Dibaglep 100 mg/10 mg

Doze

Doza recomandată este de un comprimat Dibaglep o dată pe zi.

Doza omisă

Dacă se omite o doză și sunt mai ≥ 12 ore până la următoarea doză, doza trebuie utilizată. Dacă este omisă o doză și sunt < 12 ore până la următoarea doză, doza omisă nu trebuie utilizată şi următoarea doză trebuie administrată la momentul obișnuit.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Deoarece este necesară ajustarea dozei de sitagliptin la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă evaluarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu Dibaglep și periodic ulterior.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (rată de filtrare glomerulară [GFR] ≥ 60 până la < 90 mL/minut) sau insuficiență renală moderată (GFR ≥ 45 până la < 60 mL/minut) nu este necesară ajustarea dozei.

Dibaglep nu trebuie utilizat la pacienții cu rata filtrării glomerulare (RFG) aflate persistent sub 45 ml/minut. De asemenea, nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

Dibaglep nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și <18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Dibaglep se administrează pe cale orală, o dată pe zi.

Pentru a asigura o dozare corectă și pentru a evita gustul neplăcut, comprimatele filmate trebuie înghițite întregi și pot fi administrate cu sau fără alimente.

General Dibaglep nu trebuie utilizat de pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice (vezi „Cetoacidoza diabetică”).

Pancreatită acută Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă. S-a observat remiterea pancreatitei după întreruperea tratamentului cu acest medicament (cu sau fără tratament de susţinere), dar au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrozantă sau hemoragică şi/sau deces. În cazul în care se suspectează pancreatita, trebuie întreruptă administrarea acestui medicament și a altor medicamente potențial suspecte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul nu trebuie reînceput. Trebuie manifestată prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.

Hipoglicemie în cazul utilizării în combinație cu alte medicamente antihiperglicemiante În studiile clinice în care s-a administrat sitagliptin în monoterapie şi în cadrul tratamentului asociat cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin şi/sau un agonist PPARγ), frecvenţele de apariţie a hipoglicemiei raportate pentru sitagliptin au fost similare cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. Hipoglicemia a fost observată atunci când sitagliptina a fost utilizată în asociere cu insulină sau cu o sulfoniluree. Prin urmare, pentru reducerea riscului de hipoglicemie, poate fi luată în considerare o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină.

Insuficiență renală

Dibaglep nu trebuie utilizat la pacienții cu rata filtrării glomerulare (RFG) aflate persistent sub 45 ml/minut. De asemenea, nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Eficacitatea de reducere a glicemiei a dapagliflozin este dependentă de funcția renală, şi este redusă la pacienții cu RFG < 45 mL/minut, iar la pacienții cu insuficiență renală severă este probabil absentă (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2). Într-un studiu efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (RFG < 60 mL/minut), un procent mai mare de pacienți tratați cu dapagliflozină a prezentat reacții adverse precum creșteri ale creatininei, fosforului, hormonului paratiroidian (PTH) și hipotensiune arterială, comparativ cu placebo.

Reacţii de hipersensibilitate După punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu sitagliptin au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacţii a apărut în primele 3 luni după iniţierea tratamentului, unele raportări apărând după prima doză. Dacă se suspectează o reacţie de hipersensibilitate, trebuie întreruptă administrarea Dibaglep. Trebuie analizate alte cauze posibile ale evenimentului și trebuie instituit un tratament alternativ pentru diabetul zaharat (vezi pct. 4.8).

Pemfigoid bulos După punerea pe piaţă au existat raportări de pemfigoid bulos la pacienţii cărora li s-au administrat inhibitori ai DPP-4, inclusiv sitagliptin. Dacă se suspectează pemfigoid bulos, tratamentul cu Dibaglep trebuie întrerupt.

Insuficiență hepatică Dibaglep nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică și/sau hipotensiune arterială Datorită mecanismului de acțiune al dapagliflozinei, acest medicament crește diureza care ar putea duce la scăderea ușoară a tensiunii arteriale observată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Aceasta poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sanguine.

Se recomandă prudență în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin constituie un risc, cum sunt pacienții sub tratament cu medicamente antihipertensive cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici.

În cazul unor afecțiuni intercurente care pot duce la depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale) se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurare a tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit și electroliți). Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament la pacienții care dezvoltă depleție volemică până când aceasta este corectată (vezi pct.4.8).

Cetoacidoză diabetică La pacienții tratați cu inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2), inclusiv dapagliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri care au pus viața în pericol și cazuri letale. În unele cazuri, prezentarea afecțiunii a fost atipică, cu valori ale glicemiei doar moderat crescute, sub 14 mmol/l (250 mg/dl).

Riscul de CAD trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

La pacienții cu suspiciune sau diagnostic de CAD, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care sunt spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți, se recomandă monitorizarea cetonelor. Este de preferat măsurarea valorilor cetonelor din sânge față de valorile din urină. Tratamentul cu acest medicament poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.

Înaintea inițierii tratamentului cu acest medicament, trebuie luate în considerare antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză.

Pacienții care pot avea un risc mai mare de CAD includ pacienți cu rezervă scăzută de celule beta-pancreatice funcționale (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nivel scăzut al peptidului C sau cu diabet latent autoimun al adulților (DLAA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienți cu afecțiuni care determină un aport alimentar restricționat sau deshidratare severă, pacienți pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienți cu necesar crescut de insulină din cauza unor afecțiuni medicale acute, intervenții chirurgicale sau abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți.

Nu este recomandată reluarea tratamentului cu un inhibitor SGLT2 la pacienții care au prezentat CAD în timpul tratamentului cu un inhibitor SGLT2, cu excepția situației în care un alt factor precipitant clar este identificat și soluționat.

Siguranța și eficacitatea combinației în doză fixă sitagliptin/dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite, iar aceasta nu trebuie utilizată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip1. În studiile cu dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, CAD a fost raportată în mod frecvent.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și ca gangrenă Fournier) la pacienți de sex feminin și masculin, tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Acesta este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Dibaglep și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Infecții ale tractului urinar Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Vârstnici (≥ 65ani) Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.

Pacienții vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea disfuncție renală și/sau de a fi tratați cu medicamente antihipertensive care pot cauza modificări ale funcției renale, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și antagoniștii receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (ARA). Aceleași recomandări, referitoare la funcția renală, sunt valabile pentru pacienții vârstnici ca și în cazul tuturor pacienților (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 și 5.1).

Insuficiență cardiacă Experiența cu dapagliflozin în insuficiența cardiacă clasa IV NYHA este limitată.

Cardiomiopatie infiltrativă Administrarea dapagliflozinei nu a fost studiată la pacienții cu cardiomiopatie infiltrativă.

Valori crescute ale hematocritului Creșterea valorilor hematocritului a fost observată în cazul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8). Pacienții cu creșteri marcate ale valorilor hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru boala hematologică de bază.

Amputații ale membrelor inferioare O creștere a cazurilor de amputație la nivelul membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung în desfășurare, cu alți inhibitori ai SGLT2. Nu se cunoaște dacă acest lucru constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea pacienților cu diabet zaharat în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Determinări urinare de laborator Din cauza mecanismului de acțiune a dapagliflozinului, testul glucozei în urină va fi pozitiv pentru pacienții care iau acest medicament.

Lactoză Dibaglep comprimate filmate conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu Dibaglep conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă

Combinația sitagliptin/dapagliflozin Dibaglep s-a dovedit a fi bioechivalent cu administrarea concomitentă de sitagliptin și dapagliflozin (vezi pct. 2.5.2). Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu Dibaglep comprimate filmate.

Sitagliptin: Au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv pancreatită și reacții de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată în asociere cu sulfoniluree (4,7%-13,8%) şi insulină (9,6%) (vezi pct 4.4).

Dapagliflozin: În studiile clinice efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, peste 15000 de pacienți au fost tratați cu dapagliflozin. Evaluarea principală a profilului de siguranță și tolerabilitate a fost efectuată într-o analiză cumulativă prestabilită care a inclus 13 studii de scurtă durată (până la 24 de săptămâni) controlate cu placebo, efectuate la 2360 subiecți tratați cu dapagliflozin 10 mg și 2295 la care s-a administrat placebo. În studiul efectuat cu dapagliflozin pentru evaluarea obiectivelor cardiovasculare la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (studiul DECLARE, vezi pct. 5.1), la 8574 pacienți s-a administrat dapagliflozin 10 mg și la 8569 s-a administrat placebo, pe durata unui interval median de expunere de 48 de luni. În total, au fost 30623 pacienți-ani de expunere la dapagliflozin. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost infecțiile genitale.

Boală cronică de rinichi În studiul cu obiectiv renal, cu dapagliflozin la pacienți cu boală cronică de rinichi (DAPA-CKD), 2149 de pacienți au fost tratați cu dapagliflozin 10 mg și la 2149 de pacienți s-a administrat placebo, cu o perioadă medie de expunere de 27 de luni. Populația de studiu a inclus pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și pacienți fără diabet zaharat, cu RFGe ≥ 25 și ≤ 75 ml/minut/1,73 m2 și albuminurie (raportul albumină/creatinină în urină [RACU] ≥ 200 și ≤ 5000 mg/g). Tratamentul a continuat dacă RFGe a scăzut la valori sub 25 ml/minut/1,73 m2. Profilul general de siguranță pentru dapagliflozin la

pacienții cu boală cronică de rinichi a fost ȋn acord cu profilul de siguranță cunoscut pentru dapagliflozin.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

letală şi non letală ²,³ Afecţiuni Erupție Prurit²,³ Angioedem¹ Urticarie2,3; cutanate şi cutanată Vasculită ale ţesutului tranzitorie1,h,2,3 cutanată2,3; subcutanat Afecţiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-John son 2,3; Pemfigoid bulos2,3 Tulburări Dorsalgie1,2,3, Artralgie2,3M musculo-ialgie2,3 scheletice și Artropatie2,3 ale țesutului conjunctiv Tulburări Disurie; Nicturie1, Nefrită Afectare a renale și ale Poliurie1,,e tubulo-funcției căilor interstițială¹ renale2,3 urinare Insuficiență renală acută2,3 Tulburări Prurit ale vulvovagi aparatului nal1,; genital şi Prurit sânului genital1, Investigaţii Creștere a Creștere a diagnostice hematocritului concentraț 1,f; iei Scăderea plasmatice clearance-ului a creatininei în creatininei timpul fazei în timpul inițiale de fazei tratament1; inițiale de Dislipidemie1 tratament1,; Creștere a concentraț iei plasmatice a ureei1, Scăderea în greutate1, Aferent DAPA Aferent SITA Reacțiile adverse au fost identificate prin supravegherea după punerea pe piață, pentru SITA. a Tabelul prezintă datele obținute într-un interval de maxim 24 săptămâni (pe termen scurt) indiferent de tratamentul de salvare pentru menținerea glicemiei. b Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale înrudite includ, de exemplu, următorii termeni preferați predefiniți: infecție micotică vulvovaginală, infecție vaginală, balanită, infecție genitală fungică,

candidoză vulvovaginală, vulvovaginită, balanită candidozică, candidoză genitală, infecție genitală, infecție genitală masculină, infecție peniană, vulvită, vaginită bacteriană, abces vulvar. c Infecția tractului urinar (ITU) include următorii termenii preferați, listați în ordinea frecvenței raportate: infecție a tractului urinar, cistită, infecție a tractului urinar cu Escherichia, infecție a tractului genito-urinar, pielonefrită, trigonită, uretrită, infecție renală și prostatită. d Depleția volemică include, de exemplu, termenii preferați predefiniți: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială. e Poliuria include termenii preferați: polachiurie, poliurie, creștere a cantității de urină. f Modificările medii ale hematocritului față de nivelul inițial au fost de 2,30% pentru dapagliflozin 10 mg versus -0,33% pentru placebo. Valori ale hematocritului > 55% au fost raportate la 1,3% din subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4% pentru subiecții tratați cu placebo.. g Modificarea procentuală medie față de momentul inițial pentru dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo, a fost: colesterol total 2,5% versus 0,0%, colesterol HDL 6,0% versus 2,7%; colesterol LDL 2,9% versus -1,0%; trigliceride -2,7% versus -0,7%. h Reacția adversă a fost identificată prin supravegherea după punerea pe piață. Erupția cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată veziculară, erupție cutanată eritematoasă. În studiile active și placebo-controlate (dapagliflozin, N = 5 936, control, N = 3 403), frecvența erupției cutanate tranzitorii a fost similară pentru dapagliflozin (1,4%) și brațele de control (1,4%). i Raportate în studiul cu privire la obiective cardiovasculare la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (studiul DECLARE). Frecvența se bazează pe rata anuală. Raportate la ≥ 2% dintre subiecți și ≥ 1% mai mult și la cel puțin 3 subiecți în plus tratați cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo. Raportate de investigator ca fiind posibil legate, probabil legate sau legate de tratamentul studiului și raportate la ≥ 0,2% dintre subiecți și ≥ 0,1% mai frecvent și la cel puțin 3 subiecți în plus din grupul celor tratați cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sitagliptin

În plus faţă de reacţiile adverse legate de medicament descrise mai sus, au fost raportate reacţii adverse, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut în proporţie de cel puţin 5% şi mai frecvent la pacienţii trataţi cu sitagliptin şi care au inclus infecţii ale tractului respirator superior şi nazofaringite. Au fost raportate reacţii adverse suplimentare, fără referire la relaţia de cauzalitate cu medicamentele, care au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin (nu au atins nivelul de 5%, dar au apărut cu o incidenţă mai mare de 0,5% la sitagliptin faţă de cea din grupul de control), ce au inclus artroză şi dureri la nivelul extremităţilor.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile privind utilizarea în asociere a sitagliptin cu alte medicamente antidiabetice, decât în studiile privind utilizarea de sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemie (frecvența de apariție: foarte frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), gripă (frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)), greață și vărsături (frecvente la asocierea cu metformin), flatulență (frecvente la asocierea cu metformin sau pioglitazonă), constipație (frecvente la asocierea cu sulfoniluree și metformin), edem periferic (frecvente la asocierea cu pioglitazonă sau pioglitazonă și metformin în combinație), somnolență și diaree (mai puțin frecvente la asocierea cu metformin) și xerostomie (mai puțin frecvente la asocierea cu insulină (cu sau fără metformin)).

Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară Studiul care evaluează efectele cardiovasculare în urma administrării sitagliptin (TECOS) a inclus 7 332 pacienți cărora li s-a administrat sitagliptin, 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea la momentul inițial a RFGe a fost ≥30 și <50 ml/minut/1,73 m2), și 7 339 pacienți tratați cu placebo din populația în intenție de tratament. Ambele tratamente au fost adăugate la schema terapeutică obișnuită care urmărește standardele regionale pentru valorile HbA1c și factorii de risc CV. Incidența globală a evenimentelor

adverse grave la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin a fost similară cu cea în cazul pacienților care au utilizat placebo.

În populația în intenție de tratament, printre pacienții care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 2,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo; printre pacienții care nu au utilizat insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0% la pacienții tratați cu sitagliptin și 0,7% la pacienții tratați cu placebo. Incidența evenimentelor confirmate de apariție a pancreatitei a fost de 0,3% la pacienții cărora li s-a administrat sitagliptin și 0,2% la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Dapagliflozin

Vulvovaginită, balanită și infecțiile genitale asociate În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate au fost raportate la 5,5% și 0,6% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Majoritatea infecțiilor au fost de intensitate ușoară până la moderată, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial și au determinat, numai în cazuri rare, întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4% și 1,2% pentru dapagliflozin și, respectiv, placebo), iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.

În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu evenimente adverse grave de tip infecții genitale a fost mic și cu incidență echilibrată: 2 pacienți în fiecare grup – grup de tratament cu dapagliflozin și grup cu administrare de placebo.

În studiul DAPA-CKD, au fost 3 pacienți (0,1%) în grupul de tratament cu dapagliflozin cu evenimente adverse grave asociate infecțiilor genitale și niciun pacient în grupul cu administrare de placebo. Au fost 3 pacienți (0,1%) în grupul de tratament cu dapagliflozin cu evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor genitale și niciun pacient în grupul cu administrare de placebo. Pentru niciun pacient fără diabet zaharat nu au fost raportate evenimente adverse grave asociate infecțiilor genitale sau evenimente adverse care să ducă la întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor genitale.

S-au raportat cazuri de fimoză/fimoză dobândită concomitent cu infecții genitale și, în unele cazuri, a fost necesară circumcizia.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier) După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de gangrenă Fournier la pacienți tratați cu inhibitori de SGLT2, inclusiv cu dapagliflozin (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE, care a inclus 17 160 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 și o perioadă mediană de expunere de 48 luni, au fost raportate un număr de 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul tratat cu dapagliflozin și 5 în grupul tratat cu placebo.

Hipoglicemie Frecvența hipoglicemiei a depins de tipul tratamentului de fond utilizat în studiile clinice la pacienții cu diabet zaharat.

Pentru studiile cu dapagliflozin în monoterapie, ca tratament adjuvant cu metformin sau ca tratament adjuvant cu sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvența episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5%) între grupurile de tratament, inclusiv în cel cu placebo până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai puțin frecvente și comparabile între grupurile tratate cu dapagliflozin și cele la care s-a administrat placebo. Studiile în care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu sulfonilureice sau cu insulină au avut incidențe mai mari ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.5).

Într-un studiu cu tratament adăugat asociat cu glimepiridă, la săptămânile 24 și 48, episoadele minore de hipoglicemie au fost raportate mai frecvent în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus glimepiridă (6,0% și, respectiv, 7,9%) decât în cel la care s-a administrat placebo plus glimepiridă (2,1% și, respectiv, 2,1%).

Într-un studiu cu tratament adăugat asociat cu insulină, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5% și 1,0% dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg plus insulină la săptămânile 24 și, respectiv, 104 și la 0,5% dintre subiecții din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulină la săptămânile 24 și 104. Episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la săptămânile 24 și 104 la 40,3% și, respectiv 53,1% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulină, și la 34,0% și 41,6% dintre subiecții la care s-a administrat placebo plus insulină.

Într-un studiu cu tratament adăugat asociat cu metformin și o sulfoniluree, cu durata de până la 24 sâptămâni, nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie. Episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin și o sulfoniluree, și la 3,7% dintre subiecții la care s-a administrat placebo plus metformin și o sulfoniluree.

În studiul DECLARE nu s-a observat un risc crescut de hipoglicemie majoră în cazul tratamentului cu dapagliflozin, comparativ cu placebo. Episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7%) dintre pacienții tratați cu dapagliflozin și la 83 (1,0%) dintre cei la care s-a administrat placebo.

În studiul DAPA-CKD au fost raportate episoade de hipoglicemie severă la 14 pacienți (0,7%) din grupul de tratament cu dapagliflozin și 28 de pacienți (1,3%) din grupul cu administrare de placebo și acestea au fost observate doar la pacienți cu diabet zaharat de tip 2.

Depleție volemică În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, reacții adverse sugestive pentru depleția volemică (au inclus cazurile raportate de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1% și 0,7% dintre subiecții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo; reacții adverse grave au apărut la < 0,2% dintre subiecți, cu o distribuție echilibrată între grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și placebo (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE, numărul de pacienți cu reacții adverse sugestive pentru depleție volemică a fost echilibrat între brațele din studiu: 213 (2,5%) și 207 (2,4%) în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Reacții adverse severe au fost raportate la 81 (0,9%) și 70 (0,8%) subiecți în brațul de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo. Incidența reacțiilor adverse a fost în general echilibrată între brațele din studiu, indiferent de subgrupurile stabilite în funcție de vârstă, utilizarea diureticelor, valorile tensiunii arteriale și utilizarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)/blocanți ai receptorilor de tip I pentru angiotensina II (BRA). La pacienții cu valori inițiale ale RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2, s-au înregistrat 19 reacții adverse severe sugestive pentru depleție volemică în grupul de tratament cu dapagliflozin și 13 reacții adverse în grupul cu administrare de placebo.

În studiul DAPA-CKD, numărul de pacienți cu reacții adverse sugestive pentru depleție volemică a fost 120 (5,6%) în grupul de tratament cu dapagliflozin și 84 (3,9%) în grupul cu administrare de placebo. Au fost 16 pacienți (0,7%) cu reacții adverse grave cu simptome sugestive pentru depleție volemică în grupul de tratament cu dapagliflozin și 15 pacienți (0,7%) în grupul cu administrare de placebo.

Cetoacidoză diabetică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 În studiul DECLARE, cu o perioadă mediană de expunere de 48 de luni, reacții adverse precum CAD au fost raportate la 27 de pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți în grupul cu administrare de placebo. Distribuția reacțiilor adverse a fost uniformă pe durata studiului. Dintre cei 27 de pacienți cu reacții adverse precum CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 erau tratați concomitent cu insulină la momentul apariției reacției adverse. Factorii care au precipitat CAD au fost cei așteptați la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).

În studiul DAPA-CKD, reacții adverse precum CAD nu au fost raportate la niciun pacient din grupul de tratament cu dapagliflozin, dar au fost raportate la 2 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 din grupul cu administrare de placebo.

Infecțiile tractului urinar În cele 13 studii de evaluare a profilului de siguranță, infecțiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin 10 mg, în comparație cu placebo (4,7% față de 3,5%; vezi pct. 4.4). Majoritatea infecțiilor au fost ușoare până la moderate, iar subiecții au răspuns la tratamentul standard administrat inițial, și au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei, iar subiecții cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecție recurentă.

În studiul DECLARE, evenimente grave de tip infecții de tract urinar au fost raportate mai puțin frecvent în asociere cu dapagliflozin 10 mg, comparativ cu placebo, 79 (0,9%) față de, respectiv, 109 (1,3%) evenimente.

În studiul DAPA-CKD, numărul pacienților cu reacții adverse grave de tip infecții de tract urinar a fost 29 (1,3%) în grupul de tratament cu dapagliflozin și 18 (0,8%) în grupul cu administrare de placebo. Au fost 8 pacienți (0,4%) cu reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor de tract urinar în grupul de tratament cu dapagliflozin și 3 pacienți (0,1%) în grupul cu administrare de placebo. Numărul pacienților fără diabet pentru care s-au raportat reacții adverse grave precum infecții de tract urinar sau reacții adverse cu întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor de tract urinar a fost similar în grupurile de studiu (6 [0,9%] versus 4 [0,6%] pentru reacții adverse grave și 1 [0,1%] versus 0 pentru reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului în grupurile de tratament cu dapagliflozin și, respectiv, cu administrare de placebo).

Creșterea creatininei Reacțiile adverse referitoare la creșterea concentrației creatininei au fost grupate (de exemplu, scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficiență renală, creșterea concentrației de creatinină serică și scăderea ratei filtrării glomerulare). Din datele de siguranță cumulate din 13 studii, acest grup de reacții a fost raportat la 3,2% și 1,8% din pacienții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. La pacienții cu funcție renală ușoară sau insuficiență renală moderată (RFGe la momentul inițial ≥ 60 ml/minut/1,73 m2) acest grup de reacții a fost raportat la 1,3% și 0,8% din pacienții la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Aceste reacții au fost mai frecvente la pacienții cu RFGe la momentul inițial ≥ 30 și < 60 ml/minut/1,73 m2 (18,5% dapagliflozin 10 mg versus 9,3% placebo).

Evaluarea suplimentară a pacienților care au avut reacții adverse legate de funcția renală a demonstrat că cei mai mulți dintre ei au avut modificări ale concentrației creatininei serice de ≤ 44 micromoli/l (≤ 0,5 mg/dl) față de valoarea inițială. Creșterile valorilor creatininei au fost, în general, tranzitorii în timpul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului.

În studiul DECLARE, incluzând pacienți vârstnici și cu insuficiență renală (RFGe < 60 ml/minut/1,73 m2), RFGe s-a redus în timp în ambele grupuri din studiu. La 1 an, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mică, iar la 4 ani, valoarea medie a RFGe a fost ușor mai mare în grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu cel cu administrare de placebo.

În studiul DAPA-CKD, valorile RFGe au scăzut în timp, atât în grupul de tratament cu dapagliflozin, cât și în grupul cu administrarea de placebo. Reducerea inițială (ziua 14) a RFGe medie a fost -4,0 ml/minut/1,73 m2 în grupul de tratament cu dapagliflozin și -0,8 ml/minut/1,73 m2 în grupul cu administrare de placebo. După 28 de luni, modificarea valorilor RFGe față de momentul inițial a fost: -7,4 ml/minut/1,73 m2 în grupul de tratament cu dapagliflozin și -8,6 ml/minut/1,73 m2 în grupul cu administrare de placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro