Deferasirox Msn Laboratories 360 mg

Tratamentul cu Deferasirox MSN Laboratories trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier.

Doze

Supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite până la cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a fierului sunt eliminarea cantităţii de fier administrate prin transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fier existente.

Se recomandă precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, comercializate sub diferite denumiri comerciale. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge

Comprimate filmate Transfuzii Feritină plasmatică Doza inițială 14 mg/kg/zi După 20 unități sau >1000 µg/l (aproximativ 100 ml/kg) de ME

Doze inițiale 21 mg/kg/zi >14 ml/kg/lună de alternative ME (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult)

7 mg/kg/zi <7 ml/kg/lună de ME (aproximativ <2 unități/lună pentru un adult)

Pentru O treime din doza de pacienții bine deferoxamină controlați cu deferoxamină

Monitorizare Lunar Interval țintă 500-1000 µg/l

Trepte de Creștere ajustare (la 3,5 – 7 mg/kg/zi >2500 µg/l interval de 3-6 Până la 28 luni) mg/kg/zi Scădere 3,5- 7 mg/kg/zi ≤2500 µg/l La pacienții tratați cu doze >21 mg/kg/zi -Când se atinge valoarea- 500-1000 µg/l țintă Doza maximă 28 mg/kg/zi

Se va avea în vedere <500 µg/l întreruperea tratamentului

Doza iniţială Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox sub formă de comprimate filmate este de 14 mg/kg greutate corporală.

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţii care necesită reducerea concentrațiilor mari de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg/lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţii care nu necesită reducerea concentrațiilor de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg/lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei, dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de deferasirox sub formă de comprimate filmate, care reprezintă o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg/zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la administrarea unei doze iniţiale zilnice de 14 mg deferasirox sub formă de comprimate filmate/kg/zi).

Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei, dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de deferasirox comprimate filmate, dacă este necesar, la interval de 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi ajustate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a deferasirox sub formă de comprimate pentru dispersie orală, utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg (doză de comprimat filmat echivalent cu 30mg/Kg de comprimate dispersabile), este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel de doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg, deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg, după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritinei persistă sub 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte a câte 3,5 până la 7 mg/kg, pentru menţinerea valorilor concentrațiilor de feritină în intervalul ţintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fier (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie luate măsuri de precauție în timpul tratamentului de chelare, pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă, la toţi pacienţii (vezi pct.4.4) În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, comercializate sub diferite denumiri comerciale. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1). Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Comprimate filmate Concentrație Feritină hepatică de fer plasmatică (CHF) Doza inițială 7 mg/kg/zi ≥5 mg Fe/g ms sau >800 µg/l

Monitorizare Lunar Trepte de Creștere ≥7 mg Fe/g ms sau >2000 µg/l ajustare (la 3,5-7 mg/kg/zi fiecare 3-6 luni) Scădere <7 mg Fe/g ms sau ≤2000 µg/l

3,5-7 mg/kg/zi Doza maximă 14 mg/kg/zi Pentru pacienți adulți 7 mg/kg/zi pentru pacienți copii si adulti La copii și adolescenți 7 mg/kg/zi neevaluat și ≤2000 µg/l atât la pacienți adulți, cât și la pacienti copii și adolescenți Întreruperea <3 mg Fe/g ms sau <300 µg/l tratamentului Readministra Nerecomandată rea tratamentuluiCHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.

Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox sub formă de comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp.

Ajustarea dozei Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La interval de 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g ms sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de deferasirox comprimate filmate de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest valoare la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.

Atât la pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg.

La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g ms sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l.

Încetarea tratamentului Odată atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fier în organism (CHF < 3 mg Fe/g ms sau feritină plasmatică < 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fier după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fier în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥65 ani) Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge: Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct.4,2) Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului la tratament și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge: La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei, pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la interval de trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni: Siguranţa şi eficacitatea deferasiroxului la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/minut. (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Deferasirox MSN Laboratories nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child- Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă, până la limita de 50% din doza de tratament recomandată pentru pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar Deferasirox MSN Laboratories trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la interval de 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, cu o cantitate suficientă de apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi zdrobite și administrate prin presărarea întregii doze pe alimente moi, de exemplu iaurt sau suc de mere (piure de mere). Doza trebuie administrată imediat și complet și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință în același moment al zilei în fiecare zi și pot fi administrate pe stomacul gol sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Funcţia renală:

S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de >33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg/lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de deferasirox sub formă de comprimate filmate la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc crescut de evenimente adverse renale la administrarea de deferasirox sub formă de comprimate filmate, în doze de peste 21 mg/kg.

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă farmaceutică la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături.

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică.

După punerea pe piață au fost raportate, în cazul pacienților tratați cu deferasirox, cazuri de tubulopatie renală (cum ar fi sindromul Fanconi) și insuficiență renală asociată cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonice, în special la copii. Se recomandă ca encefalopatia hiperamonemică să fie luată în considerare, iar la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale stării mentale în timpul tratamentului cu deferasirox trebuie monitorizate concentrațiile de amoniac.

Monitorizare

Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual.

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar valori anormale ale parametrilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice:

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu deferasirox.

Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele, în ciuda scăderii dozei și întreruperii tratamentului:

• Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și
• Valori anormale persistente ale altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul Fanconi).

Funcţia hepatică S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, dintre care unele au fost letale. Formele severe asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice pot să apară la pacienții tratați cu deferasirox, în special la copii. Se recomandă ca encefalopatia hiperamonemică să fie luată în considerare, iar concentrațiile de amoniac trebuie măsurate la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale stării mentale în timpul tratamentului cu deferasirox. Trebuie avut grijă să se mențină hidratarea adecvată la pacienții care prezintă evenimente care duc la diminuarea volemiei (cum ar fi diaree sau vărsături), în special la copiii cu afecțiuni acute.

Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică au fost la pacienţi cu afecţiuni grave, incluzând afecțiuni hepatice cronice preexistente (inclusiv ciroză hepatică și hepatită C) și insuficiență multisistemică. Rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza valorilor anormale ale testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei.

Nu se recomandă administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu risc crescut de sindroame mielodisplastice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al deferasirox poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu deferasirox nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici, din cauza unei frecvenţe mai mari a reacţiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu deferasirox trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fier la copii şi adolescenţii. În plus, înainte de a trata cu deferasirox copiii cu supraîncărcare cu fier diagnosticaţi cu talasemie independentă de

transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent.

Tulburări gastro-intestinale S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastro-intestinal superior, la pacienţi cărora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate de perforaţie la nivel digestiv. De asemenea, au fost raportate hemoragii gastro-intestinale letale, în special la pacienţi vârstnici diagnosticați cu afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastro-intestinală în timpul terapiei cu deferasirox. În caz de ulcerație sau hemoragie gastro-intestinală tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt şi trebuie începute cu promptitudine evaluarea suplimentară şi tratamentul. Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează deferasirox concomitent cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi cu administrare orală, pacienţii cărora li se administrează concomitent anticoagulante şi pacienţii cu număr de trombocite sub 50000/mm3 (50 x 109/l) (vezi pct. 4.5).

Afecțiuni cutanate Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu deferasirox. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţia erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută, urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală, pentru o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate reacții adverse cutanate severe (SCAR), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) și reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care ar putea pune viața în pericol sau pot fi letale. Dacă se suspectează SCAR sau orice altă reacție adversă, administrarea de deferasirox trebuie imediat întreruptă şi nu trebuie reluată. La momentul prescrierii, pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați atent.

Reacții de hipersensibilitate S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu Deferasirox MSN Laboratories trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

Tulburări de vedere și auditive S-au raportat tulburări auditive (diminuare a auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la interval de 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

Tulburări hematologice După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravare a acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente, care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă.

Alte considerații Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament și pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.2). Se recomandă scăderea dozei sau monitorizarea atentă a funcției renale și hepatice și a valorilor de feritină în perioadele de

tratament cu doze mari și atunci când valorile feritinei sunt aproape de intervalul țintă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei se situează constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor pediatrici trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii și adolescenți cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la interval de 12 luni), greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fier. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu deferasirox la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fier.

Deferasirox MSN Laboratories conține lactoză și sodiu Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză (deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză) nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic cu deferasirox sub formă decomprimate pentru dispersie orală, la pacienţii adulţi şi pediatrici includ tulburări gastrointestinale (în principal greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul de valori normale. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei, atât la pacienţii pediatrici, cât şi la pacienţii adulţi, cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fier, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacitatea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4).

Tabelul 5

Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă Pancitopenie1, trombocitopenie1, anemie agravată1, neutropenie1 necunoscută:

Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă Reacţii de hipersensibilitate (incluzând reacții anafilactice şi necunoscută: angioedem)1

Tulburări metabolice şi de nutriţie Cu frecvenţă Acidoză metabolică1 necunoscută:

Tulburări psihice Mai puţin frecvente: Anxietate, tulburări ale somnului

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee Mai puțin frecvente: Amețeli

Tulburări oculare Mai puțin frecvente: Cataractă, maculopatie Rare: Nevrită optică

Tulburări acustice și vestibulare Mai puțin frecvente: Surditate

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puțin frecvente: Durere laringiană

Tulburări gastrointestinale Frecvente: Diaree, constipaţie, vărsături, greaţă, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie Mai puțin frecvente: Hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric (inclusiv ulcere multiple), ulcer duodenal, gastrită Rare: Esofagită Cu frecvență Perforație gastrointestinală1, pancreatită acută1 necunoscută:

Tulburări hepatobiliare Frecvente: Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice Mai puțin frecvente: Hepatită, colelitiază Cu frecvență necunoscută: Insuficienţă hepatică1,2

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Mai puțin frecvente: Tulburări de pigmentare Rare: Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Cu frecvență Sindrom Stevens-Johnson1, vasculită alergică1, urticarie1, eritem necunoscută: polimorf1, alopecie1, necroliză epidermică toxică (NET)1

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Mai puțin frecvente: Febră, edeme, fatigabilitate Reacţii adverse raportate în timpul experienţei după punerea pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament. Au fost raportate forme severe asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamoniemice.

Descrierea reacțiilor adverse selectate La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă la medicament la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale

transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu utilizarea de deferasirox (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai fierului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4).

Clearance-ul creatininei în supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge În cadrul unei meta-analize retrospective la 2102 pacienţi adulţi şi pedriatici cu beta-talasemie, cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox forma farmaceutică de comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienţi adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi de 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi pedriatici. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

Studiu clinic la pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fier (comprimate pentru dispersie orală, la o doză de 10 mg/kg/zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienţi. Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita superioară a valorilor normale au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi.

Pacienți pedriatici În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, decât la pacienţii mai în vârstă.

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratați cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procent mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi.

A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr.48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro