Dimetil Fumarat Msn 240 mg

Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.

Doze

Doza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată.

Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței

hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.

Dimetil fumarat MSN trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). În cazul acelor pacienți care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea Dimetil fumarat MSN împreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Studiile clinice efectuate cu Dimetil fumarat MSN au inclus un număr limitat de pacienți cu vârsta de 55 de ani și peste, și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri (vezi pct. 5.2). Având în vedere modul de acțiune al substanței active, teoretic, nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.

Insuficiență renală și hepatică Utilizarea Dimetil fumarat MSN la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Trebuie procedat cu precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Dozele sunt aceleași la adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste.

Există date limitate la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Siguranța și eficacitatea utilizării dimetil fumarat la copii cu vârsta sub 10 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală.

Capsula trebuie înghițită întreagă. Capsula sau conținutul acesteia nu trebuie sfărâmate, divizate, dizolvate, supte sau mestecate, întrucât filmul enteric al microcomprimatelor previne efectele iritante asupra tractului gastrointestinal.

Teste sanguine/de laborator

Funcția renală În cadrul studiilor clinice, la subiecții tratați cu dimetil fumarat s-au observat modificări ale testelor de laborator renale (vezi pct. 4.8). Nu se cunosc implicațiile clinice ale acestor modificări. Evaluările funcției renale (de exemplu, creatinina, ureea în sânge și sumarul de urină) sunt recomandate înainte de începerea tratamentului, după 3 și 6 luni de tratament, ulterior la interval de 6 până la 12 luni și când este indicat clinic.

Funcția hepatică În urma tratamentului cu dimetil fumarat poate să apară afectare hepatică indusă medicamentos, care include creșterea concentrațiilor enzimelor hepatice (≥3 ori valoarea limitei superioare a valorilor normale [LSN]) și creșterea concentrațiilor bilirubinei totale (≥2 × LSN). Timpul până la debut poate fi de câteva zile, de câteva săptămâni sau mai lung. După întreruperea tratamentului a fost observată dispariția reacțiilor adverse. Evaluarea valorilor serice ale aminotransferazelor (de exemplu alanin aminotransferază [ALT], aspartat aminotransferază [AST]) și a concentrațiilor bilirubinei totale este recomandată înainte de inițierea tratamentului și pe durata tratamentului, precum și când este indicat clinic.

Limfocite Pacienții tratați cu dimetil fumarat pot dezvolta limfopenie (vezi pct. 4.8). Înainte de a iniția tratamentul cu dimetil fumarat, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, care să includă numărul de limfocite.

Dacă numărul de limfocite este mai redus decât valorile normale, trebuie efectuată o evaluare completă a tuturor cauzelor posibile, înainte de inițierea tratamentului. Dimetil fumaratul nu a fost studiat la pacienți cu scădere pre-existentă a numărului limfocitelor, fiind necesară adoptarea unei atitudini precaute în cazul tratării acestor pacienți. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă (număr de limfocite <0,5 × 109/l).

După începerea tratamentului, la interval de 3 luni trebuie efectuată hemoleucograma completă, care include numărul de limfocite.

La pacienții cu limfopenie se recomandă vigilență sporită din cauza riscului crescut de LMP, după cum urmează:

• Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu limfopenie severă prelungită (număr de limfocite <0,5 × 109/l), care persistă mai mult de 6 luni.
• La pacienții cu reduceri moderate susținute ale numărului absolut de limfocite ≥0,5 × 109/l și <0,8 × 109/l timp de mai mult de șase luni, raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Dimetil fumarat MSN trebuie reevaluat.
• La pacienții cu număr de limfocite sub limita inferioară a valorilor normale (LIN), așa cum este definită de intervalul de referință al laboratorului local, se recomandă monitorizarea regulată a numărului absolut de limfocite. Trebuie luați în considerare factori suplimentari care ar putea spori și mai mult riscul individual de LMP (vezi subpunctul despre LMP de mai jos).

Numărul limfocitelor trebuie urmărit până la revenirea la valorile normale (vezi pct. 5.1). După recuperare și în lipsa unor opțiuni de tratament alternative, deciziile privind reluarea sau nu a administrării dimetil fumarat după încetarea tratamentului trebuie să se bazeze pe raționamentul clinic.

Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) Înainte de începerea tratamentului cu dimetil fumarat, trebuie să fie disponibil un examen IRM inițial de referință (de obicei, într-un interval de 3 luni). Necesitatea unei scanări IRM ulterioare trebuie analizată în conformitate cu recomandările naționale și locale. Imagistica prin RM poate fi considerată drept parte integrantă din urmărirea mai atentă a pacienților pentru care riscul de LMP este considerat a fi crescut. În cazul unei suspiciuni clinice de LMP, trebuie realizat imediat un IRM pentru diagnostic.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)

LMP a fost raportat la pacienți cărora li s-a administrat dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). LMP este o infecție oportunistă cauzată de virusul John-Cunningham (JCV), care poate fi letală sau poate cauza

dizabilități severe.

Cazurile de LMP au apărut la administrarea de dimetil fumarat și de alte medicamente care conțin fumarați în contextul limfopeniei (număr de limfocite sub LIN). Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP în cazul utilizării dimetil fumarat; cu toate acestea, riscul nu poate fi exclus la pacienții cu limfopenie ușoară.

Factorii suplimentari care pot contribui la un risc crescut de LMP în contextul limfopeniei sunt:

• durata tratamentului cu dimetil fumarat. Cazurile de LMP au apărut după aproximativ 1 până la 5 ani de tratament, deși relația exactă cu durata tratamentului este necunoscută
• scăderi majore ale numărului de celule T CD4+ și, în special, CD8 +, care sunt importante pentru apărarea imunologică (vezi pct. 4.8) și
• tratament imunosupresor sau imunomodulator anterior (vezi mai jos).

Medicii trebuie să își evalueze pacienții pentru a determina dacă simptomele indică o disfuncție neurologică și dacă aceste simptome sunt specifice pentru SM sau pot sugera LMP.

La primul semn sau simptom care sugerează LMP, administrarea dimetil fumarat trebuie întreruptă și trebuie efectuate evaluările diagnostice adecvate, care includ determinarea ADN-ului JCV în lichidul cefalorahidian (LCR) prin metoda cantitativă a reacției în lanț a polimerazei (RLP). Simptomele LMP pot fi similare cu un episod de recădere în cadrul sclerozei multiple. Simptomele specifice asociate cu LMP sunt diverse, progresează în decursul unor perioade de câteva zile până la săptămâni și includ slăbiciune progresivă pe o parte a corpului sau nesiguranță la nivelul membrelor, tulburări ale vederii și modificări ale gândirii, memoriei și orientării, care determină confuzie și modificări de personalitate. Medicii trebuie să fie deosebit de atenți la simptomele care sugerează LMP și pe care pacientul este posibil să nu le observe. De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să își informeze partenerul sau persoanele care le acordă îngrijiri despre tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa simptome de care pacientul nu are cunoștință.

LMP poate apărea numai în prezența unei infecții cu JCV. Trebuie luat în considerare faptul că influența limfopeniei asupra testului pentru anticorpii anti-JCV nu a fost studiată la pacienții tratați cu dimetil fumarat. De asemenea, trebuie reținut că un rezultat negativ la testul de determinare a titrului de anticorpi anti-JCV (în prezența unor valori normale ale limfocitelor) nu exclude posibilitatea unei infecții JCV ulterioare.

Dacă un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu dimetil fumarat trebuie oprit definitiv.

Tratamentul anterior cu medicamente imunosupresoare sau imunomodulatoare

Nu a fost efectuat niciun studiu pentru evaluarea eficienței și siguranței tratamentului cu Dimetil fumarat MSN la trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu dimetil fumarat. Este posibilă contribuția medicamentelor imunosupresoare administrate anterior la dezvoltarea LMP la pacienții tratați cu dimetil fumarat.

Cazurile de LMP au fost raportate la pacienții care au fost tratați anterior cu natalizumab, pentru care LMP este un risc stabilit. Medicii trebuie să fie conștienți de faptul că, în cazurile de LMP care apar după întreruperea recentă a tratamentului cu natalizumab, este posibil ca pacienții să nu aibă limfopenie.

În plus, majoritatea cazurilor confirmate de LMP în cazul terapiei cu Dimetil fumarat MSN au apărut la pacienții cu tratament imunomodulator anterior.

La trecerea pacienților de la alte terapii modificatoare de boală la tratamentul cu dimetil fumarat, timpul de înjumătățire și modul de acțiune al celuilalt medicament trebuie luate în considerare pentru evitarea unui efect cumulativ asupra sistemului imun și în același timp, pentru reducerea riscului de

reactivare a SM. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete înainte de începerea administrării de dimetil fumarat și periodic în timpul tratamentului (vezi detaliile de mai sus despre testele de sânge/de laborator).

Insuficiența renală sau hepatică severă

Dimetil fumarat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă sau hepatică severă, prin urmare în cazul tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută (vezi pct. 4.2).

Boala gastrointestinală severă activă

Dimetil fumarat MSN nu a fost studiat la pacienți cu boală gastrointestinală severă activă, prin urmare în cazul tratării acestor pacienți trebuie adoptată o atitudine precaută.

Hiperemia facială tranzitorie

În studiile clinice, 34% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au prezentat hiperemie facială tranzitorie. La majoritatea pacienților care au prezintat hiperemie facială tranzitorie, aceasta a fost de severitate ușoară sau moderată. Datele provenite din studiile desfășurate la voluntari sănătoși sugerează probabilitatea ca hiperemia facială tranzitorie asociată cu administrarea de dimetil fumarat să fie mediată de prostaglandine. O cură de tratament de scurtă durată cu acid acetilsalicilic 75 mg în formă non-gastrorezistentă poate fi benefică la pacienții cu hiperemie facială tranzitorie intolerabilă (vezi pct. 4.5). În două studii desfășurate la voluntari sănătoși, incidența și severitatea hiperemiei faciale tranzitorii au fost reduse pe durata tratamentului.

În studiile clinice, 3 pacienți dintr-un total de 2560 de pacienți tratați cu dimetil fumarat au prezentat simptome grave de hiperemie facială tranzitorie, care au fost probabil reacții de hipersensibilitate sau anafilactoide. Aceste reacții adverse nu au prezentat risc vital, dar au necesitat spitalizare. Medicii care prescriu acest medicament și pacienții trebuie să fie atenți la această posibilitate, în cazul apariției unor reacții adverse severe de hiperemie facială tranzitorie (vezi pct. 4.2, 4.5 și 4.8).

Reacții anafilactice

După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de anafilaxie/reacție anafilactoidă după administrarea de dimetil fumarat (vezi pct. 4.8). Simptomele pot include dispnee, hipoxie, hipotensiune arterială, angioedem, erupție cutanată tranzitorie sau urticarie. Mecanismul anafilaxiei induse de dimetil fumarat este necunoscut. Aceste reacții apar, în general, după prima doză, dar pot apărea, de asemenea, oricând în timpul tratamentului, pot fi grave și pot pune în pericol viața. Pacienților trebuie să li se recomande să întrerupă administrarea dimetil fumarat și să solicite asistență medicală imediată dacă manifestă semne sau simptome ale anafilaxiei. Tratamentul nu trebuie reluat (vezi pct. 4.8).

Infecții

În studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo, incidența infecțiilor (60% față de 58%) și a infecțiilor grave (2% față de 2%) a fost similară la pacienții tratați cu Dimetil fumarat MSN, respectiv la pacienții la care s-a administrat placebo. Cu toate acestea, din cauza proprietăților imunomodulatoare ale dimetil fumarat (vezi pct. 5.1), dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă, trebuie luată în considerare suspendarea tratamentului cu Dimetil fumarat MSN, iar înainte de reluarea tratamentului trebuie să se facă o reevaluare a beneficiilor și riscurilor. Pacienții tratați cu Dimetil fumarat MSN trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele de infecție. Pacienții cu infecții grave nu trebuie să înceapă tratamentul cu dimetil fumarat decât după remiterea infecției/infecțiilor.

Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor grave la pacienții având numărul limfocitelor

<0,8 × 109/l sau <0,5 × 109/l (vezi pct. 4.8). Dacă terapia este continuată în prezența limfopeniei moderate până la severe prelungite, nu poate fi exclus riscul unei infecții oportuniste, inclusiv al LMP (vezi pct. 4.4, subsecțiunea despre LMP).

Infecții cu herpes zoster

A fost raportate cazuri de herpes zoster asociate cu administrarea Dimetil fumarat MSN (vezi pct. 4.8). Majoritatea cazurilor au fost non-grave; cu toate acestea, au fost raportate și cazuri grave, inclusiv herpes zoster diseminat, herpes zoster oftalmic, herpes zoster auricular, infecție neurologică cu herpes zoster, meningoencefalită cu herpes zoster și meningomielită cu herpes zoster. Aceste reacții adverse pot apărea în orice moment al tratamentului. Pacienții tratați trebuie monitorizați pentru semne și simptome de herpes zoster, mai ales dacă este raportată limfocitopenie concomitentă. Dacă apare herpes zoster, trebuie administrat un tratament adecvat pentru herpes zoster. Trebuie luată în considerare suspendarea tratamentului cu dimetil fumarat la pacienții cu infecții grave, până la rezolvarea infecției (vezi pct. 4.8).

Inițierea tratamentului

Tratamentul trebuie inițiat treptat, pentru a se reduce apariția hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale (vezi pct. 4.2).

Sindrom Fanconi

Au fost raportate cazuri de sindrom Fanconi cu un medicament care conține dimetil fumarat în asociere cu alți esteri ai acidului fumaric. Diagnosticul precoce al sindromului Fanconi și întreruperea tratamentului cu dimetil fumarat sunt importante pentru prevenirea apariției insuficienței renale și a osteomalaciei, deoarece sindromul este, de obicei, reversibil. Cele mai importante semne sunt: proteinurie, glucozurie (cu valori normale ale glicemiei), hiperaminoacidurie și fosfaturie (posibil concomitent cu hipofosfatemie). Progresia poate implica simptome precum poliuria, polidipsia și slăbiciunea musculară proximală. În cazuri rare pot apărea osteomalacie hipofosfatemică cu dureri osoase nelocalizate, fosfatază alcalină crescută în ser și fracturi de stres. Este important de menționat că sindromul Fanconi poate apărea fără valori crescute ale creatininei sau rată de filtrare glomerulară scăzută. În caz de simptome neclare, sindromul Fanconi trebuie luat în considerare și trebuie efectuate examinări adecvate.

Excipienți Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumat al profilului de siguranță Cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperemia facială tranzitorie (35%) și reacțiile gastrointestinale (de exemplu diaree (14%), greață (12%), durere abdominală (10%), durere în etajul abdominal superior (10%)). Hiperemia facială tranzitorie și reacțiile gastrointestinale au tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie și reacții gastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate care au

dus la întreruperea tratamentului au fost hiperemia facială tranzitorie (3%) și reacțiile gastrointestinale (4%).

În cadrul studiilor clinice de fază 2 și 3 controlate cu placebo și necontrolate, un total de 2513 de pacienți au utilizat dimetil fumarat pe perioade de până la 12 ani, cu o expunere globală echivalentă de 11318 persoane-ani. În total, 1169 de pacienți au utilizat tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 5 ani și 426 de pacienți au utilizat tratament cu dimetil fumarat timp de cel puțin 10 ani. Aspectele constatate în cadrul studiilor clinice necontrolate sunt concordante cu cele constatate în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel Reacțiile adverse apărute în studiile clinice, studiile privind siguranța post-autorizare și raportările spontane sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Hiperemie facială tranzitorie

În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidența hiperemiei faciale tranzitorii (34% față de 4%) și a bufeurilor (7% față de 2%) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Hiperemia facială tranzitorie este adeseori descrisă ca hiperemie sau bufeuri, dar poate include și alte reacții (de exemplu senzație de căldură, înroșire, prurit și senzație de arsură). Hiperemia facială tranzitorie are tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu Dimetil fumarat MSN. La pacienții care prezintă hiperemie facială tranzitorie, majoritatea acestor reacții a fost de severitate ușoară sau moderată. Per total, 3% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza hiperemiei faciale tranzitorii. Manifestări de hiperemie facială tranzitorie gravă, care pot fi caracterizate prin eritem generalizat, erupții cutanate și/sau prurit, au fost observate la mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5).

Reacții adverse gastrointestinale

Incidența reacțiilor adverse gastrointestinale (de exemplu diaree [14% față de 10%], greață [12% față de 9%], durere în etajul abdominal superior [10% față de 6%], durere abdominală [9% față de 4%], vărsături [8% față de 5%] și dispepsie [5% față de 3%]) a fost crescută la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Reacțiile adverse gastrointestinale au tendința de a apărea în perioada de început a tratamentului (în principal în prima lună) și, la pacienții care prezintă reacții gastrointestinale, aceste reacții pot continua să apară intermitent pe toată durata tratamentului cu dimetil fumarat. La majoritatea pacienților care au prezentat reacții gastrointestinale,

acestea au fost de severitate ușoară au moderată. Patru procente (4%) dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse gastrointestinale. Reacții gastrointestinale grave, incluzând gastroenterită și gastrită, au fost observate la 1% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat(vezi pct. 4.2).

Funcția hepatică

Pe baza datelor provenite din studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților care au prezentat creșteri au avut valori ale transaminazelor hepatice <3 ori LSN. Incidența mărită a cazurilor de creștere a transaminazelor hepatice la pacienții tratați cu dimetil fumarat, comparativ cu placebo, a fost observată în principal în primele 6 luni de tratament. Creșteri ale valorilor serice ale alanin aminotransferazei și aspartat aminotransferazei cu ≥3 ori valoarea LSN au fost observate la 5%, respectiv 2% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6%, respectiv 2% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Întreruperile tratamentului din cauza creșterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice au fost 2 ori valoarea LSN. În experiența de după punerea pe piață, în urma administrării dimetil fumarat au fost raportate creșteri ale valorilor enzimelor hepatice și cazuri de afecțiune hepatică indusă medicamentos (creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor ≥3 ori valoarea LSN concomitent cu creșteri ale bilirubinei totale >2 ori valoarea LSN), care au dispărut la întreruperea tratamentului.

Limfopenie

În studiile controlate cu placebo, majoritatea pacienților (>98%) au avut valori normale ale limfocitelor înainte de inițierea tratamentului. În urma inițierii tratamentului cu dimetil fumarat, numărul mediu al limfocitelor a scăzut în primul an, apoi s-a stabilizat. În medie, scăderea numărului de limfocite a fost de aproximativ 30% față de valoarea de la momentul inițial. Valoarea medie și cea mediană a numărului de limfocite au rămas în limite normale. Situații în care numărul de limfocite a fost <0,5 × 109/l au fost observate la <1% dintre pacienții la care s-a administrat placebo și la 6% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat. Un nivel al numărului de limfocite <0,2 × 109/l a fost observat la 1 pacient tratat cu dimetil fumarat și la niciunul dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

În studiile clinice (atât controlate, cât și necontrolate), 41% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat au avut limfopenie (definită în aceste studii ca <0,91 × 109/l). Limfopenie ușoară (număr ≥0,8 × 109/l și <0,91 × 109/l) a fost observată la 28% dintre pacienți; limfopenie moderată (număr ≥0,5 × 10 9/l și <0,8 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 11% dintre pacienți; limfopenie severă (număr <0,5 × 109/l) persistentă timp de cel puțin șase luni a fost observată la 2% dintre pacienți. În grupul cu limfopenie severă, în majoritatea cazurilor, numărul de limfocite a rămas <0,5 × 109/l în cazul continuării tratamentului.

În plus, într-un studiu necontrolat, prospectiv, după punerea pe piață, în săptămâna 48 de tratament cu dimetil fumarat (n=185), numărul de celule T CD4+ a fost moderat (între ≥0,2 × 109/l și <0,4 × 109/l) sau sever redus (<0,2 × 109/l) la până la 37% sau, respectiv, 6% dintre pacienți, în timp ce numărul de celule T CD8 + a fost mai frecvent redus, cu până la 59% dintre pacienți cu valori <0,2 × 10 9/l și 25% dintre pacienți la valori <0,1 × 109/l. În cadrul studiilor clinice controlate și necontrolate, pacienții care au întrerupt tratamentul cu dimetil fumaratcu număr de limfocite sub limita LIN au fost monitorizați în ceea ce privește recuperarea numărului de limfocite la LIN (vezi pct. 5.1).

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)

În cazul administrării dimetil fumarat au fost raportate cazuri de infecții cu virusul John Cunningham (JCV) care cauzează LMP (vezi pct. 4.4). LMP poate fi letală sau poate cauza dizabilități severe. Într-

unul dintre studiile clinice, 1 pacient tratat cu dimetil fumarat a dezvoltat LMP în contextul limfopeniei severe prelungite (număr de limfocite predominant 0,5 × 109/l până la <LNI, așa cum este definită de intervalul de referință al laboratorului local).

În câteva cazuri de LMP cu determinarea subseturilor de celule T la momentul diagnosticării LMP, numărul de celule T CD8+ a fost găsit scăzut la <0,1 × 109/l, în timp ce reducerile numărului de celule T CD4+ au fost variabile (de la <0,05 la 0,5 × 109/l) și corelate mai mult cu severitatea generală a limfopeniei (de la <0,5 × 109/l la <LNI). În consecință, raportul CD4+/CD8+ a fost crescut la acești pacienți.

Limfopenia moderată până la severă prelungită pare să crească riscul de LMP în cazul administrării dimetil fumarat. Cu toate acestea, LMP a apărut și la pacienți cu limfopenie ușoară. În plus, după punerea pe piață, majoritatea cazurilor de LMP a apărut la pacienți >50 de ani.

Infecții cu herpes zoster

Au fost raportate infecții cu herpes zoster în asociere cu dimetil fumarat. În studiul de extensie, pe termen lung, în care 1736 de pacienți cu scleroză multiplă au fost tratați, aproximativ 5% au prezentat unul sau mai multe evenimente de herpes zoster, dintre care 42% au fost ușoare, 55% au fost moderate și 3% au fost severe. Timpul până la debut de la prima doză de dimetil fumarat a variat între aproximativ 3 luni și 10 ani. Patru pacienți au manifestat evenimente grave, dintre care toate s-au rezolvat. Majoritatea subiecților, inclusiv cei care au prezentat o infecție gravă cu herpes zoster a avut un număr de limfocite peste limita inferioară a valorilor normale. La majoritatea subiecților cu un număr de limfocite sub LIN, limfopenia a fost evaluată ca fiind moderată sau severă. După punerea pe piață, majoritatea cazurilor de infecție cu herpes zoster nu au fost grave și au fost rezolvate cu tratament. Sunt disponibile date limitate cu privire la numărul absolut de limfocite (NAL) la pacienți cu infecție cu herpes zoster după punerea pe piață. Cu toate acestea, atunci când a fost raportat, majoritatea pacienților au prezentat limfopenie moderată (de la <0,8 × 109/l până la 0,5 × 109/l) sau severă (de la <0,5 × 109/l până la 0,2 × 109/l) (vezi pct. 4.4).

Valori anormale ale testelor de laborator În studiile controlate față de placebo, incidența detectării cetonelor în urină (1+ sau mai mare) a fost mai mare la pacienții tratați cu dimetil fumarat (45%) decât la cei la care s-a administrat placebo (10%). Nu au fost observate consecințe clinice nedorite în cadrul studiilor clinice. Valorile 1,25-dihidroxivitaminei D au scăzut la pacienții tratați cu dimetil fumarat față de cei la care s-a administrat placebo (valoarea mediană a procentului de scădere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 25% față de 15%, respectiv), iar valorile concentrațiilor hormonului paratiroidian (PTH) au crescut la pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de cei la care s-a administrat placebo (valoarea mediană a procentului de creștere de la momentul inițial la 2 ani a fost de 29%, față de 15%). Valorile medii pentru ambii parametri au rămas în limite normale.

A fost observată o creștere tranzitorie a numărului mediu de eozinofile în primele 2 luni de tratament.

Copii și adolescenți În cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat activ, cu durata de 96 săptămâni, copiii și adolescenții cu SMRR (n=7 cu vârste cuprinse între 10 și sub 13 ani și n=71 cu vârste cuprinse între 13 și sub 18 ani) au fost tratați cu 120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe zi pentru restul perioadei de tratament. Profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar celui observat anterior la pacienții adulți. Protocolul studiului clinic la copii și adolescenți a fost diferit de cel al studiilor clinice controlate cu placebo la adulți. Prin urmare, nu poate fi exclusă influența conceperii studiului clinic asupra diferențelor numerice privind evenimentele adverse dintre copii și adolescenți și populația adultă. Tulburările gastro-intestinale, precum și tulburările respiratorii, toracice și mediastinale și evenimentele adverse de cefalee și dismenoree au fost raportate mai frecvent (≥10%) la copii și

adolescenți decât la populația adultă. Aceste evenimente adverse au fost raportate în următoarele procente la copii și adolescenți:

• A fost raportată cefalee la 28% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de 36% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a.
• Au fost raportate tulburări gastrointestinale la 74% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de 31% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea abdominală și vărsăturile au fost cel mai frecvent raportate la dimetil fumarat.
• Au fost raportate tulburări respiratorii, toracice și mediastinale la 32% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de 11% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a. Dintre acestea, durerea orofaringiană și tusea au fost cel mai frecvent raportate la dimetil fumarat.
• A fost raportată dismenoree la 17% dintre pacienții tratați cu dimetil fumarat, față de 7% dintre pacienții tratați cu interferon beta-1a.

În cadrul unui studiu necontrolat, deschis, de mici dimensiuni, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la adolescenți cu SMRR și vârste cuprinse între 13 și 17 ani (120 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, apoi 240 mg de două ori pe zi pentru restul perioadei de tratament; n=22), urmat de un studiu de extensie de 96 săptămâni (240 mg de două ori pe zi; n=20), profilul de siguranță a fost similar celui observat la pacienții adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro