Darunavir Sandoz 400 mg

Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la pacienții adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Comprimatele de Darunavir Sandoz pot fi utilizate pentru a asigura scheme terapeutice adecvate pentru

tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 3 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg care:

• Nu au fost tratați anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) (vezi pct. 4.2).
• Au fost tratați anterior cu TAR, nu prezintă mutații de rezistență la darunavir (DRV-RAMs) și au ARN plasmatic HIV-1 < 100,000 copii/ml și numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Sandoz la acești pacienți tratați anterior cu TAR, utilizarea Darunavir Sandoz trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 5.1).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasă C Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente produce scăderii așteptate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi posibilității pierderii efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat administrat concomitent cu:

• Asocierea de medicamente lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).
• Inductori puternici ai CYP3A cum este rifampicina şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu și atunci când ritonavir este utilizat pentru potenţare, în cazul administrării concomitente cu:

• Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic.

Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente, ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:

• alfuzosin
• amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină
• astemizol, terfenadină
• colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)
• derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)
• elbasvir/grazoprevir
• cisapridă
• dapoxetină
• naloxegol
• lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)
• triazolam, midazolam administrate oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)
• sildenafil – când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
• simvastatină, lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5)
• ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic) Darunavir și ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, fapt care determină

scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi, prin urmare, scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir duce la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A care sunt contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, cu medicamente din clasa azolilor antifungici cum ar fi clotrimazol).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic) Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de gp-P poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu medicamente care au metabolit(ți) activ(i) format(ți) de CYP3A pot duce la reducere concentrațiilor plasmatice ale acestui/acestor metabolit(ți), ceea ce poate duce la pierderea efectelor lor terapeutice (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos)

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi

ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos).

Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrarea darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Tabel de interacţiuni Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin “ND”).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru Darunavir Sandoz administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “Darunavir Sandoz potențat”.

Lista de mai jos cu exemple de interacțiuni medicamentoase nu este atotcuprinzătoare și, prin urmare, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare medicament care este administrat concomitent cu darunavir pentru informații legate de metabolizare, căile de interacțiune, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie luate în ceea ce privește administrarea concomitentă.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE SCHEME TERAPEUTICE ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE Exemple de medicamente Interacţiune Recomandări privind clasificate Modificarea mediei geometrice (%) administrarea concomitentă după aria terapeutică MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN INFECȚIA CU HIV Inhibitori ai transferului catenar al integrazei

Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% Darunavir Sandoz potențat și dolutegravir C24ore 38% dolutegravir se pot utiliza fără dolutegravir Cmax ↓ 11% ajustări ale dozei. darunavir ↔

• utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice Raltegravir Unele studii clinice sugerează că În prezent, efectul raltegravir raltegravir poate determina o asupra concentraţiei plasmatice scădere moderată a concentraţiei a darunavir nu pare a fi plasmatice a darunavir. relevant din punct de vedere clinic. Darunavir Sandoz potenţat şi raltegravir, pot fi utilizate fără ajustări ale dozei. Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT) Didanozină didanozină ASC ↓ 9% Asocierea Darunavir Sandoz 400 mg o dată pe zi didanozină Cmin ND potenţat şi didanozină poate fi didanozină Cmax ↓ 16% utilizată fără ajustări ale dozei. darunavir ASC ↔ Didanozina trebuie darunavir Cmin ↔ administrată pe stomacul gol, darunavir Cmax ↔ astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea Darunavir Sandoz potenţat împreună cu Tenofovir disoproxil tenofovir ASC ↑ 22% alimente. Monitorizarea funcţiei renale 245 mg o dată pe zi tenofovir Cmin ↑ 37% poate fi indicată când Darunavir tenofovir Cmax ↑ 24% Sandoz potenţat este #darunavir ASC ↑ 21% administrată în asociere cu tenofovir disoproxil, în special #darunavir Cmin ↑ 24% la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la #darunavir Cmax ↑ 16% pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. (↑ tenofovir din cauza efectului asupra transportului MDR-1 în Darunavir Sandoz administrat tubii renali) concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Emtricitabină/tenofovir Tenofovir alafenamidă ↔ Doza recomandată de alafenamidă Tenofovir ↑ emtricitabină/tenofovir alafenamidă este 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizat împreună cu Darunavir Sandoz Sandoz potențat.

Abacavir Nestudiată. Pe baza diferitelor căi Darunavir Sandoz potenţat poate Emtricitabină de eliminare a altor INRT, fi uilizată împreună cu aceste Lamivudină zidovudina, emtricitabina, INRT, fără a fi necesară Stavudină stavudina, lamivudina, care sunt ajustarea dozei. Zidovudină excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care Darunavir Sandoz administrat metabolizarea nu este mediată de concomitent cu cobicistat scade către CYP450, nu sunt de anticipat clearance-ul creatininei. niciun fel de interacţiuni pentru Consultaţi pct. 4.4 dacă aceste substanţe active şi ajustarea dozei de emtricitabină Darunavir Sandoz potenţat. sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei. Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de revers transcriptază (INNRT) Efavirenz efavirenz ASC ↑ 21% Monitorizarea clinică pentru 600 mg o dată pe zi efavirenz Cmin ↑ 17% toxicitatea asupra sistemului efavirenz Cmax ↑ 15% nervos central asociată cu #darunavir ASC ↓ 13% expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când Darunavir #darunavir C ↓ 31% min Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir este #darunavir C ↓ 15% utilizat în asociere cu efavirenz. max

(↑ efavirenz din cauza inhibării Efavirenz în asociere cu CYP3A) (↓ darunavir datorită Darunavir Sandoz/ritonavir inducţiei CYP3A) 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu Darunavir Sandoz/ritonavir, trebuie utilizat Darunavir Sandoz/ritonavir 600 mg /100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu Etravirină etravirină ASC ↓ 37% Darunavir Sandoz administrat cobicistat (vezi pct. 4.4). 100 mg de două ori pe zi etravirină Cmin ↓ 49% împreună cu o doză mică de etravirină Cmax ↓ 32% ritonavir, poate fi administrată darunavir ASC ↑ 15% concomitent cu etravirină 200 darunavir Cmin ↔ mg de două ori pe zi fără darunavir Cmax ↔ ajustări ale dozei

Nu se recomandă administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4).

Nevirapină nevirapină ASC ↑ 27% Darunavir Sandoz, 200 mg de două ori pe zi nevirapină Cmin ↑ 47% administrat împreună cu o nevirapină Cmax ↑ 18% doză mică de ritonavir poate #darunavir: concentraţiile fi utilizat concomitent cu nevirapină fără ajustări ale au fost în concordanţă cu dozei. datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită Nu se recomandă inhibării CYP3A) administrarea concomitentă cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.4). Rilpivirină rilpivirină ASC ↑ 130% Darunavir Sandoz potenţat 150 mg o dată pe zi rilpivirină Cmin ↑ 178% poate fi utilizat concomitant rilpivirină Cmax ↑ 79% cu rilpivirină, fără ajustări ale darunavir ASC ↔ dozei. darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Inhibitori de protează HIV (IP) – fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir † Atazanavir atazanavir ASC ↔ Darunavir Sandoz administrat 300 mg o dată pe zi atazanavir Cmin ↑ 52% împreună cu o doză mică de atazanavir Cmax ↓ 11% ritonavir poate fi utilizat #darunavir ASC ↔ concomitent cu atazanavir fără ajustări ale dozei. #darunavir Cmin↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt Atazanavir: comparaţie între medicament antiretroviral care atazanavir/ritonavir 300/100 mg o necesită potenţare dată pe zi faţă de atazanavir farmacocinetică prin intermediul 300 mg o dată pe zi în asociere cu administrării concomitente cu un darunavir/ritonavir 400/100 mg de inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. două ori pe zi 4.5). Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi.

Indinavir indinavir ASC ↑ 23% Când este utilizat în asociere cu 800 mg de două ori pe zi indinavir Cmin ↑ 125% Darunavir Sandoz, administrat indinavir Cmax↔ împreună cu o doză mică de #darunavir ASC ↑ 24% ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de #darunavir Cmin ↑ 44% la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz # darunavir Cmax ↑ 11% de intoleranţă.

Darunavir Sandoz administrat Indinavir: comparaţie între împreună cu cobicistat nu indinavir/ritonavir 800/100 mg de trebuie utilizat în asociere cu alt două ori pe zi faţă de medicament antiretroviral care indinavir/darunavir/ritonavir necesită potenţare 800/400/100 mg de două ori pe zi farmacocinetică prin intermediul Darunavir: comparaţie între administrării concomitente cu un darunavir/ritonavir 400/100 mg de inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. două ori pe zi faţă de 4.5). darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi. # Saquinavir darunavir ASC ↓ 26% Nu este recomandată # 1000 mg de două ori pe zi darunavir Cmin ↓ 42% asocierea Darunavir Sandoz, administrată # darunavir Cmax ↓ 17% împreună cu o doză mică saquinavir ASC ↓ de ritonavir, cu saquinavir. 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Darunavir Sandoz administrat Cmax ↓ 6% împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt Saquinavir: comparaţie între medicament antiretroviral care saquinavir/ritonavir 1000/100 mg necesită potenţare de două ori pe zi faţă de farmacocinetică prin intermediul saquinavir/darunavir/ritonavir administrării concomitente cu un 1000/400/100 mg de două ori pe zi inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. Darunavir: comparaţie între 4.5). darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi

Inhibitori de protează HIV ( IP) – cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir†

Lopinavir/ritonavir lopinavir ASC ↑ 9% Din cauza unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au 400/100 mg de două ori lopinavir Cmin ↑ 23% stabilit dozele adecvate în cazul pe zi lopinavir Cmax ↓ 2% administrării asocierii. darunavir ASC ↓38%‡ De aceea, este contraindicată darunavir Cmin ↓ 51%‡ asocierea dintre Darunavir Sandoz potenţat şi medicamentul combinat lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ Lopinavir/ritonavir lopinavir Cmin ↑ 13% 533/133,3 mg de două ori lopinavir Cmax ↑11% pe zi darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza ANTAGONIŞTI ai receptorului CCR5 Maraviroc maraviroc ASC ↑ 305% Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi maraviroc Cmin ND 150 mg de două ori pe zi când este maraviroc Cmax ↑ 129% administrat concomitent cu Concentraţiile de darunavir/ritonavir Darunavir Sandoz potenţat. au în concordanţă cu datele fost anterioare. obţinute ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1-ADRENERGICI Alfuzosin Pe baza considerațiilor teoretice Administrarea concomitentă a Darunavir Sandoz este de așteptat să Darunavir Sandoz potențat și alfuzosin crească concentrațiile plasmatice de este contraindicată (vezi pct. 4.3). alfuzosin. (inhibarea CYP3A) ANESTEZICE Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil Utilizarea concomitent cu Darunavir este mediată prin intermediul CYP3A, Sandoz potenţat poate necesita şi prin urmare poate fi inhibată de scăderea dozei de alfentanil şi către Darunavir Sandoz potenţat. necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau tardivă. ANTIANGINOASE/ ANTIARITMICE Disopiramidă Nestudiată. Se aşteaptă ca Este necesară prudenţă şi dacă este Flecainidă Darunavir Sandoz potenţat să posibil se recomandă monitorizarea Lidocaină (administrată crească concentraţiile plasmatice ale concentraţiei terapeutice a acestor sistemic) acestor antiaritmice. antiaritmice în cazul administrării Mexiletină (inhibare a CYP3A și/sau CYP2D6) concomitente cu Darunavir Sandoz Propafenonă potenţat.

Administrarea concomitentă de Amiodaronă Bepridil Darunavir Sandoz potenţat şi Dronedaronă amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină chinidină sau ranolazină Ivabradină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Chinidină I Ranolazină

Digoxină digoxină ASC ↑ 61% Dat fiind că digoxina are un indice 0,4 mg doză unică digoxină Cmin ND terapeutic îngust, este recomandat să digoxină Cmax ↑ 29% fie prescrisă doza cea mai mică (↑ digoxină probabil posibil de digoxină în caz că digoxina datorită inhibării gp-P) este administrată concomitent pacienţilor aflaţi în tratament cu Darunavir Sandoz potenţat. Doza de digoxină trebuie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a pacientului. ANTIBIOTICE Claritromicină claritromicină ASC ↑ 57% Este necesară prudenţă în cazul 500 mg de două ori pe zi claritromicină Cmin ↑ 174% administrării concomitente de claritromicină Cmax ↑ 26% claritromicină cu Darunavir Sandoz #darunavir ASC ↓ 13% potenţat. #darunavir Cmin ↑ 1% În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie consultat Rezumatul #darunavir Cmax ↓ 17% caracteristicilor Produsului pentru doza recomandată de claritromicină. Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a administrat concomitent cu Darunavir Sandoz /ritonavir. (↑ claritromicină din cauza inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a gp-P) ANTICOAGULANTE/ANTIAGREGANTE PLACHETARE Apixaban Nestudiată. Administrarea Nu este recomandată utilizarea Rivaroxaban Darunavir Sandoz potenţat Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu aceste concomitent cu un anticoagulante poate să crească anticoagulant oral direct (AOD) concentraţiile plasmatice ale care este metabolizat de anticoagulantului (inhibarea CYP3A4 și transportat de gp-P, CYP3A şi/sau P-gp). deoarece aceasta poate duce la un risc crescut de sângerare.

Dabigatran etexilat dabigatran etexilat (150 mg): Darunavir/ritonavir: Edoxaban darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg Când Darunavir Sandoz este doză unică: administrat concomitent cu ritonavir, dabigatran ASC ↑ 72% trebuie avută în vedere monitorizarea dabigatran Cmax ↑ 64% clinică și/sau reducerea dozei de AOD atunci când AOD este transportat de darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o gp-P dar nu este metabolizat de dată pe zi: CYP3A4, inclusiv dabigatran etexilat și dabigatran ASC ↑ 18% edoxaban. dabigatran Cmax ↑ 22%

darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg Darunavir/cobicistat: doză unică: Când Darunavir Sandoz este dabigatran ASC ↑ 164% administrat concomitent cu cobicistat, dabigatran Cmax ↑ 164% trebuie avută în vedere monitorizarea clinică și reducerea dozei atunci când darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg o AOD este transportat de gp-P dar nu dată pe zi: este metabolizat de CYP3A4, inclusiv dabigatran ASC ↑ 88% dabigatran etexilat și edoxaban. dabigatran Cmax ↑ 99%

Ticagrelor Pe baza considerațiilor teoretice, Este contraindicată administrarea administrarea concomitentă de concomitentă a Darunavir Sandoz Darunavir Sandoz potențat cu potenţat cu ticagrelor (vezi pct. ticagrelor poate crește concentrațiile 4.3). plasmatice de ticagrelor (inhibarea CYP3A și/sau a glicoproteinei P).

Clopidogrel Nestudiată. Administrarea concomitentă Nu este recomandată administrarea de clopidogrel cu Darunavir Sandoz concomitentă a clopidogrel cu potenţat poate scădea concentrația Darunavir Sandoz potenţat. Este plasmatică a metabolitului activ al recomandată utilizarea altor clopidogrelului, care poate reduce antiagregante plachetare care nu sunt activitatea antitrombotică a afectate de inhibarea sau inducţia CYP clopidogrelului. (de exemplu, prasugrel).

Warfarină Nestudiată. În cazul administrării Raportul internaţional normalizat concomitente cu Darunavir Sandoz (INR) trebuie monitorizat atunci potenţat, pot fi modificate când warfarina este administrată concentraţiile plasmatice de warfarină. concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. ANTICONVULSIVANTE Fenobarbital Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina Darunavir Sandoz administrat Fenitoină pot avea ca efect scăderea împreună cu o doză mică de concentraţiilor plasmatice ale ritonavir nu trebuie utilizat darunavirului şi potenţatorului concomitent cu aceste farmacocinetic. medicamente. (inducţia enzimelor CYP450) Este contraindicată utilizarea concomitentă a acestor medicamente cu Darunavir Sandoz /cobicistat (vezi pct. 4.3). Carbamazepină carbamazepina ASC ↑ 45% Nu este recomandată nicio ajustare a 200 mg de două ori pe zi carbamazepina Cmin ↑ 54% dozei pentru Darunavir carbamazepina Cmax ↑ 43% Sandoz/ritonavir. Dacă este necesar să darunavir ASC ↔ se administreze concomitent darunavir Cmin ↓ 15% Darunavir Sandoz/ritonavir şi darunavir Cmax ↔ carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa Darunavir Sandoz/ritonavir.

Este contraindicată utilizarea concomitentă de carbamazepină cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat (vezi pct. 4.3). Clonazepam Nestudiată. Administrarea La administrarea concomitentă de concomitentă a Darunavir Darunavir Sandoz potențat cu Sandoz potențat împreună cu clonazepam se recomandă clonazepam poate crește monitorizarea clinică. concentrațiile de clonazepam. (inhibarea CYP3A) ANTIDEPRESIVE Paroxetină paroxetină ASC ↓ 39% În cazul în care antidepresivele se 20 mg o dată pe zi paroxetină Cmin ↓ 37% administrează concomitent cu paroxetină Cmax ↓ 36% Darunavir Sandoz potenţat, abordarea #darunavir ASC ↔ recomandată este titrarea dozei antidepresivului pe baza evaluării #darunavir Cmin ↔ clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii tratați cu o doză stabilă #darunavir Cmax ↔ din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu Darunavir Sandoz potenţat trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. sertralină ASC ↓ 49% Sertralină sertralină Cmin ↓ 49% 50 mg o dată pe zi sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔

În contrast cu aceste informații despre Darunavir Sandoz/ritonavir,

asocierea Darunavir Sandoz/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A).

Utilizarea Darunavir Sandoz În cazul administrării Darunavir potenţat concomitent cu aceste Sandoz potenţat concomitent cu antidepresive poate creşte aceste antidepresive, se recomandă Amitriptilină Desipramină concentraţiile antidepresivului. monitorizare clinică şi poate fi Imipramină Nortriptilină (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) necesară ajustarea dozei Trazodonă antidepresivului. ANTIDIABETICE Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor La pacienţii tratați cu Darunavir teoretice, se aşteaptă ca Darunavir Sandoz administrat împreună cu Sandoz administrat împreună cu cobicistat este recomandată cobicistat să crească concentraţiile monitorizarea atentă a pacientului şi plasmatice ale metforminului. ajustarea dozei de metformin (inhibarea MATE1) (nu se aplică pentru Darunavir Sandoz administrat împreună cu ritonavir). ANTIEMETICE

Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de domperidonă cu Darunavir Sandoz potențat.

ANTIFUNGICE Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să Voriconazolul nu trebuie administrat scadă concentraţiile plasmatice ale concomitent cu Darunavir Sandoz voriconazolului. potenţat, cu excepţia cazului în care (inducţia enzimelor CYP450) evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului. Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitente cu Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450). Fluconazol Nestudiată. Darunavir Sandoz Este necesară administrarea cu Isavuconazol potențat poate crește concentrațiile precauţie şi este recomandată Itraconazol plasmatice de antifungice, iar monitorizarea clinică. Când este Posaconazol posaconazolul, isavuconazolul, necesară administrarea itraconazolul, sau fluconazolul pot concomitentă, doza zilnică de crește concentrațiile de darunavir. itraconazol nu trebuie să depăşească (inhibarea CYP3A și/sau gp-P) 200 mg.

Clotrimazol Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi Darunavir Sandoz potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol. darunavir ASC24ore ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic al populaţiei) ANTIGUTOASE Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de La pacienţii cu funcţie renală şi colchicină şi Darunavir Sandoz hepatică normală se recomandată o potenţat poate creşte expunerea la scădere a dozei de colchicină sau o colchicină. (inhibarea CYP3A şi/ sau întrerupere a tratamentului cu gp-P) colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat (vezi pct. 4.3 și 4.4). ANTIMALARICE Artemeter/ Lumefantrină artemeter ASC ↓ 16% Administrarea concomitentă de 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, artemeter Cmin ↔ Darunavir Sandoz potenţat şi 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter Cmax ↓ 18% artemeter/lumefantrină se poate dihidroartemisinină ASC ↓ 18% utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, dihidroartemisinină Cmin ↔ din cauza creşterii expunerii la dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină, este necesară prudenţă. lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina Administrarea concomitentă Rifapentină sunt inductori puternici ai activităţii de rifapentină şi Darunavir CYP3A şi s-a demonstrat că Sandoz potenţat nu este determină o scădere marcată a recomandată. concentraţiilor plasmatice ale altor inhibitori de protează, ceea ce poate Administrarea concomitentă a avea ca rezultat pierderea răspunsului de rifampicinnă şi Darunavir virologic şi o dezvoltare a rezistenţei Sandoz potenţat este (inducţia enzimelor CYP450). În contraindicată (vezi pct. 4.3). încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează împreună cu doze mici de ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse hepatice.

Rifabutină rifabutina ASC ↑ 55% O reducere a dozei de rifabutină cu 150 mg o dată la fiecare 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi două zile rifabutina Cmin ↑ ND (adică rifabutină 150 mg la interval de două zile) şi monitorizarea atentă a rifabutina Cmax ↔ evenimentelor adverse determinate de darunavir ASC ↑ 53% rifabutină este necesară la pacienţii darunavir Cmin ↑ 68% cărora li se administrează concomitent darunavir Cmax ↑ 39% Darunavir Sandoz administrat suma părţilor active ale împreună cu ritonavir. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute rifabutinei în vedere o creştere ulterioară a (medicamentul mamă + intervalului dintre administrarea metabolitul 25-O-dezacetil) dozelor de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de Studiul clinic de interacţiune rifabutină. medicamentoasă a demonstrat o Trebuie luate în considerare expunere zilnică sistemică ghidurile oficiale privind tratamentul comparabilă pentru rifabutină între adecvat al tuberculozei la pacienţii monoterapia cu doza de 300 mg o dată infectaţi cu HIV. pe zi şi un tratament cu doza de 150 Pe baza profilului de siguranţă al mg administrată la interval de două Darunavir Sandoz/ritonavir, această zile concomitent cu Darunavir creştere a expunerii la darunavir în Sandoz/ritonavir (600 mg/100 mg de prezenţa rifabutinei nu necesită două ori pe zi), cu o creştere de ajustarea dozei pentru Darunavir aproape 10 ori a expunerii zilnice la Sandoz/ritonavir. meabolitul activ 25-O- Pe baza modelului farmacocinetic, dezacetilrifabutină. În plus, ASC a această reducere de 75% a dozei sumei părţilor active ale rifabutinei este, de asemenea, aplicabilă dacă (medicamentul mamă + metabolitul pacienţilor li se administrează 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de rifabutină la alte doze decât 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas 300 mg/zi. comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o Nu este recomandată administrarea doză de referinţă de 150 mg o dată concomitentă de rifabutină cu pe zi. Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A). O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când Darunavir Sandoz administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). ANTINEOPLAZICE Dasatinib Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Concentraţiile acestor medicamente Nilotinib Sandoz potenţat să crească pot creşte administrate concomitent cu Vinblastină concentraţiile plasmatice ale acestor Darunavir Sandoz Vincristină antineoplazice. potenţat, cu posibila creştere a (inhibarea CYP3A) reacțiilor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia din aceşti agenţi neoplazici cu Darunavir Sandoz potenţat. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus sau Everolimus irinotecan și Irinotecan Irinotecan Darunavir Sandoz potenţat.

ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir Administrarea concomitentă Sandoz potenţat să crească Darunavir Sandoz potenţat şi concentraţiile plasmatice ale acestor quetiapină este contraindicată antipsihotice. (inhibarea CYP3A) deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţiile plasmatice crescute de quetiapină pot duce la comă. Vezi pct. 4.3. Perfenazină Nestudiată. Se aşteaptă ca Darunavir În cazul administrării concomitente Risperidonă Sandoz potenţat să crească cu Darunavir Sandoz potenţat, poate Tioridazină concentraţiile plasmatice ale acestor fi necesară o reducere a dozei acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, medicamente. CYP2D6 şi/sau gp- P) Lurasidonă Este contraindicată administrarea Pimozidă concomitentă de Darunavir Sandoz Sertindol potenţat şi lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3). β-BLOCANTE Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca Este recomandată monitorizare Metoprolol Darunavir Sandoz potenţat să clinică atunci când Darunavir Sandoz Timolol crească concentraţiile plasmatice potenţat se administrează ale acestor β-blocante. (inhibarea concomitent cu β-blocante. Trebuie CYP2D6) avută în vedere reducerea dozei β-blocantului. BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU Amlodipină Nestudiată. Este posibil ca Darunavir Monitorizarea clinică a efectelor Diltiazem Sandoz potenţat să crească terapeutice şi reacţiilor adverse Felodipină concentraţiile plasmatice ale este recomandată când aceste Nicardipină blocantelor canalelor de calciu. medicamente sunt administrate Nifedipină (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) concomitent cu Darunavir Sandoz Verapamil potenţat. CORTICOSTEROIZI

Corticosteroizii Fluticazonă: într-un studiu clinic cu Administrarea concomitentă de metabolizați în principal de ritonavir 100 mg capsule de două ori Darunavir Sandoz potenţat şi aceşti către CYP3A (sunt incluse pe zi administrat împreună cu 50 μg corticosteroizi(toate căile de betametazonă, budesonid, propionat de fluticazonă intranazal (de administrare) care sunt metabolizați fluticazonă, mometazonă, 4 ori pe zi) x 7 zile la subiecţi sănătoşi, de CYP3A poate crește riscul de prednison, triamcinolon) concentraţiile plasmatice de propionat apariţie a efectelor sistemice de tip de fluticazonă au crescut semnificativ, corticosteroid, inclusiv sindrom în vreme ce nivelul cortizolului Cushing şi supresia glandelor endogen a scăzut cu aproximativ 86% suprarenale. (90% IÎ, 82-89%). Efecte mai intense Administrarea concomitentă cu pot fi așteptate când fluticazona este corticosteroizi metabolizați de inhalată. La pacienţii în tratament cu CYP3A nu este recomandată decât ritonavir şi fluticazonă, intranazal sau dacă beneficiul potențial pentru inhalată, au fost raportate efecte pacient depășește riscul, caz în care sistemice ale corticosteroizilor, care pacienții trebuie monitorizați pentru includ sindrom Cushing şi supresia efectele sistemice ale adrenală. Nu sunt cunoscute efectele corticosteroizilor. unei expuneri sistemice crescute la Corticosteroizi alternativi care sunt fluticazonă asupra nivelurilor mai puțin dependenți de metabolismul plasmatice ale ritonavir. CYP3A, de ex. beclometazona trebuie Alți corticosteroizi: interacțiunea luați în considerare, în special pentru nu a fost studiată. Concentrațiile utilizarea pe termen lung. plasmatice ale acestor medicamente pot crește atunci cand sunt administrate concomitent cu Darunavir Sandoz potențat, avâd ca efect concentrații serice reduse ale cortizolului.

Dexametazonă cu Nestudiată. Dexametazona poate să Dexametazona administrată administrare scadă concentraţiile plasmatice ale sistemic trebuie utilizată cu sistemică darunavirului. (inducţia CYP3A) prudenţă concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat.

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELINEI Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de Trebuie monitorizată bosentan şi darunavir potenţat poate tolerabilitatea pacienţilor la creşte concentraţiile plasmatice ale bosentan când se administrează bosentanului. Se aşteaptă ca bosentan concomitent cu Darunavir să scadă concentraţiile plasmatice ale Sandoz împreună cu o doză darunavirului şi/sau ale potenţatorului mică de ritonavir. său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) Nu este recomandată administrarea de Darunavir Sandoz potențat cu cobicistat concomitent bosentan. ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC) Inhibitori de protează NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir Sandoz potențat Administrarea concomitentă de poate crește expunerea la Darunavir Sandoz potenţat şi grazoprevir. (inhibarea elbasvir/grazoprevir este CYP3A și OATP1B) contraindicată (vezi pct. 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerațiilor Nu se recomandă administrarea teoretice Darunavir Sandoz concomitentă a Darunavir potențat poate crește expunerea Sandoz potențat cu la glecaprevir și pibrentasvir. glecaprevir/pibrentasvir. (inhibarea gp-P, BCRP și/sau OATP1B1/3) PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare Nestudiată. Este de aşteptat ca Darunavir Sandoz potenţat nu (Hypericum perforatum) sunătoarea să scadă concentraţiile trebuie utilizat concomitent cu plasmatice ale darunavir sau ale preparate din plante care conţin potenţatorilor săi farmacocinetici. sunătoare (Hypericum (inducţia CYP450) perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare. INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI Lovastatină Nestudiată. Este de aşteptat ca Concentraţiile plasmatice Simvastatină lovastatina şi simvastatina să aibă crescute de lovastatină sau concentraţii plasmatice semnificativ simvastatină pot cauza miopatie crescute când sunt administrate și rabdomioliză. De aceea este concomitent cu Darunavir Sandoz contraindicată utilizarea potenţat. (inhibarea CYP3A) concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).

Atorvastatină atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori Când se intenționează 10 mg o dată pe zi atorvastatină Cmin ↑ ≈ 5,5-10 ori administrarea concomitentă de atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori atorvastatină cu Darunavir # darunavir/ritonavir Sandoz potenţat, se recomandă atorvastatină AUC ↑ 290% Ω iniţierea tratamentului cu o doză atorvastatină Cmax ↑ 319% Ω de 10 mg o dată pe zi. Creşterea atorvastatină Cmin ND Ω treptată a dozei de atorvastatină Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg poate fi ajustată după răspunsul clinic. Pravastatină pravastatină ASC ↑ 81%¶ Când se intenționează 40 mg doză unică pravastatină Cmin ND administrarea concomitentă de pravastatină şi Darunavir Sandoz pravastatină Cmax ↑ potenţat, se recomandă iniţierea 63% tratamentului cu cea mai mică ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a doză posibilă de pravastatină şi fost observată o creştere a expunerii de creşterea treptată a acesteia până până la 5 ori. la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. Rosuvastatină rosuvastatină ASC ↑ 48%║ Când se intenționează 10 mg o dată pe zi rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ administrarea concomitentă de rosuvastatină şi Darunavir Sandoz ║ pe baza datelor existente pentru potenţat, se recomandă iniţierea darunavir/ritonavir tratamentului cu cea mai mică rosuvastatină AUC ↑ 93% § doză posibilă de rosuvastatină şi rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ creşterea treptată a acesteia până rosuvastatină Cmin ND§ la efectul clinic dorit, § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă. ALTE MEDICAMENTE CARE MODIFICĂ PROFILUL LIPIDIC Lomitapidă Pe baza considerațiilor teoretice Administrarea concomitentă este Darunavir Sandoz potențat este de contraindicată (vezi pct. 4.3) așteptat să crească expunerea la lomitapidă în administrare concomitentă. (inhibarea CYP3A) ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2 Ranitidină #darunavir ASC ↔ Darunavir Sandoz potenţat poate 150 mg de două ori pe zi #darunavir Cmin ↔ fi administrat concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără #darunavir Cmax ↔ ajustări ale dozei. IMUNOSUPRESIVE Ciclosporină Nestudiată. Expunerea la aceste În cazul administrării Sirolimus imunosupresoare va fi mărită când concomitente, este necesară Tacrolimus acestea sunt administrate concomitent monitorizarea terapeutică a cu Darunavir Sandoz potenţat. imunosupresorului. (inhibarea CYP3A) Nu este recomandată Everolimus utilizarea everolimus concomitent cu Darunavir Sandoz potenţat. BETA-AGONIŞTI INHALATORI

Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă Nu este recomandată utilizarea de salmeterol şi darunavir potenţatconcomitentă a salmeterolului şi poate creşte concentraţiile Darunavir Sandoz potenţat. plasmatice ale salmeterolului. Administrarea concomitentă cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE Metadonă R(-) metadonă ASC ↓ 16% Nu este necesară o ajustare a Doza individuală variază R(-) metadonă Cmin ↓ 15% dozei între 55 mg şi 150 mg o R(-) metadonă Cmax ↓ 24% de metadonă la începutul dată pe zi În contrast, Darunavir administrării concomitente cu Sandoz/cobicistat poate să Darunavir Sandoz potenţat. crească concentraţiile plasmatice de Totuşi, ajustarea dozei de metadonă metadonă poate fi necesară când (vezi RCP cobicistat). sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita adaptarea dozelor la unii pacienţi. Buprenorfină/naloxonă buprenorfină ASC ↓ 11% Importanţa clinică a creşterii 8/2 mg–16/4 mg o dată pe buprenorfină Cmin ↔ parametrilor farmacocinetici ai zi buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfinei nu a fost norbuprenorfină ASC ↑ 46% stabilită. norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% Este posibil să nu fie necesare naloxonă ASC ↔ ajustări ale dozei la administrarea naloxonă Cmin ND concomitentă cu Darunavir naloxonă Cmax ↔ Sandoz potenţat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.

Fentanil Pe baza considerațiilor teoretice Se recomandă monitorizarea Oxicodonă Darunavir Sandoz potențat poate crește clinică la administrarea Tramadol concentrațiile plasmatice ale acestor concomitentă de Darunavir analgezice. Sandoz potențat cu aceste (inhibarea CYP2D6 și/sau CYP3A) analgezice.

CONTRACEPTIVE CU ESTROGEN

Drospirenonă drospirenonă AUC ↑ 58%€ Atunci când Darunavir Sandoz se Etinilestradiol (3 mg/0,02 drospirenonă Cmin ND€ administrează concomitent cu mg o dată pe zi) drospirenonă Cmax ↑ 15%€ medicamente care conțin etinilestradiol AUC ↓ 30%€ drospirenonă, se recomandă monitorizarea clinică datorită unei etinilestradiol Cmin ND€ posibile hipokaliemii. etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € cu darunavir/cobicistat Măsurile contraceptive alternative sau suplimentare se recomandă etinilestradiol ASC ↓ 44%β când contraceptivele cu estrogeni etinilestradiol Cmin ↓ 62% β sunt administrate concomitent cu Etinilestradiol etinilestradiol Cmax ↓ 32% β Darunavir Sandoz potenţat. Noretindronă noretindronă ASC ↓ 14% β Pacientele care utilizează 35 µg/1 mg o dată pe zi noretindronă Cmin ↓ 30% β estrogeni ca terapie de substituţie noretindronă Cmax ↔ β hormonală trebuie monitorizate β cu darunavir/ritonavir clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică. OPIOZI ANTAGONISTI Naloxegol Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomitentă de darunavir potențat și naloxegol

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5) Pentru tratamentul Într-un studiu de interacţiune #, a Este contraindicată combinația de disfuncţiei erectile fost observată o expunere sistemică avanafil şi Darunavir Sandoz Avanafil comparabilă la sidenafil în cazul potenţat (vezi pct. 4.3). Sildenafil administrării unei doze unice de 100 Utilizarea concomitentă a altor Tadalafil mg sildenafil şi administrării unei inhibitori de PDE-5, pentru Vardenafil doze unice de 25 mg sildenafil tratamentul disfuncţiei erectile, concomitent cu Darunavir Sandoz cu cu Darunavir Sandoz potenţat o doză mică de ritonavir. trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.

Pentru tratamentul Nestudiat. Utilizarea Pentru tratamentul hipertensiunii hipertensiunii arteriale concomitentă de sildenafil sau arteriale pulmonare nu a fost pulmonare tadalafil, pentru tratamentul stabilită o doză sigură şi eficace de hipertensiunii arteriale sildenafil administrat concomitent cu Sildenafil Darunavir Sandoz potenţat. Există un pulmonare şi Darunavir Sandoz Tadalafil potenţat poate creşte potenţial crescut de evenimente concentraţiile plasmatice ale adverse asociate cu sildenafil sildenafilului sau tadalafilului. (includ tulburări de vedere, (inhibarea CYP3A) hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de Darunavir Sandoz potenţat şi sildenafil pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3). Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu Darunavir Sandoz potenţat.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol #darunavir ASC ↔ Darunavir Sandoz potenţat poate fi 20 mg o dată pe zi #darunavir Cmin ↔ administrat concomitent cu inhibitorii #darunavir Cmax ↔ pompei de protoni fără ajustări ale dozei.

SEDATIVE/HIPNOTICE

Buspironă Nestudiată. Sedativele/hipnoticele Este recomandată monitorizare clinică în Clorazepat sunt metabolizate în proporţie cazul administrării Darunavir Sandoz Diazepam mare prin intermediul CYP3A. potenţat concomitent cu aceste Estazolam Administrarea concomitentă cu sedative/hipnotice şi trebuie avută în Flurazepam Darunavir Sandoz potenţat poate vedere o doză mai mică acestor determina o creştere mare a sedative/hipnotice. concentraţiei plasmatice a acestor medicamente.

Midazolam (parenteral) În cazul în care midazolam Administrarea de midazolam parenteral Zolpidem administrat parenteral este concomitent cu Darunavir Sandoz administrat concomitent potenţat trebuie efectuată într-o unitate cu Darunavir Sandoz potenţat în de terapie intensivă (UTI) sau unitate asociere cu o doză mică de similară, care asigură monitorizare ritonavir, acesta poate determina o clinică atentă şi abordare medicală creştere mare a concentraţiei adecvată în caz de deprimare respiratorie acestei benzodiazepine. Datele şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în obţinute în cazul utilizării considerare ajustarea dozei de concomitente de midazolam, în special dacă este midazolam parenteral cu alţi administrată mai mult de o doză de inhibitori de protează sugerează o midazolam. posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de Este contraindicată administrarea de midazolam. Darunavir Sandoz potenţat concomitent cu triazolam sau midazolam utilizat oral (vezi pct. 4.3).

Midazolam (oral) Triazolam

TRATAMENT EJACULARE PREMATURĂ

Dapoxetină Nestudiată. Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu dapoxetină este contraindicată.

MEDICAMENTE UROLOGICE Fesoterodină, solifenacin Nestudiată. Utilizați cu prudență. Se recomandă monitorizare suplimentară pentru reacțiile adverse ale fesoterodinei sau solifenacinei. Poate fi necesară reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin.

# studiile au fost realizate la doze mai mici decât dozele recomandate de darunavir sau la un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2 Mod de administrare). † Eficacitatea și siguranța utilizării darunavir cu 100 mg ritonavir sau orice alte IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir și tipranavir) nu au fost stabilite la pacienții infectați cu HIV. În conformitate cu ghidurile terapeutice actuale, în general, nu se recomandă terapia duală cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

Sarcina Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi pentru reducerea riscului consecutiv de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La femeile gravide nu au fost efectuate studii cu darunavir adecvate și bine controlate asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg în timpul sarcinii determină expunerea scăzută la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eșec terapeutic și un risc crescut de transmitere a infecției cu HIV la copil. Tratamentul cu Darunavir Sandoz/ cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar femeile care rămân însărcinate în timpul tratamentului cu Darunavir Sandoz/cobicistat trebuie să treacă la un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi la concentraţii mari (1000 mg/kg / zi) are acţiune toxică asupra puilor. Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu Darunavir Sandoz.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii.

Fertilitatea La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg.

Excipienți cu efect cunoscut Fiecare comprimat conține galben amurg FCF (E110) 0,258 mg.

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conține darunavir 800 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Nucleul comprimatului: Celuloză microcristalină (E460) Crospovidonă (tip A) (E1202) Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551) Stearat de magneziu (E470b)

Filmul de acoperire: 400 mg comprimate filmate Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talc (E553b) Galben amurg FCF (E110)

800 mg comprimate filmate Alcool polivinilic (E1203) Dioxid de titan (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talc (E553b) Oxid roșu de fer (E172)

Pentru blister: 2 ani Pentru flacoane: 30 luni Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 6 luni

Pentru blister: A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

Pentru flacon: Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Condiții de păstrare după prima deschidere a flaconului: A se păstra la temperaturi sub 25°C.