarat a apărut LMP în contextul limfopeniei severe prelungite (număr de limfocite predominant < 0,5 × 109/l timp de 3,5 ani), cu rezultat fatal. După punerea pe

piață, LMP a apărut și în prezența limfopeniei moderate și ușoare (> 0,5 × 109/l până la <LIVN definită pe baza intervalului de referință al laboratorului local).

În mai multe cazuri de LMP în care s-au determinat subseturile de limfocite T la momentul diagnosticării LMP, s-a constatat că numărul limfocitelor T CD8+ era scăzut la < 0,1 × 109/l, în timp ce reducerile numărului de celule T CD4+ au fost variabile (de la < 0,05 la 0,5 × 109/l) și corelate mai mult cu severitatea generală a limfopeniei (de la < 0,5 x 109/l la <LIVN). În consecință, raportul CD4+/CD8+ a fost crescut la acești pacienți.

Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP asociat cu dimetil fumarat; cu toate acestea, LMP a apărut și la pacienți cu limfopenie ușoară. În plus, majoritatea cazurilor de LMP înregistrate după punerea pe piață au apărut la pacienți cu vârsta > 50 de ani.

Au fost raportate infecții cu herpes zoster la utilizarea dimetil fumarat. Într-un studiu de extensie pe termen lung, încă în derulare, în care 1736 de pacienți cu SM sunt tratați cu dimetil fumarat, aproximativ 5% au prezentat unul sau mai multe evenimente de herpes zoster, majoritatea fiind uşoare până la moderate ca severitate. Majoritatea subiecților, inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu herpes zoster, au avut un număr de limfocite peste limita inferioară a valorilor normale. La majoritatea subiecților cu scădere concomitentă a numărului de limfocite sub LIVN, limfopenia a fost evaluată ca moderată sau severă. După punerea pe piață, majoritatea cazurilor de infecție cu herpes zoster nu au fost grave și au fost rezolvate prin tratament. Sunt disponibile date limitate cu privire la numărul absolut de limfocite (NAL) la pacienți cu infecție cu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea, în cazurile raportate, majoritatea pacienților au prezentat limfopenie moderată (de la <0,8 × 109/l până la 0,5 × 109/l) sau severă (de la <0,5 × 109/l până la 0,2 × 109/l) (vezi pct. 4.4).

Valori anormale ale analizelor de laborator În studiile controlate cu placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+ sau mai mare) a fost mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat (45%) decât la cei care au administrat placebo (10%). Nu au fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice.

Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu dimetil fumarat comparativ cu placebo (valoarea mediană a scăderii procentuale de la momentul inițial la 2 ani a fost de 25% față de 15%), iar nivelurile hormonului paratiroidian (PTH) au crescut la pacienții tratați cu dimetil fumarat față de cei tratați cu placebo (creşterea procentuală mediană de la momentul inițial la 2 ani a fost de 29% față de 15%). Valorile medii pentru ambii parametri s-au menţinut în intervalul normal.

În primele 2 luni de tratament s-a observat o creştere temporară a numărului mediu de eozinofile.

Copii și adolescenți În cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat cu comparator activ, cu durata de 96 săptămâni, efectuat la copii și adolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 10 și sub 18 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe zi pe restul perioadei de tratament; populația de studiu, n=78), profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar celui observat anterior la pacienții adulți.

Designul studiului clinic la copii și adolescenți a fost diferit de cel al studiilor clinice controlate cu placebo la adulți. Prin urmare, nu se poate exclude o influență a designului studiului clinic asupra diferențelor numerice dintre copii și adolescenți și populația adultă în ceea ce priveşte reacţiile adverse.

Următoarele evenimente adverse au fost raportate mai frecvent (≥10%) la copii și adolescenți decât la nivelul populației adulte:

• Cefaleea a fost raportată la 28% dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat comparativ cu 36% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a.

• Tulburările gastro-intestinale au fost raportate la 74% dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat comparativ cu 31% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea abdominală și vărsăturile au fost cel mai frecvent raportate cu dimetil fumarat.
• Tulburările respiratorii, toracice și mediastinale au fost raportate la 32% dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat comparativ cu 11% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a. Dintre acestea, orofaringodinia și tusea au fost cel mai frecvent raportate cu dimetil fumarat.
• Dismenoreea a fost raportată la 17% dintre pacienţii trataţi cu dimetil fumarat comparativ cu 7% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a.

În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la copii și adolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 13 și 17 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe zi pe restul perioadei de tratament; populația de siguranță, n=22), urmat de un studiu de extensie de 96 săptămâni (240 mg de două ori pe zi; populația pentru analiza siguranţei, n=20), profilul de siguranță a părut similar celui observat la pacienții adulți.

Sunt disponibile date limitate la copii cu vârsta cuprinsă între 10 şi 12 ani. Siguranţa şi eficacitatea dimetil fumarat la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost încă stabilite.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro