Dasatinib Sandoz 70 mg

Terapia trebuie iniţiată de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu leucemie.

Doze

Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi tabelul 1). Dasatinib Sandoz se administrează oral, o dată pe zi. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni, pe baza modificărilor greutății corporale sau mai frecvent dacă este necesar. Comprimatele de Dasatinib Sandoz nu sunt recomandate pacienților care cântăresc mai puțin de 10 kg, pulberea pentru suspensie orală poate fi disponibilă pentru acești pacienți. Creșterea sau reducerea dozei este recomandată pe baza răspunsului individual și a tolerabilității pacientului. Nu există date privind tratamentul cu Dasatinib Sandoz la copiii cu vârsta sub 1 an.

Dasatinib comprimate filmate și dasatinib pulbere pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienții care pot înghiți comprimatele și care doresc să treacă de la dasatinib pulbere pentru suspensie orală la Dasatinib Sandoz comprimate sau pacienții care nu pot înghiți comprimatele și care doresc să treacă de la comprimate la suspensie orală pot face acest lucru, cu condiția cu respectării recomandărilor dozelor corecte pentru forma respectivă de dozare.

Dozarea zilnică recomandată pentru începerea administrării comprimatelor de Dasatinib Sandoz la copii și adolescenți este prezentată în tabelul 1.

Durata tratamentului În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulți cu LMC Ph+ în fază cronică, în fază blastică accelerată, mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau LAL Ph+ și la copii și adolecenți cu LMC Ph+ în fază cronică s-a continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obţinerea unui răspuns citogenetic sau molecular (incluzând răspuns citogenetic complet [RCyC], răspuns molecular major [RMM] şi RM4.5) nu a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph + a fost administrat în mod continuu și adăugat la ciclurile succesive ale tratamentului chimioterapeutic de bază, pe o durată maximă de doi ani. La pacienții care primesc ulterior un transplant de celule stem, dasatinib poate fi administrat încă un an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, dasatinib este disponibil în concentraţii de 20 mg, 50 mg, 70 mg, și 100 mg comprimate filmate. Creşterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament şi a tolerabilităţii.

Următoarele creșteri ale dozei indicate în Tabelul 2 sunt recomandate la copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică care nu ajung la un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele recomandate, conform ghidurilor de tratament actuale și care tolerează tratamentul.

Ajustarea dozei pentru reacţii adverse

Mielosupresie

În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă eritrocitară. S-a folosit factorul de creştere hematopoetic la pacienţii cu mielosupresie rezistentă. Ghidurile pentru modificarea dozei la adult sunt sumarizate în Tabelul 3 și pentru copii și adolescenți cu leucemie cronică cu Ph+ în fază cronică în Tabelul 4. Ghidurile pentru copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

3. Dacă citopenia reapare, repetați

aspirarea măduvei/ biopsia și reluați tratamentul cu doza redusă. NAN: Număr absolut de neutrofileNu există doză mai mică de comprimat

Pentru copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică, în cazul în care neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥ 3 reapare în timpul răspunsului hematologic complet (CHR), tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt și poate fi reluat ulterior în doză redusă. Reducerea temporară a dozei pentru grade intermediare ale citopenie și ale răspunsului bolii ar trebui implementată după cum este necesar.

Pentru copii și adolescenți cu LAL Ph +, nu se recomandă modificarea dozei în cazul toxicității hematologice de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și / sau trombocitopenia duc la întârzierea următorului ciclu de tratament cu mai mult de 14 zile, tratamentul cu Dasatinib Sandoz trebuie întrerupt și reluat la același nivel de doză odată ce începe următorul ciclu de tratament. Dacă neutropenia și / sau trombocitopenia persistă și următorul ciclu de tratament este amânat încă 7 zile, trebuie efectuată o examinare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei este 500/μL (0,5 x 109/l), după care poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este> 10%, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului cu dasatinib.

Reacţii adverse non-hematologice În cazul în care se produce o reacţie adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la tratamentul cu dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul iniţial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeaşi doză în cazul în care aceasta este prima apariţie a reacției adverse şi doza trebuie redusă în cazul în care este o reacţie adversă recurentă. Dacă se produc reacţii adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor la o doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse. La pacienţii cu LMC în fază cronică trataţi cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi şi, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ trataţi cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi şi, dacă este necesară, reducerea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copii și adolescenți cu LMC în fază cronică cu reacții adverse non-hematologice, trebuie respectate recomandările de reducere a dozei pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus. În cazul tuturor pacienților cu LAL Ph + cu reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmată reducerea dozei pe un nivel, în conformitate cu recomandările de reducere a dozei pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.

Revărsatul pleural În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când pacientul examinat este asimptomatic sau revine la momentul iniţial. În cazul în care episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, tratamentul cu diuretice sau corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea trebuie luate în considerare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeaşi doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui episod sever (grad 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat conform necesităţilor în doză redusă în funcţie de severitatea iniţială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grapefruit cu Dasatinib Sandoz trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se selecteze pentru administrarea concomitentă un medicament alternativ care nu are potențial sau are un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă trebuie să se administreze Dasatinib Sandoz cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o scădere a dozei la:

• 40 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 140 mg zilnic.
• 20 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 100 mg zilnic.
• 20 mg zilnic pentru pacienții care iau comprimate de 70 mg zilnic.

Pentru pacienții care iau dasatinib 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de Dasatinib Sandoz până la încetarea tratamentului cu inhibitorul CYP3A4 sau trecerea la o doză mai mică. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ o săptămână după ce inhibitorul a fost oprit înainte de a reîncepe tratamentul cu Dasatinib Sandoz.

Aceste doze reduse de dasatinib sunt prevăzute pentru a ajusta aria de sub curbă (ASC) la intervalul observat fără inhibitori ai CYP3A4; totuși, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei la pacienții tratați cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă dasatinib nu este tolerat după reducerea dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4, fie întrerupeți tratamentul cu dasatinib. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ o săptămână după ce inhibitorul a fost oprit înainte de a crește doza de Dasatinib Sandoz.

Populații speciale

Vârstnici Nu au fost observate la aceşti pacienţi diferenţe farmacocinetice relevante clinic legate de vârstă. La vârstnici, nu este necesară recomandarea specifică a dozei.

Insuficienţa hepatică Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată. Cu toate acestea, dasatinib trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa renală Nu s-au făcut studii clinice cu dasatinib la pacienţi cu disfuncţie renală (studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice >1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Pentru că eliminarea renală a dasatinib şi a compuşilor săi metabolici este < 4%, nu se aşteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienţii cu insuficienţă renală.

Mod de administrare Dasatinib Sandoz trebuie administrat oral. Pentru a menține consistența dozei și pentru a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie sfărâmate, tăiate sau mestecate, ele trebuie înghiţite întregi. Comprimatele filmate nu trebuie dispersate, deoarece expunerea pacienților care primesc un comprimat dispersat este mai mică decât la cei care înghit un comprimat întreg. Dasatinib sub formă de pulbere pentru suspensie orală poate fi disponibil pentru copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică și LAL Ph + și adulți cu LMC în fază cronică, care nu pot înghiți comprimatele. Dasatinib Sandoz se poate administra cu sau fără alimente şi trebuie administrat constant fie dimineaţa fie seara (vezi pct. 5.2). Dasatinib Sandoz nu trebuie luat cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni relevante clinic Dasatinib este un substrat şi un inhibitor al citocromului P450 (CYP3A4). Aşadar, există potenţial de interacţiune cu alte medicamente administrate concomitent şi care sunt metabolizate în principal prin CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor sau substanţelor ce inhibă puternic CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate creşte expunerea la dasatinib. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib, administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a medicamentelor care induc CYP3A4 (de exemplu dexametazonă, fenitoinǎ, carbamazepinǎ, rifampicină, fenobarbital sau medicamente din plante ce conţin Hypericum perforatum, cunoscută şi ca sunătoare) pot reduce substanţial expunerea la dasatinib, cu potenţial de creştere a riscului de eşec terapeutic. Aşadar, la pacienţii trataţi cu dasatinib trebuie selectată administrarea concomitentă de medicamente alternative cu potenţial mai mic de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui substrat CYP3A4 poate creşte expunerea la substratul CYP3A4. Aşadar, sunt necesare precauţii când dasatinib este administrat concomitent cu substraturi de CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi din ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib şi a unui antagonist histaminergic-2 (H2) (de exemplu famotidină), a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniştii H2 şi inhibitorii pompei de protoni nu sunt recomandaţi, iar preparatele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu cel puţin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi Pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă pot primi doza iniţială recomandată (vezi pct. 5.2). Din cauza limitărilor acestui studiu, se recomandă precauţie în administrarea dasatinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Reacţii adverse importante Mielosupresie Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia acestora este mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în fază cronică. La pacienţii adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, tratați cu dasatinib ca monoterapie, se vor face analize hematologice complete săptămânal în primele două luni şi apoi lunar, sau după indicaţii clinice. La pacienţii copii și adolescenți cu LMC în fază cronică, se vor face analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni, apoi la fiecare 3 luni sau în funcţie de starea clinică. La copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în combinație cu chimioterapie, analizele hematologice complete trebuie realizate înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie așa cum este indicat clinic. Pe parcursul consolidării ciclului de chimioterapie, trebuie realizate analize hematologice complete la fiecare 2 zile până la recuperare (vezi pct. 4.2 și 4.8). Mielosupresia este în general reversibilă şi de obicei tratată prin întreruperea temporară a dasatinib sau prin reducerea dozei.

Hemoragii Dintre pacienţii cu LMC în fază cronică (n=548), 5 pacienţi (1%) trataţi cu dasatinib au prezentat hemoragie de grad 3 sau 4. În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu doza recomandată de dasatinib (n=304), la 1% din pacienţi s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului nervos central (SNC). Un caz a fost letal şi a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 s-au produs la 6% din pacienţii cu LMC în fază avansată şi au necesitat în general întreruperea tratamentului şi transfuzii. Alte hemoragii de grad 3 sau 4 s-au produs la 2% din pacienţii cu LMC în fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse legate de sângerări la aceşti pacienţi au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro şi in vivo sugerează faptul că tratamentul cu dasatinib afectează reversibil activarea trombocitelor.

Este necesară precauţie dacă pacienţii trebuie să ia medicamente care inhibă funcţia trombocitelor sau anticoagulante.

Retenţia de fluide Dasatinib este asociat cu retenţia de fluide. În studiul clinic de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienţi (5%) în grupul de tratament cu dasatinib şi la 2 pacienţi (1%) în cel tratat cu imatinib după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni (vezi pct. 4.8). La toţii pacienţii cu LMC în fază cronică sau LAL Ph+ trataţi cu dasatinib, retenţia de fluide severă a apărut la 32 de pacienţi (6%) trataţi cu dasatinib în doza recomandată (n=548). În studiile clinice la pacienţi cu LMC în fază avansată trataţi cu dasatinib în doza recomandată (n=304), retenţia de fluide de grad 3 sau 4 a fost raportată la 8% din pacienţi, incluzând revărsate pleurale sau pericardice de grad 3 sau 4 raportate la 7% şi, respectiv, 1% din pacienţi. La aceşti pacienţi, edemele pulmonare de grad 3 sau 4 şi hipertensiunea arterială pulmonară au fost raportate fiecare la 1% din pacienţi.

Pacienţii care dezvoltă simptome ce sugerează revărsat pleural, cum ar fi dispneea sau tusea seacă trebuie evaluaţi prin radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita toracocenteză şi terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse de retenţie de fluide au fost de obicei gestionate cu măsuri suportive ce includ diureticele şi scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Pacienţii în vârstă de 65 de ani şi peste, au o probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta revărsat pleural, dispnee, tuse, revărsat pericardic şi insuficienţă cardiacă congestivă şi trebuie monitorizaţi riguros. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de chilotorax la pacienţii care au prezentat revărsat pleural (vezi pct. 4.8)

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost diagnosticată în asociere cu tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost diagnosticată după iniţierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament.

Înainte de iniţierea tratamentului cu dasatinib, pacienţii trebuie să fie evaluaţi în vederea detectării unor semne şi simptome ale unei afecţiuni cardiopulmonare subiacente. Odată cu iniţierea tratamentului, o ecografie cardiacă trebuie efectuată fiecărui pacient care prezintă simptome de afecţiune cardiacă şi trebuie avută în vedere la pacienţii cu factori de risc pentru afecţiune cardiacă sau pulmonară. Pacienţii care prezintă dispnee şi fatigabilitate după iniţierea tratamentului trebuie să fie evaluaţi pentru etiologiile frecvente, incluzând revărsatul pleural, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonar. În conformitate cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse non-hematologice (vezi pct. 4.2), doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt pe durata acestei evaluări. Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere în cazul în care nu are loc nicio ameliorare odată cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau nu se stabileşte o altă etiologie. Abordarea diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. Tratamentul cu dasatinib trebuie oprit definitiv în situaţia în care afecţiunea HTAP este confirmată medical. Monitorizarea trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. La unii pacienţi cu HTAP a fost observată o ameliorare a parametrilor clinici şi hemodinamici după oprirea administrării medicamentului dasatinib.

Prelungirea intervalului QT Datele obţinute in vitro sugerează că dasatinib are potenţialul de a prelungi repolarizarea cardiacă ventriculară (Intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienţi trataţi cu dasatinib şi 258 pacienţi trataţi cu imatinib, cu o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, 1 pacient (< 1%) din fiecare grup a prezentat prelungirea intervalului QTc raportată ca reacţie adversă. Modificările mediane ale QTcF faţă de valorile de la momentul iniţial au fost 3,0 msec la pacienţii trataţi cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienţii trataţi cu imatinib. Un pacient ( 500 msec. La 865 pacienţi cu leucemie trataţi cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii faţă de valorile iniţiale ale intervalului QTc folosind metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4 – 6 msec; intervalele de încredere superioare 95% pentru toate modificările medii faţă de valorile iniţiale au fost 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii care au avut sau pot dezvolta prelungirea QTc.

Aceştia includ pacienţii cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienţii cu sindrom de QT prelungit congenital, pacienţii care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente ce duc la prelungirea QT şi care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea dasatinibului.

Reacţii adverse cardiace Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică şi care a înrolat pacienţi cu afecţiune cardiacă preexistentă. Reacţiile adverse cardiace de tip insuficienţă cardiacă congestivă/disfuncţie cardiacă, revărsat pericardic, aritmii, palpitaţii, prelungirea intervalului QT şi infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienţii trataţi cu dasatinib. Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienţi cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă. Pacienţii cu factori de risc (de exemplu hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau antecedente de boală cardiacă (de exemplu intervenţie coronariană percutană în antecedente, boală coronariană diagnosticată) trebuie supravegheaţi atent pentru semnele sau simptomele clinice sugestive pentru disfuncţie cardiacă, precum durere toracică, dispnee şi diaforeză.

Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea dasatinib și să ia în considerare necesitatea unui tratament alternativ pentru LMC. După rezolvare, se va efectua o evaluare funcţională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Tratamentul cu dasatinib poate fi reluat în doza iniţială în cazul reacțiilor adverse uşoare/moderate (≤ grad 2) şi la primul nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥ grad 3) (vezi pct. 4.2). Pacienţii la care se continuă tratamentul trebuie monitorizaţi periodic.

Pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluşi în studiile clinice.

Microangiopatia trombotică (MAT) Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociați cu microangiopatia trombotică (MAT), incluzând rapoarte individuale de caz pentru dasatinib (vezi pct. 4.8). Dacă la un pacient care primește dasatinib sunt constatate rezultate clinice sau de laborator asociate cu MAT, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt și trebuie efectuată o evaluare amănunțită a MAT, incluzând activitatea ADAMTS13 și determinarea anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valoarea anticorpilor anti-ADAMTS13 este crescută în asociere cu activitatea ADAMTS13 scăzută, tratamentul cu dasatinib nu trebuie reluat.

Reactivarea hepatitei B Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale. Înainte de inițierea tratamentului cu dasatinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu dasatinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Efectele asupra creșterii și dezvoltării copiilor și adolescenților În studiile pediatrice privind dasatinib la pacienții copii și adolescenți, cu LMC Ph+ în fază cronică, rezistenți la imatinib sau cu intoleranță la imatinib și la pacienții copii și adolescenți cu LMC Ph+ în fază cronică, fără tratament, după cel puțin 2 ani de tratament, au fost raportate evenimente adverse asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 6 pacienți (4,6%), dintre care una a fost severă în intensitate (gradul de retardare a creșterii 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune de epifiză întârziată, osteopenie, retard de creștere și ginecomastie (vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat în contextul bolilor cronice, cum ar fi LMC, și necesită urmărire pe termen lung.

În studiile pediatrice privind dasatinib în asociere cu chimioterapie la pacienții nou-diagnosticați cu LAL Ph + după un maxim de 2 ani de tratament, evenimentele adverse legate de tratament asociate cu

creșterea și dezvoltarea osoasă au fost raportate la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a fost o osteopenie de gradul 1.

A fost observată întârzierea creșterii la copiii și adolescenții tratați cu dasatinib în studiile clinice (vezi pct. 4.8). După maximum 2 ani de tratament, s-a observat o tendință de scădere a înălțimii așteptate, în același grad ca și cu utilizarea chimioterapiei în monoterapie, fără a afecta greutatea așteptată și IMC și fără nicio asociere cu anomalii hormonale sau alți parametri de laborator. Se recomandă monitorizarea creșterii și dezvoltării osoase la copii și adolescenți.

Dasatinib Sandoz conține lactoză și sodiu Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică se poate spune că “nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib ca unic agent de terapie la toate dozele testate în studiile clinice (N=2900), care au inclus 324 de pacienţi adulți cu LMC în fază cronică nou diagnosticată și 2388 de pacienţi adulți, cu rezistenţă sau intoleranţă cronică la imatinib sau cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, și 188 pacienți copii sau adolescenți.

La cei 2.712 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, LMC în fază avansată sau LAL Ph +, durata mediană a tratamentului a fost de 19,2 luni (interval 0-93,2 luni).

Într-un studiu randomizat, la pacienții cu LMC fază cronică nou diagnosticată, durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 60 de luni. Durata mediană a tratamentului la 1618 pacienţi adulți cu LMC în fază cronică a fost de 29 luni (interval 0-92,9 luni). Durata mediană a tratamentului la 1094 pacienţi adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ a fost de 6,2 luni (interval 0-93,2 luni). Dintre cei 188 pacienți aflați în studii pediatrice, durata mediană a tratamentului a fost de 26,3 luni (intervalul 0 până la 99,6 luni). În subgrupul a 130 de pacienți copii și adolescenți cu LMC în fază cronică tratați cu Dasatinib, durata mediană a tratamentului a fost de 42,3 luni (intervalul de la 0,1 până la 99,6 luni).

Majoritatea pacienţilor trataţi cu dasatinib au avut la un moment dat reacţii adverse. În cadrul populaţiei totale de 2712 subiecţi adulți trataţi cu dasatinib, 520 (19%) au prezentat reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Profilul general de siguranță al dasatinib în populația pediatrică diagnosticată cu LMC Ph + în fază cronică a fost similar cu cel al populației adulte, indiferent de formulare, cu excepția faptului că nu au fost raportate efuziuni pericardice, efuziuni pleurale, edem pulmonar sau hipertensiune pulmonară la populația pediatrică. Dintre cei 130 de subiecți pediatrici tratați cu dasatinib cu LMC în fază cronică, 2 (1,5%) au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului.

Tabelul 5: Rezumat tabelar al reacțiilor adverse

diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară, insuficienţă de ventricul stâng, insuficienţă de ventricul drept şi hipokinezie ventriculară. d Exclude hemoragia gastro-intestinală şi hemoragia de la nivelul SNC; aceste reacţii adverse sunt raportate la tulburări gastro-intestinale şi respectiv la tulburări ale sistemului nervos. e Includ erupţii medicamentoase, eritem, eritem polimorf, eritroză, erupţii cutanate exfoliative, eritem generalizat, erupţii cutanate genitale, urticarie la cald, milium, miliaria, psoriazis pustulos, erupţii cutanate, erupţii cutanate eritematoase, erupţii cutanate foliculare, erupţii cutanate generalizate, erupţii cutanate maculare, erupţii cutanate maculo-papulare, erupţii cutanate papulare, erupţii cutanate pruriginoase, erupţii cutanate pustuloase, erupţii cutanate veziculoase, exfoliere cutanată, iritaţie cutanată, erupţie cutanată toxică, urticarie veziculoasă şi erupţie cutanată vasculitică. f În experienţa după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri individuale de sindrom Stevens-Johnson. Nu s-a putut stabili dacă aceste reacţii adverse cutaneo-mucoase sunt direct corelate cu tratamentul cu dasatinib sau cu alte medicamente administrate concomitent. g Tulburări musculo-scheletice raportate în timpul sau după întreruperea tratamentului. h Raportat frecvent în studiile pediatrice. i Edeme gravitaţionale, edem localizat, edeme periferice. j Edem conjunctival, edem ocular, tumefierea ochiului, edem al pleoapei, edem facial, edem al buzelor, edem macular, edem al cavităţii orale, edem orbital, edem periorbital, tumefierea feţei. k Supraîncărcare volemică, retenţie de fluide, edeme gastro-intestinale, edeme generalizate, umflarea periferică, edeme, edeme asociate bolii cardiace, revărsat perinefretic, edem asociat procedurilor, edem visceral. l Tumefierea zonei genitale, edem al locului de incizie, edem genital, edem penian, tumefiere peniană, edem scrotal, tumefierea pielii, tumefiere testiculară, tumefiere vulvovaginală.

• Pentru detalii suplimentare, vezi secţiunea „Descrierea reacţiilor adverse selectate”.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Mielosupresia Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie şi trombocitopenie. Apariţia lor este mai precoce şi mai frecventă la pacienţii cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+, decât la cei cu LMC în fază cronică (vezi pct. 4.4).

Sângerările Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragie gastrointestinală de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat dasatinib (vezi pct. 4.4).

Retenţia de fluide Diverse reacţii adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemele pulmonare şi revărsatul pericardic asociat sau nu cu edeme superficiale pot fi descrise colectiv ca „retenţie de fluide”. În studiul efectuat la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, reacțiile adverse de tip retenţie de fluide asociată tratamentului cu dasatinib au inclus revărsat pleural (28%), edeme superficiale (14%), hipertensiune arterială pulmonară (5%), edeme generalizate (4%) şi revărsat pericardic (4%). Insuficienţa cardiacă congestivă/disfuncţia cardiacă şi edemele pulmonare au fost raportate la 8 episoade de revărsat pleural. Intervalul median de timp până la apariţia primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 – 299 săptămâni). Mai puţin de 10% dintre pacienţii cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4) asociat tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip revărsat pleural de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114 – 274 săptămâni). Durata mediană a revărsatului pleural asociat cu dasatinib (de orice grad) a fost de 283 de zile (~40 săptămâni).

Revărsatul pleural a fost de obicei reversibil şi gestionat prin întreruperea tratamentului cu dasatinib şi utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n=73), la 45 (62%) s-a întrerupt administrarea şi la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au utilizat diuretice, 23 (32%) au utilizat corticosterozi şi 20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi şi diuretice. La 9 (12%) pacienţi s-a efectuat toracocenteză în scop terapeutic. O proporţie de 6% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza revărsatului pleural asociat medicamentului. Revărsatul pleural nu a afectat probabilitatea ca pacienţii să obţină un răspuns. Dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obţinut un RCyCc, 82% au obţinut un RMM, iar 50% au obţinut un RM4.5 în pofida întreruperii administrării sau a ajustării dozei. Vezi pct. 4.4 pentru informaţii suplimentare privind pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+. Au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienții care au prezentat revărsat pleural. Unele cazuri de chilotorax s-au rezolvat la încetarea tratamentului, întreruperea sau reducerea dozei de dasatinib, dar în majoritatea cazurilor a fost necesar de asemenea un tratament suplimentar.

Hipertensiunea arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea inimii drepte) a fost raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib, inclusiv după mai mult de un an an de tratament. Pacienţii cu HTAP diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib îşi administrau frecvent medicaţie concomitentă sau prezentau comorbidităţi pe lângă afecţiunea malignă subiacentă. Ameliorarea parametrilor clinici şi hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după întreruperea tratamentului cu dasatinib.

Prelungirea intervalului QT În studiul de fază III care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient ( 500 msec după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate alte cazuri de pacienţi cu QTcF > 500 msec după o perioadă de monitorizare de minim 60 luni. În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienţi cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul iniţial şi în timpul tratamentului au fost obţinute la momente de timp predefinite şi interpretate centralizat pentru 865 pacienţi trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvenţa cardiacă prin metoda Fridericia. La toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii faţă de momentul iniţial ale intervalului QTcF au fost 4 -6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat 500 msec (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse cardiace Pacienţii cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizaţi atent pentru semne şi simptome sugestive de disfuncţie cardiacă şi trebuie evaluaţi şi trataţi corespunzător (vezi pct. 4.4).

Reactivarea hepatitei B A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCRABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib (durata mediană a tratamentului 30 luni), incidenţa revărsatului pleural şi a insuficienţei cardiace congestive/disfuncţiei cardiace a fost mai scăzută la pacienţii trataţi cu dasatinib 100 mg o dată pe zi decât la cei trataţi cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Mielosupresia a fost, de asemenea, raportată mai puţin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi (vezi Anormalităţi ale testelor de laborator mai jos). Durata mediană a terapiei în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi a fost de 37 de luni (interval 1-91 luni). Ratele cumulate ale reacţiilor adverse selecţionate raportate pentru doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6a.

Tabel 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei (LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistență la imatinib)a

Urmărire de minim 2 Urmărire de minim 5 Urmărire de minim 7 ani ani ani Toate Grad 3/4 Toate Grad 3/4 Toate Grad 3/4 gradele gradele gradele Termenul preferat Procent (%) din pacienți Diaree 27 2 28 2 28 2 Retenție de fluide 34 4 42 6 48 7 Edem superficial 18 0 21 0 22 0 Revărsat pleural 18 2 24 4 28 5 Edem generalizat 3 0 4 0 4 0 Revărsat periferic 2 1 2 1 3 1 Hipertensiune 0 0 0 0 2 1 pulmonară Hemoragie 11 1 11 1 12 1 Sângerări gastro- 2 1 2 1 2 1 intestinale a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi (n=165).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienţi cu LMC în fază avansată şi LAL Ph+, durata mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă şi 3 luni pentru LAL Ph+. Reacţiile adverse selectate raportate pentru doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6b. De asemenea, a fost investigată o schemă terapeutică de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil comparabil de eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având însă un profil de siguranţă mai favorabil.

Tabel 6b: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de fază III de optimizare a dozei: LMC în fază avansată și LAL Ph+a

140 mg o dată pe zi n = 304 Toate gradele Grad 3/4 Termenul preferat Procent (%) din pacienți Diaree 28 3 Retenție de lichide 33 7 Edem superficial 15 <1 Revărsat pleural 20 6 Edem genralizat 2 0 Insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție 1 0 cardiacăb Revărsat pleural 2 1 Edem pulmonar 1 1 Hemoragie 23 8 Sângerări gastro-intestinale 8 6 a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de la 2 ani pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi (n=304). b Include disfuncţie ventriculară, insuficienţă cardiacă, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncţie diastolică, scăderea fracţiei de ejecţie şi insuficienţă ventriculară.

În plus, au existat două studii care au inclus un total de 161 pacienți pediatrici cu LAL Ph +, în care dasatinib a fost administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul pivot, 106 pacienți pediatrici au primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un regim de dozare continuă. Într-un studiu de susținere, din 55 de copii și adolescenți, 35 au primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un regim de dozare discontinuu (două săptămâni de tratament, urmate de o săptămână până la două săptămâni fără tratament) și 20 au primit dasatinib în asociere cu chimioterapie într-un regim continuu de dozare. Dintre cei 126 de pacienți copii și adolescenți diagnosticați cu LAL Ph + tratați cu dasatinib într-un regim de dozare continuu, durata mediană a tratamentului a fost de 23,6 luni (intervalul de la 1,4 la 33 de luni).

Dintre cei 126 de pacienți copii și adolescenți diagnosticați cu LAL Ph + cu regim de dozare continuu, 2 (1,6%) au prezentat reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse raportate în aceste două studii pediatrice la o frecvență ≥10% la pacienții care utilizează un regim de dozare continuu sunt prezentate în Tabelul 7. De notat, efuziunea pleurală a fost raportată la 7 (5,6%) pacienți din acest grup și, prin urmare, nu este inclus în tabel.

Tabelul 7: Reacții adverse raportate la ≥ 10% dintre pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph + tratați cu dasatinib la un regim de dozare continuu în asociere cu chimioterapie (N = 126)a Procent (%) de pacienți

Reacții adverse Toate Gradele 3/4 gradele Neutropenie febrilă 27,0 26,2 Greață 20,6 5,6 Vomă 20,6 4,8 Durere abdominală 14,3 3,2 Diaree 12,7 4,8 Febră 12,7 5,6 Durere de cap 11,1 4,8 Apetit scăzut 10,3 4,8 Oboseală 10,3 0 a În studiul pivot, în rândul a 106 pacienți în total, 24 de pacienți au primit cel puțin o dată pulbere pentru suspensie orală, dintre care 8 au primit exclusiv pulberea pentru formularea suspensiei orale.

Anormalităţi ale testelor de laborator

Hematologie În studiul de fază III privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de grad 3 sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni la pacienţii trataţi cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) şi anemie (10%). După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, ratele cumulative de apariţie a neutropeniei, trombocitopeniei şi anemiei au fost de 29%, 22% şi, respectiv, 13%.

La pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, trataţi cu dasatinib, care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reduceri de doză şi întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% din pacienţi după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de oprire definitivă a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de 2,3%.

La pacienţii cu LMC cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile (trombocitopenia, neutropenia şi anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvenţa anormalităţilor hematologice de grad 3 şi 4 este prezentată în Tabelul 8.

Tabelul 8: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatiniba

Faza blastică Faza Faza blastică limfoidă şi Faza cronică accelerată mieloidă LAL Ph+ (n= 165)b (n= 157) c (n= 74)c (n= 168)c Percent (%) of patients Parametri hematologici Neutropenie 36 58 77 76 Trombocitopenie 23 63 78 74 Anemie 13 47 74 44 a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din studiu. b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza iniţială recomandată de 100 mg o dată pe zi. c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza iniţială recomandată de 140 mg o dată pe zi. Gradele CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5–< 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

Frecvenţa cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienţii trataţi cu 100 mg o dată pe zi a fost similară la 2 şi 5 ani, incluzând: neutropenie (35% vs. 36%), trombocitopenie (23% vs. 24%) şi anemie (13% vs. 13%). La pacienţii care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză, iar întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 5% din pacienţi. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul fără dovezi ulterioare de mielosupresie.

Biochimie În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost raportată la 4% din pacienţii trataţi cu DASATINIB SANDOZ şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor, creatininei şi bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% din pacienţii după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 luni, rata cumulativă de apariţie a hipofosfatemiei de grad 3 sau 4 a fost de 7%, creşterile de grad 3 sau 4 ale creatininei şi bilirubinei au fost de 1% şi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor au rămas de 1%. Nu au existat întreruperi ale terapiei cu DASATINIB SANDOZ datorate acestor parametri de laborator biochimici.

Evaluare la 2 ani Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu LMC în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o frecvenţă mai mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au fost gestionate de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de tratament. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţii din grupurile de tratament.

Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei au prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general, scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad 3 sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi hipofosfatemia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost raportate cu o frecvenţă crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL Ph+. Creşteri de grad 3 sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu o frecvenţă crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.

Copii și adolescenți Profilul de siguranță al dasatinibului administrat ca unic agent de tratament la copii și adolescenți cu LMC Ph + în fază cronică a fost comparabil cu profilul de siguranță la adulți. Profilul de siguranță al dasatinibului administrat în asociere cu chimioterapie la copii și adolescenți cu LAL Ph + a fost în concordanță cu profilul cunoscut al siguranței dasatinibului la adulți și cu efectele preconizate ale chimioterapiei, cu excepția unei rate scăzute a efuziunilor pleurale la copii și adolescenți comparativ cu adulții.

În studiile LMC la copii și adolescenți, frecvența anomaliilor de laborator au fost în concordanță cu profilul cunoscut pentru parametrii de laborator la adulți.

În studiile LAL pentru copii și adolescenți, frecvența anomaliilor de laborator au fost în concordanță cu profilul cunoscut pentru parametrii de laborator la adulți, în contextul în care un pacient cu leucemie acută a primit un regim de chimioterapie de fond.

Grupe speciale de pacienţi Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinib la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă mai tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimentele raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de tract digestiv inferior şi tulburări ale apetitului alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta reacţiile adverse raportate mai puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeli, revărsat pericardic, insuficienţă cardiacă congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro