Decitabina Ever Pharma 50 mg

Administrarea Decitabină EVER trebuie iniţiată sub supravegherea unor medici cu experienţă în utilizarea medicamentelor pentru chimioterapie.

Doze Într-un ciclu de tratament, Decitabină EVER se administrează în doză de 20 mg/m2 suprafaţă corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament). Doza zilnică totală nu trebuie să depăşească 20 mg/m2, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depăşească 100 mg/m2. În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil. Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcţie de răspunsul clinic al pacientului şi de toxicitatea observată. Se recomandă ca pacienţii să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obţinerea unei remisiuni complete sau parţiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri. Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absenţa progresiei evidente.

În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creştere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament şi trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative la Decitabină EVER.

Nu se recomandă administrarea de rutină, înainte de tratament a medicaţiei pentru prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor, dar se poate administra dacă este cazul.

Managementul mielosupresiei şi al complicaţiilor asociate Mielosupresia şi reacţiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia şi neutropenia febrilă) sunt frecvente la pacienţii cu LMA indiferent dacă primesc sau nu tratament. Complicaţiile mielosupresiei includ infecţii şi sângerări.Tratamentul poate fi amânat, la latitudinea medicului curant, în cazul în care pacientul prezintă complicaţii asociate mielosupresiei, cum sunt cele descrise mai jos:

• Neutropenie febrilă (temperatură ≥ 38,5°C şi număr absolut de neutrofile < 1000/μl)
• Infecţii virale, bacteriene sau fungice active (de exemplu, necesită administrarea intravenoasă de antiinfecţioase sau de tratament suportiv extensiv)
• Hemoragie (la nivel gastrointestinal, genito-urinar, pulmonar însoţită de valori ale trombocitelor < 25000/μl sau orice hemoragie la nivelul sistemului nervos central)

Tratamentul cu Decitabină EVER poate fi reluat după ce aceste afecţiuni au fost ameliorate sau au fost stabilizate prin tratament adecvat (terapie antiinfecţioasă, transfuzii sau factori de creştere).

În studiile clinice, aproximativ o treime dintre pacienţii în tratament cu Decitabină EVER au necesitat o întârziere a dozei. Nu este recomandată reducerea dozei.

Copii şi adolescenţi Decitabină EVER nu trebuie utilizat la copiii cu LMA cu vârsta < 18 ani, deoarece eficacitatea nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2.

Insuficienţă hepatică Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Nu a fost evaluată necesitatea ajustării dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă se produce agravarea funcţiei hepatice, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală Nu au fost efectuate studii la pacienţi cu insuficienţă renală. Nu a fost evaluată necesitatea ajustării dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare Decitabină EVER se administrează prin perfuzie intravenoasă. Nu este necesar un cateter venos central.

După reconstituire, soluția este o soluție limpede până la palid opalescentă. Soluția este practic lipsită de particule de materie străină care pot fi observate la inspecția vizuală.Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Mielosupresia Mielosupresia şi complicaţiile asociate mielosupresiei, inclusiv infecţiile şi sângerările care apar la pacienţii cu LMA se pot exacerba în timpul tratamentului cu Decitabină EVER. Prin urmare, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii severe (cauzate de agenţi patogeni bacterieni, fungici şi virali), cu potenţial letal (vezi pct. 4.8). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia unor semne şi simptome de infecţii şi trebuie trataţi cu promptitudine.

În studiile clinice, majoritatea pacienţilor au prezentat iniţial mielosupresie de grad 3/4. La pacienţii care au prezentat iniţial anomalii de gradul 2, agravarea mielosupresiei a fost observată la majoritatea pacienţilor şi mai frecvent comparativ cu pacienţii care iniţial au prezentat anomalii de grad 1 sau 0. Mielosupresia cauzată de Decitabină EVER este reversibilă. Trebuie efectuate în mod regulat hemoleucograma completă şi numărul de trombocite, aşa cum este indicat clinic şi înainte de fiecare ciclu de tratament. În prezenţa mielosupresiei sau a complicaţiilor sale, tratamentul cu Decitabină EVER poate fi întrerupt şi/sau se pot institui măsuri suportive (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale La pacienții tratați cu decitabină au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI) (inclusiv infiltrate pulmonare, pneumonie organizată și fibroză pulmonară), fără semne de etiologie infecțioasă. Pacienții cu debut acut sau cu agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare trebuie evaluați cu atenție pentru a exclude BPI. În cazul în care se confirmă BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat (vezi pct 4.8).

Insuficienţă hepatică Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie în administrarea Decitabină EVER la pacienţi cu insuficienţă hepatică şi la pacienții care dezvoltă semne și simptome de insuficiență hepatică. Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului și înainte de fiecare ciclu de tratament, și după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă renală Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă nu a fost studiată. Se recomandă precauţie în administrarea Decitabină EVER la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei [ClCr] < 30 ml/min). Testele funcției renale trebuie efectuate înainte de inițierea terapiei și înainte de fiecare ciclu de tratament, și după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2).

Boală cardiacă Pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală cardiacă instabilă clinic au fost excluşi din studiile clinice şi, prin urmare, nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea Decitabină EVER la aceşti pacienţi. După punerea pe piaţă a medicamentului, au fost raportate cazuri de cardiomiopatie cu decompensare cardiacă, în unele cazuri reversibilă după întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau tratament corectiv. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi a simptomelor de insuficienţă cardiacă, în special cei cu antecedente de boală cardiacă.

Sindrom de diferențiere Au fost raportate cazuri de sindrom de diferențiere (cunoscut și sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacienții cărora li s-a administrat decitabină. Sindromul de diferențiere poate fi fatal (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu corticosteroizi IV în doze mari și monitorizarea hemodinamică trebuie luate în considerare la debutul simptomelor sau semnelor sugestive ale sindromului de diferențiere. Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Decitabină EVER până la disparitia simptomelor și, se recomandă prudență dacă tratamentul este reluat.

Excipienţi Acest medicament conține 0,5 mmol potasiu per flacon. După reconstituirea și diluarea soluției pentru perfuzie intravenoasă acest medicament conține mai puțin de 1 mmol potasiu (39 mg) per flacon, adică practic ‘fără potasiu’.

Acest medicament conține 0,29 mmol (6,67 mg) sodiu per flacon. După reconstituirea și diluarea soluției pentru perfuzie intravenoasă acest medicament conține între 13,8 mg-138 mg (0,6-6 mmol) per doză (în funcție de lichidul perfuzabil pentru diluare), echivalent cu 0,7-7% din doza zilnică maximă recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent (≥ 35%) sunt pirexia, anemia şi trombocitopenia.

Cele mai frecvente reacţii adverse de grad 3/4 (≥ 20%) la medicament au inclus pneumonia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febrilă şi anemia.

În studiile clinice, 30% dintre pacienţi trataţi cu Decitabină EVER şi 25% dintre pacienţii trataţi în braţul comparator au avut evenimente adverse care au determinat deces în timpul tratamentului sau în perioada de 30 de zile după administrarea ultimei doze din medicaţia de studiu.

În grupul de tratament cu Decitabină EVER, a fost o incidenţă mai mare a întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse la femei, comparativ cu bărbaţi (43% comparativ cu 32%).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Tulburări Foarte neutropenie febrilă 34 32 hematologice frecvente neutropenie 32 30 şi limfatice trombocitopenie, e 41 38 anemie 38 31 leucopenie 20 18 Mai puţin pancitopenie <1 <1 frecvente Tulburări ale Frecvente hypersensitivity including 1 <1 sistemului anaphylactic imunitar reahipersensibilitate inclusiv reacţie anafilacticăf Tulburări Foarte hiperglicemie 13 3 metabolice și frecvente de nutriție Tulburări ale Foarte cefalee 16 1 sistemului frecvente nervos Tulburări cardiace Mai puţin cardiomiopatie <1 <1 frecvente Tulburări Foarte epistaxis 14 2 respiratorii, frecvente toracice şi Cu frecvență boală pulmonară necunoscută necunoscută mediastinale necunoscută interstițială Tulburări Foarte diaree 31 2 gastrointestinale frecvente vărsături 18 1 greaţă 33 <1 Frecvente stomatită 7 1 Cu frecvenţă enterocolită, inclusiv colită necunoscută necunoscută necunoscută neutropenică, cecită

Tulburări Foarte disfuncție hepatică 11 3 hepatobiliare frecvente Frecvente hiperbilirubinemieg 5 <1 Afecţiuni cutanate Mai puţin dermatoză acută febrilă <1 NA şi ale ţesutului frecvente neutrofilică (sindromul subcutanat Sweet) Tulburări generale Foarte pirexie 48 9 şi la frecvente nivelul locului de administrare a Criteriile de Terminologie Comună privind gradul evenimentelor adverse cel mai grave ale Institutului Naţional al Cancerului b Excluzând pneumonia, infecţiile de tract urinar, sepsis, şoc septic şi sinuzită c „Celelalte infecţii” cel mai frecvent raportate în studiul DACO-016 au fost: herpes oral, candidoză orală, faringită, infecţii ale căilor respiratorii superioare, celulită, bronşită, nazofaringită d inclusiv enterocolită infecţioasă e Inclusiv hemoragiile asociate cu trombocitopenie, inclusiv cazurile letale f Inclusiv termeni preferaţi hipersensibilitate, hipersensibilitate la medicament, reacţie anafilactică, şoc anafilactic, reacţie anafilactoidă, şoc anafilactoid.

g În studiile clinice privind LMA și sindromul mielodisplazic (SMD), frecvența de raportare a hiperbilirubinemiei a fost de 11% pentru Toate gradele și de 2% pentru Gradele 3-4. Include evenimentele cu un rezultat letal. N/A = Nu se aplică

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Reacţii adverse hematologice Reacţiile adverse hematologice la medicament, cel mai frecvent raportate în în timpul tratamentului cu Decitabină EVER au inclus neutropenie febrilă, trombocitopenie, neutropenie, anemie şi leucopenie.

La pacienţii trataţi cu decitabină s-au raportat reacţii adverse grave la medicament asociate hemoragiei, unele dintre acestea, în contextul trombocitopeniei severe, având ca rezultat decesul, precum hemoragie la nivelul sistemului nervos central (SNC) (2%) şi hemoragie gastrointestinală (GI) (2%).

Reacţiile adverse hematologice trebuie gestionate prin monitorizarea de rutină a hemoleucogramei şi iniţierea precoce a tratamentelor de susţinere, în funcţie de necesităţi. Tratamentele de susţinere includ administrarea profilactică de antibiotice şi/sau administrarea factorului de creştere (de exemplu G- CSF) în caz de neutropenie şi transfuzii sanguine pentru anemie sau trombocitopenie, în funcţie de ghidurile instituţionale. Pentru situaţiile în care administrarea decitabinei trebuie amânată, vezi pct. 4.2.

Reacţii adverse la medicament infecţii şi infestări La pacienţii trataţi cu decitabină, s-au raportat reacţii adverse grave la medicament asociate unei infecţii, cu potenţial fatal, cum sunt şoc septic, sepsis, pneumonie şi alte infecţii (virale, bacteriene şi fungice).

Tulburări gastro-intestinale În timpul tratamentului cu decitabină au fost raportate cazuri de enterocolită, inclusiv colită neutropenică şi cecită. Enterocolita poate duce la complicaţii septice şi se poate asocia cu rezultate letale.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale La pacienții tratați cu decitabină au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (inclusiv infiltrate pulmonare, pneumonie organizată și fibroză pulmonară), fără semne de etiologie infecțioasă.

Sindrom de diferențiere Au fost raportate cazuri de sindrom de diferențiere (cunoscut și sub numele de sindromul acidului retinoic) la pacienții cărora li s-a administrat decitabină. Sindromul de diferențiere poate fi letal iar simptomele și manifestările clinice includ insuficiență respiratorie, infiltrate pulmonare, febră, erupție cutanată, edem pulmonar, edem periferic, creștere rapidă în greutate, revărsături pleurale, revărsături pericardice, hipotensiune arterială și disfuncție renală. Sindromul de diferențiere poate apărea cu sau fără leucocitoză concomitentă. De asemenea, poate apărea sindrom de scurgere capilară și coagulopatie (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Evaluarea siguranţei la pacienţii copii şi adolescenţi se bazează pe date limitate privind siguranţa, obţinute în cadrul unui studiu de fază I/II de evaluare a farmacocineticii, a siguranţei şi a eficacităţii Decitabină EVER la copii şi adolescenţi (cu vârsta între 1 şi 14 ani) cu LMA recidivantă sau refractară la tratament (n = 17) (vezi pct. 5.1). Nu au fost observate probleme legate de siguranţă în cadrul acestui studiu efectuat la copii şi adolescenţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro