Darunavir Teva 800 mg

Darunavir Teva, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Teva, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1) la pacienții adulți și adolescenți (cu vârsta de peste 12 ani și greutatea corporală de cel puțin 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Darunavir Teva 800 mg comprimate filmate poate fi utilizat pentru a asigura schemele terapeutice adecvate pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți, adolesecenți și copii cu vârsta peste 3 ani, și cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg, care:

• nu au fost tratați anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) (vezi pct. 4.2).
• au fost tratați anterior cu TAR, nu prezintă mutații de rezistență la darunavir (RAM-DRV) și au ARN plasmatic HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Teva la acești pacienți tratați anterior cu TAR, utilizarea Darunavir Teva trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 5.1).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente din cauza scăderii așteptate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi posibilității pierderii efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat administrat concomitent cu:

• Asocierea de medicamente lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).
• Inductori puternici ai CYP3A precum rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu și atunci când ritonavir este utilizat pentru potenţare, în cazul administrării concomitente cu:

• Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente, ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:

• alfuzosin
• amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină
• astemizol, terfenadină
• colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)
• derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)
• elbasvir/grazoprevir
• cisapridă
• dapoxetină
• domperidonă
• naloxegol
• lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)
• triazolam, midazolam administrate oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)
• sildenafil – când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
• simvastatină, lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5)
• dabigatran, ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care afectează expunerea la darunavir (ritonavir ca potențator farmacocinetic) Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de CYP3A. Ar fi de aşteptat ca medicamentele care au efect inductor asupra CYP3A să mărească clearance-ul darunavirului şi ritonavirului, având ca rezultat concentraţii plasmatice mai mici de darunavir şi ritonavir, cu tendință de pierdere a efectului terapeutic și posibila dezvoltare a rezistenței (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inductorii CYP3A sunt contraindicați și includ rifampicina, sunătoarea și lopinavir.

Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir, precum şi de alte medicamente care inhibă CYP3A poate să scadă clearance-ul darunavirului şi ritonavirului şi poate determina concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu se recomandă și este necesară precauția la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici CYP3A4, aceste interacțiuni sunt descrise în tabelul de interacțiuni medicamentoase de mai jos (de exemplu: indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic) Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Darunavir potențat în administrare concomitentă cu medicamente care au metaboliți activi formați cu CYP3A poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice ale acestor metaboliți activi, ceea ce este poate duce la o potenţare a piederii efectului terapeutic (vezi tabelul de Interacțiuni medicamentoase de mai jos). Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. Prin urmare, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4. și 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Cu toate că efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos).

Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tabel de interacţiuni Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, citiți Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin “ND”).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru darunavir administrat concomitent cu ritonavir în doză mica sau cobicistat, este folosit termenul “darunavir potențat”.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu darunavir, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie urmate din perspectiva administrării concomitente.

INTERACŢIUNI ŞI DOZE RECOMANDATE ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE Exemple de Interacţiunea Recomandări privind medicamente Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă clasificate după aria terapeutică MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir potențat poate fi administrat dolutegravir C24h 38% concomitent cu dolutegravir, fără dolutegravir Cmax ↓ 11% ajustări ale dozei. darunavir ↔

• utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir asupra raltegravir poate determina o scădere concentraţiei plasmatice a darunavir moderată a concentraţiei plasmatice a nu pare a fi relevant din punct de darunavir. vedere clinic. Darunavir potențat şi raltegravir pot fi utilizate fără ajustări ale dozei. Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Darunavir potențat poate fi utilizat 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND concomitent cu didanozină, fără didanozină Cmax ↓ 16% ajustări ale dozei. Didanozina trebuie darunavir ASC ↔ administrată pe stomacul gol, astfel darunavir Cmin ↔ trebuie administrată cu 1 oră înainte de darunavir Cmax ↔ sau cu 2 ore după administrarea darunavir potențat, împreună cu alimente. Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% Monitorizarea funcţiei renale poate 245 mg o dată pe zi tenofovir Cmin ↑ 37% fi indicată când darunavir potențat este tenofovir Cmax ↑ 24% administrat în asociere cu tenofovir # darunavir ASC ↑ 21% disoproxil, în special la pacienţi cu # darunavir Cmin ↑ 24% boli subiacente sistemice sau renale, # darunavir Cmax ↑ 16% sau la pacienţi care utilizează (↑ tenofovir din cauza efectului asupra medicamente nefrotoxice. transportului MDR-1 în tubii renali) Darunavir administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Citiți pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Emitricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de alafenamidă Tenofovir ↑ emitricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu darunavir potențat.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de Darunavir potențat poate fi uilizat Emtricitabină eliminare a altor INRT, zidovudina, împreună cu aceste INRT, fără a fi Lamivudină emtricitabina, stavudina, lamivudina, care necesară ajustarea dozei. Stavudină sunt excretate în principal pe cale renală, şi Zidovudină abacavirul, pentru care metabolizarea nu Darunavir administrat este mediată de către CYP450, nu sunt de concomitent cu cobicistat scade anticipat niciun fel de interacţiuni pentru clearance-ul creatininei. aceste substanţe active şi darunavir potențat. Citiți pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT) Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului nervos efavirenz Cmax ↑ 15% central asociată cu expunerea # darunavir ASC ↓ 13% crescută la efavirenz poate fi # darunavir Cmin ↓ 31% indicată când darunavir, # darunavir Cmax ↓ 15% administrat concomitent cu o doză (↑ efavirenz din cauza inhibării CYP3A) mică de ritonavir, este administrat (↓ darunavir din cauza inducţiei CYP3A) în asociere cu efavirenz.

Efavirenz în asociere cu darunavir/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir/ritonavir, trebuie utilizat darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir administrat 100 mg de două ori pe etravirină Cmin ↓ 49% concomitent cu o doză mică de zi etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir, poate fi administrat darunavir ASC ↑ 15% concomitent cu etravirină 200 mg darunavir Cmin ↔ de două ori pe zi, fără ajustări ale darunavir Cmax ↔ dozei.

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir, administrat 200 mg de două ori pe nevirapină Cmin ↑ 47% concomitent cu o doză mică de zi nevirapină Cmax ↑ 18% ritonavir, cu nevirapină poate fi # darunavir: concentraţiile au fost în utilizat fără ajustări ale dozei. concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină din cauza inhibării CYP3A) Nu se recomandă administrarea concomitentă cu darunavir administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir potențat poate fi utilizat 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% concomitent cu rilpivirină, fără ajustări rilpivirină Cmax ↑ 79% ale dozei. darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

Inhibitori de protează HIV (IP) – fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir)† Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir, administrat 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% concomitent cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir şi atazanavir poate fi # darunavir ASC ↔ utilizat fără ajustări ale dozei. # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în Atazanavir: comparaţie între asociere cu alt medicament atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe antiretroviral care necesită potenţare zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în farmacocinetică prin intermediul asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg administrării concomitente cu un de două ori pe zi. inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi. Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe indinavir Cmin ↑ 125% darunavir, administrat zi indinavir Cmax ↔ concomitent cu o doză mică de # darunavir ASC ↑ 24% ritonavir, poate fi necesară ajustarea # darunavir Cmin ↑ 44% dozei de indinavir de la 800 mg de # darunavir Cmax ↑ 11% două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori Darunavir administrat împreună cu pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir cobicistat nu trebuie utilizat în 800/400/100 mg de două ori pe zi. asociere cu alt medicament Darunavir: comparaţie între antiretroviral care necesită potenţare darunavir/ritonavir 400/100 mg de două farmacocinetică prin intermediul ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir administrării concomitente cu un 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). mg de două ori pe zi. Saquinavir # darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată asocierea 1000 mg de două ori pe #darunavir Cmin ↓ 42% darunavir, administrat zi # darunavir Cmax ↓ 17% concomitent cu o doză mică de saquinavir ASC ↓ 6% ritonavir, cu saquinavir. saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Darunavir administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în Saquinavir: comparaţie între asociere cu alt medicament saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de antiretroviral care necesită potenţare două ori pe zi faţă de farmacocinetică prin intermediul saquinavir/darunavir/ritonavir administrării concomitente cu un 1000/400/100 mg de două ori pe zi. inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi. Inhibitori de protează HIV (IP) – cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir)†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a expunerii 400/100 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 23% (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% stabilit dozele adecvate ale asocierii. darunavir ASC ↓ 38%‡ Prin urmare, este contraindicată darunavir Cmin ↓ 51%‡ asocierea între darunavir potențat darunavir Cmax ↓ 21%‡ și combinația medicamentoasă lopinavir ASC ↔ lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Lopinavir/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13% 533/133,3 mg de două lopinavir Cmax ↑ 11% ori pe zi darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORULUI CCR5 Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este zi maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu Concentraţiile de darunavir/ritonavir au darunavir potențat. fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR ADRENERGICI α1 Alfuzosin Pe baza considerentelor teoretice, este de Este contraindicată asocierea de așteptat ca darunavir să crească darunavir potențat și alfuzosin (vezi concentrațiile plasmatice de alfuzosin pct. 4.3) (inhibare CYP3A). ANESTEZICE Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este Utilizarea concomitentă cu darunavir mediată prin intermediul CYP3A, şi prin potențat, poate necesita scăderea dozei urmare poate fi inhibată de către de alfentanil şi necesită monitorizare darunavir potențat. pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată. ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat Este necesară prudenţă şi dacă este Flecainidă să crească concentraţiile plasmatice ale posibil se recomandă monitorizarea Lidocaină (administrată acestor antiaritmice. concentraţiei terapeutice a acestor sistemic) (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) antiaritmice în cazul administrării Mexiletină concomitent cu darunavir potențat. Propafenonă Este contraindicată administrarea concomitentă a Amiodaronă darunavir potențat cu bepridil, Bepridil dronedaronă, ivabradină, quinidină, Dronedaronă sau ranolazină (vezi pct. 4.3). Ivabradină Quinidină Ranolazină Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să digoxină Cmax ↑ 29% fie prescrisă doza cea mai mică (↑ digoxină probabil din cauza inhibării P-posibil de digoxină în caz că gp) digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu darunavir potențat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului. ANTIBIOTICE

Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în asocierea 500 mg de două ori pe claritromicină Cmin ↑ 174% de claritromicină cu darunavir zi claritromicină Cmax ↑ 26% potențat. # darunavir ASC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% În cazul pacienţilor cu insuficienţă # darunavir Cmax ↓ 17% renală trebuie citit Rezumatul Nu au fost detectabile concentraţiile Caracteristicilor Produsului pentru metabolitului 14-OH-claritromicină când doza recomandată de claritromicină. s-a asociat darunavir/ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp) ANTICOAGULANTE/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE Apixaban Nestudiată. Administrarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea Edoxaban darunavir potențat cu aceste anticoagulante concomitentă de darunavir potențat cu Rivaroxaban poate să crească concentraţiile plasmatice ale aceste anticoagulante. anticoagulantului, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp)

Dabigatran Nestudiată. Administrarea concomitentă cu Este contraindicată administrarea Ticagrelor darunavir potențat poate duce la o creștere concomitentă a darunavir potențat cu substanțială a expunerii la dabigatran și dabigatran sau ticagrelor (vezi pct. 4.3) ticagrelor.

Clopidogrel Nestudiată. Administrarea concomitentă a Nu este recomandată administrarea clopidogrelului cu darunavir potenţat se clopidogrel cu darunavir potențat. așteaptă să scadă concentrația plasmatică a metabolitului activ al clopidogrelului, care poate reduce activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Este recomandată utilizarea altor antitrombotice care nu sunt afectate de inhibarea sau inducția CYP (de exemplu, prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu darunavir potențat, pot fi (INR) trebuie monitorizat atunci afectate concentraţiile plasmatice de când warfarina este asociată cu warfarină. darunavir potențat. ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot Darunavir, administrat Fenitoină avea ca efect scăderea concentraţiilor concomitent cu o doză mică de plasmatice ale darunavirului si ritonavir, nu trebuie utilizat în potențiatorului farmacocinetic. asociere cu aceste medicamente. (inducţia enzimelor CYP450) Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare a 200 mg de două ori pe carbamazepina Cmin ↑ 54% dozei pentru darunavir/ritonavir. zi carbamazepina Cmax ↑ 43% Dacă este necesar să se asocieze darunavir ASC ↔ darunavir/ritonavir şi darunavir Cmin ↓ 15% carbamazepină, pacienţii trebuie darunavir Cmax ↔ monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25% până la 50% în prezenţa darunavir/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea carbamazepinei cu darunavir concomitent cu cobicistat (vezi pct. 4.3) Clonazepam Nestudiată. Darunavir potențat administrat Se recomandă monitorizarea clinică concomitent cu clonazepam poate determina atunci când darunavir potențat este creșterea concentrațiilor plasmatice ale administrat concomitent cu clonazepam. (inhibarea CYP3A) clonazepam.

ANTIDEPRESIVE Paroxetină 20 mg o dată pe paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% darunavir potențat, abordarea # darunavir ASC ↔ recomandată este titrarea dozei # darunavir Cmin ↔ antidepresivului pe baza evaluării # darunavir Cmax ↔ clinice a răspunsului antidepresiv. În Sertralină 50 mg o dată pe sertralină ASC ↓ 49% plus, pacienţii care primesc o doză zi sertralină Cmin ↓ 49% stabilă din aceste antidepresive şi care sertralină Cmax ↓ 44% încep tratamentul cu darunavir # darunavir ASC ↔ potențat trebuie monitorizaţi pentru a # darunavir Cmin ↓ 6% observa răspunsul antidepresiv. # darunavir Cmax ↔

Spre deosebire de aceste date pentru darunavir/ritonavir, asocierea darunavir/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). În cazul administrării concomitente de darunavir potențat și aceste Amitriptilină Utilizarea darunavir potenţat antidepresive, se recomandă Desipramină concomitent cu aceste antidepresive poate monitorizare clinică şi poate fi Imipramină creşte concentraţiile antidepresivului. necesară ajustarea dozei Nortriptilină (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) antidepresivului. Trazodonă

ANTIDIABETICE Metformină Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii tratați cu darunavir teoretice, se aşteaptă ca darunavir administrat împreună cu administrat împreună cu cobicistat este recomandată cobicistat să crească concentraţiile monitorizarea atentă a pacientului şi plasmatice ale metforminei. ajustarea dozei de metformină (inhibarea MATE1) (nu se aplică pentru darunavir administrat împreună cu ritonavir). ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de domperidonă cu darunavir potențat. ANTIFUNGICE Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă Voriconazolul nu trebuie să fie concentraţiile plasmatice ale administrat concomitent cu voriconazolului. darunavir potențat, cu excepţia (inducţia enzimelor CYP450) cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea Concentraţiile de voriconazol pot voriconazolului. creşte sau scădea în cazul administrării concomitente cu darunavir administrat împreună cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450).

Fluconazol Nestudiată. Darunavir potențat poate creşte Este necesară precauţie şi este Isavuconazol concentraţiile plasmatice ale antifungicelor, recomandată monitorizarea clinică. Itraconazol iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol Când este necesară administrarea Posaconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile de concomitentă cu darunavir, doza darunavir. (inhibarea CYP3A și/sau P-gp) zilnică de itraconazol nu trebuie să depășească 200 mg Nestudiată. Utilizarea sistemică Clotrimazol concomitentă a clotrimazolului şi darunavirului potențat, poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavirului și/sau clotrimazolului. Darunavir ASC24ore ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populației) ANTIGUTOASE Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi darunavir potențat, poate creşte hepatică normală este recomandată o expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A scădere a dozei de colchicină sau o și/sau gp-P) întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de darunavir potențat. Pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică le este contraindicată administrarea de colchicină concomitent cu darunavir potențat (vezi pct. 4.3 și 4.4).

ANTIMALARICE Artemeter/ artemeter ASC ↓ 16% Asocierea dintre darunavir potențat și Lumefantrină artemeter Cmin ↔ artemeter/lumefantrină se poate 80/480 mg, 6 doze la 0, artemeter Cmax ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor; cu toate 8, 24, 36, 48, şi 60 de dihidroartemisinină ASC ↓ 18% acestea, din cauza creşterii expunerii ore dihidroartemisinină Cmin ↔ la lumefantrină, asocierea trebuie dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% utilizată cu prudenţă. lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt Asocierea de rifapentină şi Rifapentină inductori puternici ai activităţii CYP3A şi darunavir potențat nu este s-a demonstrat că determină o scădere recomandată. marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat Administrarea concomitentă de pierderea răspunsului virologic şi o rifampicină cu darunavir potențat este dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor contraindicată (vezi pct. 4.3). CYP450). În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. Rifabutină rifabutina ASC ↑ 55% O reducere a dozei rifabutinei cu 150 mg o dată la fiecare rifabutina Cmin ↑ ND 75% din doza uzuală de 300 mg pe două zile rifabutina Cmax ↔ zi (adică rifabutină 150 mg o dată la darunavir ASC ↑ 53% fiecare două zile) şi monitorizarea darunavir Cmin ↑ 68% atentă a evenimentelor adverse darunavir Cmax ↑ 39% determinate de rifabutina este suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul necesară la pacienţii cărora li se mamă + metabolitul 25-O-dezacetil) administrează această asociere. În cazul unor probleme de siguranţă, Studiul clinic de interacţiune trebuie avute în vedere o creştere medicamentoasă a demonstrat o expunere ulterioară a intervalului dintre dozele zilnică sistemică comparabilă pentru de rifabutină şi/sau monitorizarea rifabutină între un tratament numai cu concentraţiilor de rifabutină. 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu Trebuie luate în considerare 150 mg o dată la fiecare două zile în ghidurile oficiale privind tratamentul asociere cu darunavir/ritonavir adecvat al tuberculozei la pacienţii (600/100 mg de două ori pe zi), cu o infectaţi cu HIV. creştere de aproape 10 ori a expunerii Pe baza profilului de siguranţă al zilnice la metabolitul activ 25-O-darunavir/ritonavir, această dezacetilrifabutină. creştere a expunerii la darunavir în În plus, ASC a sumei părţilor active ale prezenţa rifabutinei nu necesită rifabutinei (medicamentul mamă + ajustarea dozei pentru metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a darunavir/ritonavir. crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas Pe baza modelului farmacocinetic, comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie această reducere de 75% a dozei cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe este, de asemenea, aplicabilă dacă zi. pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât (Rifabutina este un inductor şi un substrat 300 mg/zi. pentru CYP3A.) O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată Nu este recomandată administrarea când darunavir administrat concomitent concomitentă de rifabutină cu cu 100 mg ritonavir a fost administrat darunavir administrat împreună cu concomitent cu rifabutină (150 mg o dată cobicistat. la fiecare două zile). ANTINEOPLAZICE

Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir Concentraţiile acestor medicamente Nilotinib să crească concentraţiile plasmatice ale pot creşte în cazul administrării Vinblastină acestor antineoplazice. concomitente cu darunavir potențat Vincristină (inhibarea CYP3A) ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi darunavir potențat.

Nu este recomandată utilizarea Everolimus concomitentă de everolimus sau Irinotecan irinotecan cu darunavir potențat. ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potenţat Administrarea concomitentă darunavir să crească concentraţiile plasmatice ale potențat şi quetiapină este acestor antipsihotice (inhibarea CYP3A) contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă. (vezi pct. 4.3) Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat În cazul administrării concomitente Risperidonă să crească concentraţiile plasmatice ale cu darunavir potențat, poate fi Tioridazină acestor antipsihotice. necesară o reducere a dozei acestor (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) medicamente.

Este contraindicată administrarea de Lurasidonă darunavir potențat concomitent cu Pimozidă lurasidonă, pimozidă sau sertindol Sertindol (vezi pct. 4.3)

β-BLOCANTE Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca darunavir potențat Este recomandată monitorizare Metoprolol să crească concentraţiile plasmatice ale clinică atunci când darunavir potențat Timolol acestor β-blocante. se administrează concomitent cu (inhibarea CYP2D6) β-blocante. Trebuie avută în vedere reducerea dozei β-blocantului. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Nestudiată. Se așteaptă ca darunavir potențat Monitorizarea clinică a efectelor Diltiazem să crească concentraţiile plasmatice ale terapeutice şi a reacţiilor adverse Felodipină blocantelor canalelor de calciu. este recomandată când aceste Nicardipină (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) medicamente sunt administrate Nifedipină concomitent cu darunavir potențat. Verapamil

CORTICOSTEROIZI Corticosteroizi Fluticazonă: Într-un studiu clinic, în care au Administrarea concomitentă de metabolizați în principal fost administrate concomitent capsule de darunavir potențat și corticosteroizi de CYP3A (sunt incluse 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu (toate căile de administrare) betametazonă, budesonid, 50 μg propionat de fluticazonă intranazal metabolizați de CYP3A poate crește fluticazonă, mometazonă, (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi riscul de apariție a efectelor sistemice prednison, triamcinolon) sănătoşi, concentraţiile plasmatice de care includ sindrom Cushing și propionat de fluticazonă au crescut supresia glandelor suprarenale. semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu Administratrea concomitentă cu aproximativ 86% (IÎ 90%, între 82-89%). corticosteroizi metabolizați de CYP3A Efecte mai mari pot fi anticipate la nu este recomandată, cu excepţia administrarea inhalatorie a cazului în care beneficiul potenţial fluticazonei. La pacienţii în tratament cu al pacientului depăşeşte riscul, situație ritonavir şi fluticazonă administrată în care pacienții trebuie monitorizați intranazal sau pe cale inhalatorie au fost pentru efectele sistemice ale raportate efecte corticosteroidiene corticoizilor. sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană. Nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Ar trebui luați în considerare, în special în cazul utilizării de lungă Alți corticosteroizi:interacțiune nestudiată. durată, corticosteroizi alternativi care Concentrațiile plasmatice ale acestor sunt mai puțin dependenți de medicamente pot crește la administrarea metabolizarea de către CYP3A, de concomitentă de darunavir potențat, exemplu beclometazonă. rezultând concentrații plasmatice reduse de cortisol. Dexametazonă Nestudiată. Dexametazona poate scădea Dexametazona administrată sistemic (sistemic) concentraţiile plasmatice ale darunavirului. trebuie utilizată cu prudenţă atunci (inducţia CYP3A) când este asociată cu darunavir potențat. ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată tolerabilitatea bosentan şi darunavir potențat pacienţilor la bosentan când se poate creşte concentraţiile plasmatice ale administrează concomitent cu bosentanului. darunavir şi o doză mică de Se aşteaptă ca bosentan să scadă ritonavir. concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului Nu este recomandată administrarea de său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) darunavir cu cobicistat concomitent cu bosentan. MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir potențat poate crește expunerea la Este contraindicată administrarea grazoprevir. concomitentă de darunavir potențat și (inhibare CYP3A și OATP1B) elbasvir/grazoprevir (vezi pct 4.3) Glecaprevir/ Pe baza considerentelor teoretice, darunavir Nu este recomandată administrarea pibrentasvir potențat este posibil să crească expunerea la concomitentă de darunavir potențat și glecaprevir și pibrentasvir.(inhibarea P-gp, glecaprevir/pibrentasvir. BCRP și/sau OATP1B1/3) PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE

Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea Darunavir potențat nu trebuie utilizat (Hypericum perforatum) să scadă concentraţiile plasmatice de concomitent cu medicamente care darunavir sau ale potențatorilor săi conţin sunătoare (Hypericum farmacocinetici. perforatum) (vezi pct. 4.3). Dacă un (inducţia CYP450) pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.

INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, Concentraţiile plasmatice crescute Simvastatină este de aşteptat să aibă concentraţii de lovastatină sau simvastatină pot plasmatice semnificativ crescute când sunt cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. administrate concomitent cu darunavir Prin urmare este contraindicată potențat (inhibarea CYP3A). utilizarea concomitentă de darunavir potențat, în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3). Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se doreşte administrarea 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori atorvastatinei cu darunavir potențat, se atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori recomandă iniţierea tratamentului cu o # darunavir/ritonavir doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 290%Ω poate fi ajustată după răspunsul atorvastatină Cmax ↑ 319%Ω clinic. atorvastatină Cmin NDΩ Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg

Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când este necesară administrarea de 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND pravastatină şi darunavir potențat, se pravastatină Cmax ↑ 63% recomandă iniţierea tratamentului cu ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o cea mai mică doză posibilă de creştere a expunerii de până la 5 ori. pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.

Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%¶ Când este necesară administrarea de 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%¶ rosuvastatină şi darunavir potențat, se ¶ pe baza datelor existente cu darunavir/cobicistat recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină ASC ↑ 93%§ rosuvastatină şi creşterea treptată a rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ acesteia până la efectul clinic dorit, rosuvastatină Cmin ↑ ND concomitent cu monitorizarea pentru § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg siguranţă.

ALȚI MODIFICATORI AI LIPIDELOR Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se așteaptă Administrarea concomitentă este ca darunavir potențat să crească expunerea contraindicată (vezi pct. 4.3) la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent (inhibarea CYP3A)

ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2

Ranitidină # darunavir ASC ↔ Darunavir potențat poate fi administrat 150 mg de două ori pe # darunavir Cmin ↔ concomitent cu antagonişti ai zi # darunavir Cmax ↔ receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.

IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când acestea concomitente, Tacrolimus sunt administrate concomitent cu este necesară monitorizarea darunavir potențat (inhibarea CYP3A). terapeutică a imunosupresorului.

Everolimus Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu darunavir potențat. BETA-AGONIŞTI INHALATORI Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Nu este recomandată utilizarea salmeterol şi darunavir potențat, concomitentă a salmeterolului şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale darunavir potențat. Asocierea cu salmeterolului. salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, care includ prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. ANALGEZICE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a dozei Doza individuală R(-) metadonă Cmin ↓ 15% de metadonă la începutul variază între 55 mg şi R(-) metadonă Cmax ↓ 24% administrării concomitente de 150 mg o dată pe zi darunavir potențat. Cu toate acestea, o Pe de altă parte, este de așteptat ca doză mai mare de metadonă poate fi darunavir/cobicistat să crească concentrațiile necesară când sunt administrate plasmatice de metadonă (vezi RCP concomitent o perioadă mai lungă de cobicistat) timp. Prin urmare, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita ajustări la unii pacienţi.

Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a accentuării 8/2 mg–16/4 mg o dată buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai pe zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost stabilită. norbuprenorfină ASC ↑ 46% Este posibil ca ajustări ale dozei să norbuprenorfină Cmin ↑ 71% nu fie necesare, la administrarea norbuprenorfină Cmax ↑ 36% concomitentă cu darunavir potențat, naloxonă ASC ↔ dar se recomandă o monitorizare naloxonă Cmin ND clinică atentă pentru semne de naloxonă Cmax ↔ intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerentelor teoretice, darunavir Se recomandă monitorizare clinică Oxicodonă potențat poate determina creșterea atunci când darunavir potențat este Tramadol concentrațiilor plasmatice ale acestor administrat concomitent cu aceste analgezice (inhibarea CYP2D6 și/sau analgezice. CYP3A)

CONTRACEPTIVE CU ESTROGEN

Drospirenonă drospirenonă ASC ↑ 58%€ Când darunavir este administrat Etinilestradiol drospirenonă Cmin ND€ concomitent cu un produs care conține (3 mg/0,02 mg o dată pe drospirenonă Cmax ↑ 15%€ drospirenonă, se recomandă zi) etinilestradiol ASC ↓ 30%€ monitorizare clinică datorită etinilestradiol Cmin ND€ potențialei hiperpotasemii etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € cu darunavir/cobicistat

etinilestradiol ASC ↓ 44%β Măsuri contraceptive alternative sau etinilestradiol Cmin ↓ 62%β suplimentare sunt recomandate când Etinilestradiol etinilestradiol Cmax ↓ 32%β contraceptive pe bază de estrogen Noretindronă sunt administrate concomitent cu noretindronă ASC ↓ 14%β 35 g/1 mg o dată pe zi darunavir potențat. Pacientele care noretindronă Cmin ↓ 30%β folosesc estrogen ca terapie de noretindronă Cmax ↔ β substituţie hormonală trebuie să fie cu darunavir/ritonavir monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. ANTAGONIST OPIOID Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potențat și naloxegol este contraindicată. INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a fost Este contraindicată asocierea de disfuncţiei erectile observată o expunere sistemică avanafil şi darunavir potențat (vezi Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a Sildenafil administrării unice de 100 mg altor inhibitori de PDE-5, pentru Tadalafil sildenafil şi administrării unice de 25 tratamentul disfuncţiei erectile, Vardenafil mg sildenafil administrate concomitent cu darunavir potențat trebuie efectuată cu darunavir şi o doză mică de cu prudenţă. Dacă este indicată ritonavir. utilizarea darunavir potențat, concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore. Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul arteriale pulmonare nu a fost pulmonare hipertensiunii arteriale pulmonare, şi stabilită o doză sigură şi eficace de Sildenafil darunavir potențat poate creşte sildenafil administrat concomitent Tadalafil concentraţiile plasmatice ale sildenafilului cu darunavir potențat. Există un sau tadalafilului (inhibarea CYP3A) potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu darunavir potențat. INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol 20 mg o # darunavir ASC ↔ Darunavir potențat poate fi administrat dată pe zi # darunavir Cmin ↔ concomitent cu inhibitorii pompei de # darunavir Cmax ↔ protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt Este recomandată monitorizare Clorazepat metabolizate în proporţie mare prin clinică în cazul administrării Diazepam intermediul CYP3A. Administrarea darunavir potențat cu aceste sedative / Estazolam concomitentă cu darunavir potențat hipnotice şi trebuie avută în vedere Flurazepam poate determina o creştere mare a scăderea dozei acestor Midazolam (parenteral) concentraţiei acestor medicamente. sedative/hipnotice. Zoldipem În cazul în care midazolam administrat Dacă midazolam parenteral este parenteral este administrat concomitent cu administrat concomitent cu darunavir potențat, acesta poate determina o darunavir potențat, această creștere mare a concentrațiie acestei administrare trebuie efectuată într-o benzodiazepine. Datele obținute în cazul unitate de terapie intensivă (UTI) sau utilizării concomitente de midazolam unitate similară, care asigură parenteral cu alți inhibitori de protează monitorizare clinică atentă şi abordare sugerează o posibilă creștere de 3-4 ori, a medicală adecvată în caz de deprimare concentrațiilor plasmatice de midazolam. respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Midazolam (oral) Triazolam Este contraindicată administrarea de triazolam sau midazolam oral şi darunavir potențat (vezi pct. 4.3). TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă a darunavir potențat si dapoxetină este contraindicată. MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină Nestudiată. A se utiliza cu precauție. A se Solifenacin monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară. # au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct 4.2 Doze).

† Eficacitatea şi siguranţa administrării darunavir în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarate) 300 mg o dată pe zi.

Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La femeile gravide nu s-au efectuat studii adecvate și bine controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial. Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct.5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eșec al tratamentului și un risc crescut de transmiterea infecției HIV la copil. Tratamentul cu darunavir/cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care ramân gravide în timpul tratamentului cu darunavir/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg/ zi) a rezultat o acţiune toxică. Din cauza atât a potenţialului de transmitere a HIV, cât şi a potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu darunavir.

Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 800 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Nucleu Celuloză microcristalină (E 460) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551) Copovidonă Crospovidonă (E 1202) Hidrogen fosfat de calciu (E 341) Stearat de magneziu (E 470b)

Film Alcool polivinilic parţial hidrolizat Macrogol Talc Oxid roșu de fer (E 172)

Flacon: 24 luni Blister: 24 luni

Perioada de valabilitate la utilizare Sticla HDPE S-a constatat că produsul este stabil după 30 de zile (30 comprimate/sticlă) și după 100 de zile (100 comprimate/sticlă) după prima deschidere.

Blistere: A se păstra la temperaturi sub 30oC. Flacoane: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.