Diphereline 0,1 mg

Diphereline 0,1 mg se administrează subcutanat, după dizolvarea pulberii cu ajutorul solventului. Soluţia injectabilă se prepară prin adăugarea solventului peste pulberea din flacon. După ce se agită usor, soluţia trebuie administrată imediat. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată cu alte medicamente. Soluţia neutilizată se aruncă.

Carcinom de prostată Doza zilnică recomandată este 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă Diphereline 0,1 mg, forma cu eliberare imediată, administrată subcutanat), timp de 7 zile, urmată de forma cu eliberare prelungită, administrată intramuscular în ziua a 8-a.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozelor. Sunt necesare aceleaşi precauţii ca pentru adulţi.

Infertilitate la femei Protocol scurt: Doza recomandată este de 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă Diphereline 0,1 mg) injectată subcutanat începând din a 2-a zi a ciclului menstrual (concomitent cu iniţierea stimulării ovariene) până în ziua anterioară administrării hCG; se recomandă o durată medie a tratamentului de 10-12 zile.

Protocol lung: Doza recomandată ste de 0,1 mg triptorelină (un flacon cu pulbere pentru suspensie injectabilă Diphereline 0,1 mg) injectată subcutanat începând din a 2-a zi a ciclului menstrual. Asocierea cu gonadotropine trebuie efectuată după desensibilizarea glandei hipofize (concentraţia plasmatică a estradiolului E2  50 pg/ml, în general, la 15 zile după injectare); tratamentul în asociere cu gonadotropină se continuă până în ziua anterioară celei stabilite pentru administrarea hCG.

În cazuri rare, tratamentul cu agonişti GnRH poate evidenţia prezenţa unui adenom pituitar al celulelor gonadotrope necunoscut anterior. Aceşti pacienţi pot prezenta o apoplexie hipofizară caracterizată prin cefalee bruscă, vărsături, tulburări vizuale şi oftalmoplegie.

Au fost raportate modificări de dispoziţie, inclusiv depresie. Pacienţii cu depresie cunoscută trebuie monitorizaţi îndeaproape pe perioada tratamentului. Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”

Cancerul de prostată.

Utilizarea de agonişti GnRH poate cauza o reducere a densităţii minerale osoase. La barbaţi, datele preliminare sugerează că utilizarea unui bifosfonat în asociere cu un agonist GnRH poate reduce pierderea minerală osoasă. Se recomandă prudenţă deosebită în cazul pacienţilor cu factori suplimentari de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumătorii, terapie pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie).

Iniţial, triptorelina, ca şi alţi agonişti GnRH, determină o creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice de testosteron. Ca o consecinţă, în primele săptămâni de tratament, pot apărea ocazional cazuri izolate de agravare tranzitorie a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată. În timpul fazei iniţiale de tratament, trebuie luată în considerare administrarea suplimentară a unui anti-androgen adecvat pentru a contracara creşterea iniţială a concentraţiilor plasmatice de testosteron şi agravarea simptomelor clinice.

Un număr mic de pacienţi pot prezenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbarea tumorii) şi o creştere temporară a durerii provocate de cancer (durere metastatică), care pot fi tratate simptomatic.

Similar altor agonişti GnRH, au fost observate cazuri izolate de compresie medulară sau obstrucţie uretrală. În cazul în care se produce compresie medulară sau insuficienţă renală, trebuie instituit

tratamentul standard al acestor complicaţii, şi, în cazuri extreme, trebuie luată în considerare o orhiectomie imediată (castrare chirurgicală). Se recomandă monitorizarea atentă în timpul primelor săptămâni de tratament, în special la pacienţii care suferă de metastaze vertebrale, şi care prezintă riscul de compresie medulară, şi la pacienţii cu obstrucţie de tract urinar. Din același motiv, trebuie acordată o atenție deosebită la începerea tratamentului la pacienții cu semne premonitorii de compresie a măduvei spinării.

După castrarea chirurgicală, triptorelina nu induce nicio scădere suplimentară a concentraţiilor plasmatice de testosteron.

Terapia de privare de androgeni pe termen lung, fie prin orhiectomie bilaterală sau prin administrarea de analogi GnRH este asociată cu un risc crescut de pierdere de masă osoasă şi poate conduce la osteoporoză şi la un risc crescut de fracturi osoase.

Terapia de privare androgenica poate prelungi intervalul QT. La pacienţii care au în istoric factori de risc ce duc la prelungirea intervalului QT, precum şi la pacienţii care primesc concomitent medicamente ce ar putea prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5) medicul ar trebui ca, înainte de a iniţia tratamentul cu Diphereline 0,1 mg, să evalueze raportul beneficiu-risc, inclusiv potenţialul de apariţie a torsadelor vârfurilor.

În plus, din datele epidemiologice, s-a observat că pacienţii pot experimenta modificări metabolice (de exemplu, intoleranţă la glucoză), sau un risc crescut de boli cardiovasculare în timpul terapiei cu privare de androgeni. Cu toate acestea, datele prospective nu au confirmat legătura dintre tratamentul cu analogi GnRH şi o creştere a mortalităţii cardiovasculare. Pacienţii cu risc ridicat pentru bolile cardiovasculare sau metabolice trebuie evaluaţi cu atenţie înainte de iniţierea tratamentului şi trebuie monitorizaţi în mod adecvat pe perioada terapiei cu privare de androgeni.

Administrarea de triptorelină în doze terapeutice are ca rezultat supresia sistemului gonadal pituitar. Funcţia normală este de obicei, reluată după întreruperea tratamentului. Testele de diagnostic pentru funcţia gonadală pituitară efectuate în timpul tratamentului şi după întreruperea tratamentului cu analogi GnRH pot fi, prin urmare, înşelătoare. O creștere tranzitorie a fosfatazelor acide poate fi observată la începutul tratamentului. Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizată prin măsurarea nivelurilor serice de testosteron și antigen specific prostatic.

Infertilitate feminină Trebuie să se confirme că pacienta nu este gravidă înainte de prescrierea de triptorelin 0,1 mg.

Utilizarea agoniştilor GnRH este de natură să provoace reducerea densităţii minerale osoase în medie cu 1% pe lună pe parcursul unei perioade de şase luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a densităţii minerale osoase este corelată cu un risc mai crescut de aproximativ două-trei ori de producere a fracturilor.

Nu sunt disponibile date specifice pentru pacientele cu osteoporoză stabilită sau cu factori de risc pentru osteoporoză (de exemplu, abuzul cronic de alcool, fumatorii, terapia pe termen lung cu medicamente care reduc densitatea minerală osoasă, de exemplu, anticonvulsivante sau corticoizi, antecedentele familiale de osteoporoză, malnutriţie, de exemplu, anorexia nervosă). Deoarece este mai probabil ca reducerea densităţii minerale osoase să afecteze cu precădere aceste paciente, tratamentul cu triptorelină trebuie luat în considerare în mod individual şi trebuie iniţiat numai dacă în urma unei evaluări foarte atente se stabileşte că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie luate în considerare măsuri suplimentare pentru a contracara pierderea densităţii minerale osoase.

La un număr mic de paciente predispuse, este posibil ca recrutarea foliculară, indusă de utilizarea analogilor GnRH şi gonadotropine, să crească semnificativ, în special în cazul sindromului ovarelor polichistice.

Similar altor analogi GnRH, au existat raportări privind sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO) asociat cu utilizarea de triptorelină în asociere cu gonadotropine.

Răspunsul ovarian la asocierea triptorelină-gonadotrofină poate diferi cu aceleași doze de la o pacientă la alta și, în anumite cazuri, de la un ciclu la altul la aceeași pacientă. Precauții pentru utilizare Ovulația indusă trebuie monitorizată sub supraveghere medicală riguroasă, cu controale biologice și clinice stricte și regulate: analiza estrogenului plasmatic și ultrasonografie (vezi pct. 4.8). Dacă răspunsul ovarian este excesiv, se recomandă întreruperea ciclului de stimulare prin întreruperea injecțiilor cu gonadotrofine. La pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, triptorelina are un timp de înjumătățire terminal mediu de 7-8 ore, comparativ cu 3-5 ore la subiecții sănătoși. În ciuda acestei expuneri prelungite, triptorelina nu este de așteptat să fie prezentă în circulație în momentul transferului embrionului..

Experienţa din studii clinice

Populaţia adultă înrolată în studii clinice a inclus 127 de pacienţi de sex masculin care sufereau de cancer de prostată şi cărora li s-a administrat zilnic triptorelină cu eliberare imediată, timp de 3 luni şi aproximativ 1000 de femei care erau incluse în protocoale de fertilizare in vitro. A fost de asemenea inclusă experienţa suplimentară detaliată privind siguranţa, acumulată în timpul studiilor clinice efectuate cu formulările de triptorelină pentru 1 lună şi pentru 3 luni administrate la bărbaţi şi femei.

Analiza globală a experienţei privind siguranţa raportată în timpul studiilor clinice a inclus reacţii adverse farmacologice de clasă, precum rezultatul de hipogonadism hipogonadotrofic sau ocazional stimularea iniţială hipofizo-gonadală.

Deoarece pacienții care suferă de cancer de prostată local avansat sau metastatic, dependent de hormoni, sunt în general vârstnici și au alte boli frecvent întâlnite la această populație în vârstă, mai mult de 90% dintre pacienții incluși în studiile clinice au raportat evenimente adverse și, adesea, cauzalitatea este dificil de evaluat.

Toleranță generală la bărbați (vezi Atenționări și precauții de utilizare) După cum s-a observat în cazul altor terapii cu agonişti GnRH sau după castrarea chirurgicală, cele mai frecvent observate evenimente adverse legate de tratamentul cu triptorelină în studiile clinice s-au datorat efectelor farmacologice aşteptate. Aceste efecte au inclus pierderea libidoului și bufeurile.

Au fost raportate următoarele reacții adverse observate la formulările cu eliberare imediată sau prelungită, considerate ca cel puțin posibil legate de tratamentul cu triptorelină.

Tabelul 1 Populația masculină Tabelul RA

Tulburări cardiace Palpitații Prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 si 4.5) Tulburări acustice Tinitus şi vestibulare Vertij Tulburări Apoplexie endocrine hipofizară Tulburări oculare Deficiență de Senzaţii

Tulburări generale Astenie, Reacție la locul Letargie Dureri Stare de şi la nivelul injectării Edem periferic toracice, rău locului de (inclusiv eritem durere, frisoane distazie, administrare inflamator și paroxistice, sindrom durere), edeme Somnolenţă prodromal gripal, pirexie Tulburări ale Hipersensibilitat Reacţii Șoc sistemului e anafilactice anafilactic imunitar Infecţii şi infestări Nazofaringită Investigaţii Creștere în Creşterea Creşterea diagnostice greutate valorilor alanin valorilor aminotransferaz plasmatice ale ei, creşterea fosfatazei valorilor alcaline, aspartat aminotransferaz ei, creşterea valorilor creatininei plasmatice, creșterea tensiunii arteriale, creşterea valorilor ureei plasmatice, Creșterea gammaglutamil transferazei, scădere în greutate

Tulburări Anorexie, metabolice şi de Diabet zaharat,

Tulburări 1. Dureri de Dureri musculo- Artralgie, Rigiditate la musculo-spate scheletice, Dureri osoase nivelul scheletice şi ale dureri la nivelul crampe articulaţiilor, ţesutului extremităţilor musculare, edemaţierea conjunctiv slăbiciune articulaţiilor, musculară, rigiditate mialgie musculo-scheletică, osteoartrită Tulburări ale Parestezii la 2. Ameţeală, Parestezii Deficit de sistemului nervos3. nivelul cefalee memorie 4. membrelor 5. inferioare Tulburări psihice Scăderea Depresie, insomnie, Stări de Anxietate libidoului pierderea iritabilitate confuzie, libidoului, activitate modificări de redusă, dispoziţie stări euforice

Tulburări renale și Nicturie Incontinenț urinare Retenție urinară ă urinară

Tulburări ale Disfuncție Durere pelvină Dureri la nivelul aparatului genital erectilă sânilor şi sânului (inclusiv Ginecomastie, incapacitate Atrofie de ejaculare, testiculară, tulburare de Durere ejaculare) testiculară Tulburări Dispnee Ortopnee respiratorii, Epistaxis toracice şi mediastinale

• Hiperhidroză Afecţiuni cutanate Acnee, alopecie, Pustule Edem şi ale ţesutului eritem, prurit, Purpură angioneuro subcutanat erupţie cutanată, tic urticarie Tulburări Bufeuri Hipertensiune Hipotensiune vasculare

• Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH Raportat după administrarea inițială la pacienții cu adenom hipofizar

Triptorelina determină o creştere tranzitorie a nivelului de testosteron circulant în prima săptămână după injectarea iniţială a formulării cu eliberare prelungită. Odată cu această creştere iniţială a nivelurilor de testosteron circulant, un procent mic de pacienţi (≤ 5%) pot experimenta o agravare temporară a semnelor şi simptomelor cancerului de prostată (exacerbare tumorală), de obicei, manifestată printr-o creştere a simptomelor urinare şi a durerii metastatice, care pot fi tratate simptomatic. Aceste simptome sunt tranzitorii şi dispar de obicei în decurs de una până la două săptămâni.

Tabelul 2_Populația feminină Tabelul RA

Tulburări Palpitații cardiace Tulburări Vertij acustice şi vestibulare

Tulburări Apoplexie hipofizară endocrine

Tulburări Xeroftalmie, Tulburări vizuale oculare Afectare a vederii

Tulburări Dureri abdominale, Distensie Diaree gastrointestina Disconfort abdominal abdominală, le Greaţă Senzație de gură uscată, Flatulență Ulcerație bucală, Vărsături Tulburări Astenie Reacție la locul injectării Pirexie generale şi la (inclusiv durere, Stare de rău nivelul locului umflare, eritem și de inflamație) administrare Edem periferic Tulburări ale Hipersensibilitate Șoc anafilactic sistemului imunitar

Scădere în Creșterea a valorilor greutate fosfatazei alcaline din Investigaţii Creştere în greutate sânge diagnostice Creşterea tensiunii arteriale Tulburări de Scăderea metabolism și apetitului nutriție alimentar, Retenție lichidiană Tulburări Artralgie Dureri de spate Slăbiciune musculară musculo- Spasme musculare Mialgie scheletice şi Dureri la nivelul ale ţesutului extremităților conjunctiv Tulburări ale Cefalee Amețeală Disgeuzie sistemului Hipoestezie nervos Sincopă Tulburări de memorie Tulburări de atenție Parestezie Tremor Tulburări Scăderea Depresie Afectarea Stare de confuzie psihice libidoului, Nervozitate labilității Tulburări ale Anxietate somnului (inclusiv Depresie insomnie), Dezorientare tulburări de dispoziţie

Tulburări ale Tulburare a Dureri la nivelul sânilor Sângerare Amenoree aparatului sânilor coitală genital şi Dispareunie, Cistocel sânului Sângerare genitală Tulburări (inclusiv sângerare menstruale vaginală, (inclusiv întreruperea dismenoree, sângerării) metroragie și sindrom de menoragie) hiperstimulare Chist ovarian, ovariană, Scurgeri hipertrofie vaginale ovariană dureri pelvine, uscăciune

• vulvovaginală Tulburări 6. Dispnee respiratorii, Epistaxis toracice şi mediastinale Afecţiuni Acnee Alopecie Edem angioneurotic cutanate şi ale Hiperhidroză Xerodermie Urticarie ţesutului 7. Seboree Hirsutism subcutanat Onicoclază Prurit Erupție cutanată Tulburări Bufeuri Hipertensiune vasculare
• Tratament pe termen lung: această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH Tratament pe termen scurt; Această frecvență se bazează pe frecvențele cu efect de clasă comune pentru toți agoniştii GnRH Raportat în urma administrării inițiale la pacienții cu adenom hipofizar

La începutul tratamentului, simptomele endometriozei, pot fi exacerbate în timpul creşterii tranzitorii iniţiale a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Aceste simptome sunt tranzitorii. În luna următoare primei injectări este posibil să apară hemoragii vaginale inclusiv menoragie şi metroragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.