Daptomicina Mip 350 mg

Studiile clinice la pacienţi au utilizat perfuzarea daptomicinei în decurs de cel puțin 30 minute. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu administrarea daptomicinei ca injecţie în decurs de 2 minute. Acest mod de administrare a fost studiat numai la subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, la compararea cu aceleaşi doze administrate sub formă de perfuzii intravenoase în decurs de 30 minute, nu au existat diferenţe semnificative clinic între farmacocinetica şi profilul de siguranţă al daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Doze

Adulți

Nivelurile de creatinfosfokinază (CPK) trebuie determinate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală Daptomicina este eliminată în principal pe cale renală.

Datorită experienţei clinice limitate (vezi tabelul şi notele de subsol de mai jos), Daptomicină MIP trebuie utilizat la pacienţii adulți cu un anumit grad de insuficienţă renală (ClCr < 80 ml/min) numai dacă se consideră că beneficiul clinic prevăzut depăşeşte riscul potenţial. La toţi pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul la tratament, funcţia renală şi nivelurile creatinfosfokinazei (CPK) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Schema de tratament pentru Daptomicină MIP la pacienţii copii și adolescenți nu a fost stabilită.

Ajustările dozei la pacienţii adulți cu insuficienţă renală în funcţie de indicaţie şi ClCr.

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării Daptomicină MIP pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată (Clasificare Child-Pugh clasa B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasificare Child-Pugh clasa C). Astfel, este necesară prudenţă dacă se administrează Daptomicină MIP la aceşti pacienţi.

Vârstnici Doza recomandată trebuie utilizată la vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală severă (vezi mai sus şi pct. 4.4).

Nivelurile de creatinfosfokinază (CPK) trebuie determinate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze Daptomicină MIP din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferic și/sau central) care au fost observate la puii nou-născuți de câine (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare Utilizare intravenoasă după reconstituire. La adulți, Daptomicină MIP se administrează ca perfuzie intravenoasă (a se vedea pct. 6.6) în interval de 30 minute sau prin injecţie intravenoasă (a se vedea pct. 6.6) cu durata de 2 minute.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Generalităţi Dacă, după începerea tratamentului cu Daptomicină MIP, este identificată o infecţie localizată, alta decât cSSTI sau EID, trebuie avută în vedere instituirea o terapie antibacteriană alternativă, care și-a dovedit eficacitatea în tratamentul tipului(tipurilor) specific(e) de infecţie(infecţii) prezent(e).

Anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate la administrarea de daptomicină. Dacă apare o reacţie alergică la administrarea de Daptomicină MIP, întrerupeţi administrarea şi instituiţi un tratament adecvat.

Pneumonie S-a demonstrat în cadrul studiilor clinice că medicamentul daptomicină nu prezintă eficacitate în tratamentul pneumoniei. Ca urmare, Daptomicină MIP nu este indicat în tratamentul pneumoniei.

EID cauzată de Staphylococcus aureus Datele clinice privind utilizarea daptomicinei pentru a trata EID cauzată de Staphylococcus aureus sunt limitate la 19 pacienţi adulți (vezi „Eficacitate clinică la adulți” la pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu endocardită infecţioasă dreaptă (EID) cu Staphylococcus aureus sau cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (BSA) atunci când este asociată cu EID sau cSSTI nu au fost stabilite. Nu a fost demonstrată eficacitatea daptomicinei la pacienţii cu infecţii ale protezelor valvulare sau cu endocardită infecţioasă stângă cu Staphylococcus aureus.

Infecţii cu localizare profundă Pacienţii cu infecţii cu localizare profundă trebuie supuşi oricăror intervenţii chirurgicale necesare (de exemplu, debridare, îndepărtarea dispozitivelor protetice, intervenţie chirurgicală de înlocuire valvulară) fără întârziere.

Infecţii enterococice Nu există dovezi suficiente pentru a putea trage vreun fel de concluzii cu privire la posibila eficacitate clinică a daptomicinei împotriva infecţiilor enterococice, care includ Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium. În plus, nu au fost identificate dozele de daptomicină care ar putea fi adecvate pentru tratamentul infecţiilor enterococice, cu sau fără bacteriemie. Au fost raportate eşecuri ale tratamentului cu daptomicină în cazul infecţiilor enterococice care au fost, majoritatea, însoţite de bacteriemie. În unele cazuri, eşecul terapeutic a fost asociat cu selectarea de microorganisme cu sensibilitate redusă sau cu rezistenţă dovedită la daptomicină (vezi pct. 5.1).

Microorganisme rezistente Utilizarea medicamentelor antibacteriene poate promova dezvoltarea excesivă a microorganismelor rezistente. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate.

Diaree asociată cu Clostridioides difficile Nu s-a raportat diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) la administrarea de daptomicină (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează sau se confirmă diagnosticul de DACD, poate fi necesară întreruperea administrării de Daptomicină MIP şi instituirea unui tratament adecvat aşa cum este indicat clinic.

Interacţiuni medicamentoase/Interacţiuni cu teste de laborator Au fost observate prelungirea aparentă a timpului de protrombină (TP) şi creşterea raportului normalizat internaţional (INR) când sunt utilizaţi anumiţi reactivi recombinanţi de tromboplastină pentru studiu (vezi pct. 4.5).

Creatinfosfokinază şi miopatie În timpul tratamentului cu daptomicină s-au semnalat creşteri ale valorilor creatinfosfokinazei plasmatice (CPK; izoenzima MM), asociate cu durere şi/sau slăbiciune musculară şi cazuri de miozită, mioglobinemie şi rabdomioliză (vezi pct. 4.5, 4.8 şi 5.3). În cadrul studiilor clinice, au avut loc mai frecvent creşteri marcate ale CPK plasmatice de până la >5x Limita Superioară a Valorilor Normale (LSVN) fără simptome musculare la pacienţii trataţi cu daptomicină (1,9 %) comparativ cu cei cărora li s-au administrat comparatori (0,5 %). Prin urmare se recomandă să luați în considerare faptul că:

• Valorile CPK plasmatice trebuie determinate iniţial şi la intervale regulate (cel puţin o dată pe săptămână) în timpul terapie pentru toți pacienţii.
• Valorile CPK trebuie determinate mai des (de exemplu la fiecare 2-3 zile, cel puţin în primele două săptămâni de tratament) la pacienţii cu risc crescut de miopatie. De exemplu, pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min; a se vedea pct. 4.2), inclusiv cei supuşi hemodializei sau DPAC şi pacienţii care utilizează alte medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatia (de exemplu inhibitorii reductazei HMG-CoA, fibraţi şi ciclosporină).
• Nu se poate exclude faptul că pacienţii cu valori iniţiale ale CPK mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale prezintă risc sporit de creşteri şi mai mari în timpul tratamentului cu daptomicină. Acest lucru trebuie avut în vedere la începerea tratamentului cu daptomicină şi, dacă se administrează daptomicină, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai frecvent decât o dată pe săptămână.
• Daptomicină MIP nu trebuie administrat pacienţilor care utilizează alte medicamente asociate cu miopatie decât dacă se consideră că beneficiile pentru pacient sunt mai mari decât riscurile.
• Pacienţii trebuie reexaminaţi periodic în timpul tratamentului pentru orice semne sau simptome care pot diagnostica miopatia.
• Oricărui pacient care dezvoltă dureri musculare, sensibilitate, slăbiciune sau crampe inexplicabile trebuie să i se monitorizeze valorile CPK la fiecare 2 zile. Administrarea de Daptomicină MIP trebuie întreruptă la apariţia unor simptome musculare inexplicabile în cazul în care valorile CPK depășesc de 5 ori limita superioară a valorilor normale.

Neuropatie periferică Pacienţii care manifestă semne sau simptome de neuropatie periferică în timpul tratamentului cu Daptomicină MIP trebuie investigaţi şi trebuie avută în vedere întreruperea administrării daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Copii și adolescenți Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze Daptomicină MIP din cauza riscului apariției unor posibile efecte, asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferic și/sau central), care au fost observate la puii nou-născuți de câine (vezi pct. 5.3).

Pneumonie eozinofilică Pneumonia eozinofilică a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează daptomicină (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor raportate asociate cu daptomicină, pacienţii au prezentat febră, dispnee cu insuficienţă respiratorie hipoxică şi infiltrate pulmonare difuze sau pneumonie focală. Majoritatea cazurilor au apărut după mai mult de 2 săptămâni de tratament cu daptomicină și s-au ameliorat când tratamentul cu daptomicină a fost întrerupt şi iniţiată terapia cu corticosteroizi. A fost raportată

recidiva pneumoniei eozinofilice la o nouă expunere la medicament. Pacienţii care dezvoltă aceste semne şi simptome în timpul tratamentului cu Daptomicină MIP trebuie să primească evaluare medicală promptă, care include la nevoie lavaj bronhoalveolar, pentru a exclude alte cauze (de exemplu, infecţie bacteriană, infecţie fungică, parazitoze, alte medicamente). Tratamentul cu Daptomicină MIP trebuie întrerupt imediat și trebuie iniţiat tratamentul sistemic cu corticosteroizi la nevoie.

Reacţii adverse cutanate severe Reacţiile adverse cutanate severe (RACS) includ reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS – Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) și erupție tranzitorie cutanantă vesiculobuloasă cu sau fără afectare a mucoaselor și membranelor (sindrom Stevens- Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET)), care ar putea pune viața în pericol sau ar putea fi letale, au fost raportate pentru daptomicină (vezi pct. 4.8). În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați în legătură cu semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe, și trebuie monitorizaţi cu atenţie. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, tratamentul cu Daptomicină MIP trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție adversă cutanată severă la utilizarea daptomicinei, tratamentul cu daptomicină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Nefrită tubulointerstițială Nefrita tubulointerstițială (NTI) a fost raportată în experiența după punerea pe piață cu daptomicină. Pacienții care dezvoltă febră, erupție cutanată tranzitorie, eozinofilie și/sau insuficiență renală agravată sau nou apărută în timp ce li se administrează Daptomicină MIP, trebuie să fie supuși unei evaluări medicale. Dacă se suspectează NTI, tratamentul cu Daptomicină MIP trebuie întrerupt imediat și instituit un tratament adecvat.

Insuficienţă renală Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală în timpul tratamentului cu daptomicină. De asemenea insuficienţa renală severă poate să predispună ea însăşi la creşterea nivelurilor de daptomicină care pot accentua riscul de dezvoltare a miopatiei (a se vedea mai sus).

O ajustare a intervalului de dozare a Daptomicină MIP este necesară la pacienţii adulți al căror clearance al creatininei este < 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate și recomandarea se bazează mai ales pe date ale modelelor farmacocinetice. Daptomicină MIP trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai dacă se consideră că beneficiul clinic așteptat este mai mare decât riscul potenţial.

Se recomandă prudenţă la administrarea Daptomicină MIP la pacienţi care prezintă un grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min.) înaintea începerii tratamentului cu Daptomicină MIP. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (a se vedea pct. 5.2).

De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul administrării concomitente a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic, indiferent de starea preexistentă a funcţiei renale a pacientului (vezi pct. 4.5).

Schema terapeutică de administrare a dozelor de Daptomicină MIP la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită.

Obezitate La subiecţii obezi cu indice al masei corporale (IMC) > 40 kg/m2 dar cu clearance al creatininei > 70 ml/min., ASC0-∞ pentru daptomicină a fost semnificativ crescută (în medie cu 42% mai mare) comparativ cu controalele corespondente ale pacienţilor non-obezi. Există informaţii limitate privind siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la pacienţii cu obezitate de grad crescut, prin urmare se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, nu există în prezent nicio dovadă că este necesară o scădere a dozei (a se vedea pct. 5.2).

Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul studiilor clinice, 2011 subiecţi adulți au primit daptomicină. În cadrul acestor studii 1221 subiecţi au primit o doză zilnică de 4 mg/kg corp, din care 1108 au fost pacienţi şi 113 voluntari sănătoşi; 460 subiecţi au primit o doză zilnică de 6 mg/kg corp, din care 304 au fost pacienţi şi 156 voluntari sănătoşi. În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți, 372 pacienți au primit daptomicină, dintre care 61 au primit o doză unică și 311 au urmat o schemă terapeutică pentru cSSTI sau BSA (doze zilnice cuprinse între 4 mg/kg corp și 12 mg/kg corp). Reacţiile adverse (respectiv cele considerate de investigator a fi posibile, probabile sau în mod clar asociate medicamentului) au fost raportate la frecvenţeasemănătoare pentru daptomicină şi schemele de tratament comparate.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (reacţii frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)) sunt: infecţii fungice, infecţie a căilor urinare, infecţie cu Candida, anemie, anxietate, insomnie, ameţeală, cefalee, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, durere gastrointestinală şi duree abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, balonare şi distensie abdominală, rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), aspartataminotransferazei (AST) sau fosfatazei alcaline (FAL)), erupţie cutanată tranzitorie, prurit, durere la nivelul membrelor, valori crescute ale creatin fosfokinazei serice (CPK), reacţii la locul de perfuzare, febră, astenie.

Reacţii adverse raportate mai puţin frecvent, dar mai grave, includ reacţii de hipersensibilitate, pneumonie eozinofilică (ocazional prezentându-se sub formă de pneumonie focală), reacții adverse induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), angioedem şi rabdomioliză.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul tratamentului şi în timpul urmăririi, cu frecvenţe care corespund la foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000

şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse provenite din studii clinice şi din raportări de după punerea pe piaţă

Cu frecvenţă Rabdomioliză3 necunoscută: Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin urinare frecvente: Afectare renală, include insuficiență renală şi blocaj renal, valoare crescută a creatininei serice Cu frecvenţă necunoscută: Nefrită tubulointerstițială (NTI) Tulburări ale aparatului genital Mai puţin şi sânului frecvente: Vaginită Tulburări generale şi la nivelul Frecvente: Reacţii la locul de administrare a perfuziei, febră, locului de administrare astenie Mai puţin frecvente: Fatigabilitate, durere

• Pe baza raportărilor de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea certă a frecvenţei acestora care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută. Vezi pct. 4.4. În timp ce incidenţa exactă a pneumoniei eozinofilice asociată cu daptomicina este necunoscută, în prezent, rata raportărilor spontane este foarte redusă (< 1/10000). În unele cazuri de miopatie, care implică valori crescute ale CPK şi simptome musculare, pacienţii au prezentat şi valori crescute ale transaminazelor. Este posibil ca aceste valori crescute ale transaminazelor să fie legate de efectele musculo-scheletice. Majoritatea valorilor crescute ale transaminazelor au fost asociate cu toxicitate de grad 1-3 şi au dispărut la întreruperea tratamentului. Când au fost disponibile informaţii clinice privind pacienţii pentru a se putea exprima o opinie, aproximativ 50 % dintre cazuri au apărut la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă sau la pacienţi cărora li s-au administrat medicaţii concomitente despre care se cunoaşte că pot determina rabdomioliză.

Datele privind siguranţa de administrare a daptomicinei prin injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute sunt derivate din două studii farmacocinetice la voluntari adulți sănătoşi. Pe baza rezultatelor acestor studii, ambele metode de administrare a daptomicinei, injecţia intravenoasă cu durată de 2 minute şi perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, au avut un profil de siguranţă şi tolerabilitate similar. Nu au existat diferenţe semnificative de tolerabilitate locală sau cu privire la natura şi frecvenţa reacţiilor adverse.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenția Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.