Daptomicina Dr. Reddy’s 350 mg

Studiile clinice la pacienţi au utilizat perfuzarea daptomicinei în decurs de cel puțin 30 minute. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu administrarea daptomicinei ca injecţie în decurs de 2 minute. Acest mod de administrare a fost studiat doar la subiecţi sănătoşi. Cu toate acestea, la compararea cu aceleaşi doze administrate sub formă de perfuzii intravenoase în decurs de 30 minute, nu au existat diferenţe clinic importante în farmacocinetica şi profilul de siguranţă al daptomicinei (vezi, de asemenea, pct. 4.8 şi 5.2).

Doze

Adulți

• cSSTI fără SAB concomitentă: Daptomicină Dr. Reddy’s 4 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore timp de 7-14 zile sau până la vindecarea infecţiei (vezi pct. 5.1).
• cSSTI cu SAB concomitentă: Daptomicină Dr. Reddy’s 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi nevoie ca durata tratamentului să fie mai mare de 14 zile, în conformitate cu riscul observat de apariţie a complicaţiilor la pacient.
• RIE cunoscută sau suspectată datorată Staphylococcus aureus: Daptomicină Dr. Reddy’s 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu recomandările oficiale disponibile.

Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat intravenos cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 6.6). Daptomicină Dr. Reddy’s nu trebuie administrat mai des de o dată pe zi.

Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală Daptomicina este eliminată, în principal, pe cale renală.

Din cauza experienţei clinice limitate (vezi tabelul şi notele de subsol de mai jos), daptomicina trebuie utilizată la pacienţii adulți cu un anumit grad de insuficienţă renală (ClCr < 80 ml/minut) numai dacă se consideră că beneficiul clinic prevăzut depăşeşte riscul potenţial. La toţi pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul la tratament, funcţia renală şi concentraţiile creatin fosfokinazei (CPK) (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2). Schema terapeutică de administrare a dozelor pentru daptomicină la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită.

Ajustările dozei la pacienţii adulți cu insuficienţă renală în funcţie de indicaţie şi clearance-ul creatininei

4 mg/kg la fiecare 48 < 30 ml/minut ore (1, 2)

6 mg/kg la fiecare 48 < 30 ml/minut ore (1, 2)

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării daptomicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată (Clasa Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Astfel, este necesară prudenţă dacă se administrează Daptomicină Dr. Reddy’s la aceşti pacienţi.

Vârstnici Doza recomandată trebuie utilizată la vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală severă (vezi mai sus şi pct. 4.4).

Pacienți copii şi adolescenţi (cu vârsta de 1 până la 17 ani) Schemele terapeutice recomandate de administrare a dozelor pentru pacienții copii și adolescenți în funcție de vârstă și de indicație sunt prezentate mai jos.

Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat intravenos în soluție salină 0,9 % (vezi pct. 6.6). Daptomicină Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat mai frecvent decât o dată pe zi.

Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze daptomicină din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferic și/sau central) care au fost observate la câini nou-născuți (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare La adulți, Daptomicină Dr. Reddy’s se utilizează sub formă de perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe o perioadă de 30 minute sau prin injecţie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe o perioadă de 2 minute.

La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 7 și 17 ani, Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute (vezi pct. 6.6). La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, Daptomicină Dr. Reddy’s este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 60 minute (vezi pct. 6.6).

Medicamentul complet reconstituit va avea un aspect limpede și poate avea câteva bule mici sau spumă în jurul marginii flaconului.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Generalităţi Dacă, după începerea tratamentului cu Daptomicină Dr. Reddy’s, este identificată o infecţie localizată, alta decât cSSTI sau RIE, trebuie avută în vedere instituirea unui tratament antibacterian alternativ, care s-a dovedit a fi eficient în tratamentul tipului (tipurilor) specific(e) de infecţie (infecţii) prezent(e).

Anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate Au fost raportate anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate la administrarea de daptomicină. Dacă apare o reacţie alergică la administrarea de daptomicină, întrerupeţi administrarea şi instituiţi un tratament adecvat.

Pneumonie S-a demonstrat în cadrul studiilor clinice că daptomicina nu este eficace în tratarea pneumoniei. Ca urmare, daptomicin nu este indicată pentru tratamentul pneumoniei.

RIE cauzată de Staphylococcus aureus

Datele clinice privind utilizarea daptomicinei pentru a trata RIE cauzată de Staphylococcus aureus sunt limitate la 19 pacienţi adulți (vezi „Informaţii din studiile clinice” la pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus nu au fost stabilite. Nu a fost demonstrată eficacitatea daptomicinei la pacienţii cu infecţii ale protezelor valvelor sau cu endocardită infecţioasă stângă datorată Staphylococcus aureus.

Infecţii cu localizare profundă Pacienţii cu infecţii cu localizare profundă trebuie supuşi oricăror intervenţii chirurgicale necesare (de exemplu, debridări, îndepărtarea dispozitivelor proteză, intervenţie chirurgicală de înlocuire valvulară) fără întârziere.

Infecţii datorate enterococilor Nu există dovezi suficiente pentru a putea trage concluzii cu privire la posibila eficacitate clinică a daptomicinei împotriva infecţiilor datorate enterococilor, inclusiv Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium. În plus, nu au fost identificate dozele de daptomicină care ar putea fi adecvate pentru tratamentul infecţiilor enterococice, cu sau fără bacteriemie. Au fost raportate eşecuri ale tratamentului cu daptomicină în cazul infecţiilor enterococice care au fost, majoritatea, însoţite de bacteriemie. În unele cazuri, eşecul terapeutic a fost asociat cu selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau cu rezistenţă francă la daptomicină (vezi pct. 5.1).

Microorganisme nesusceptibile Utilizarea medicamentelor antibacteriene poate provoca dezvoltarea excesivă a microorganismelor nesusceptibile. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate.

Diaree asociată cu Clostridium difficile Nu s-a raportat diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) la administrarea de daptomicină (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează sau se confirmă DACD, poate fi necesară întreruperea administrării de daptomicină şi trebuie instituit un tratament adecvat aşa cum este clinic indicat.

Interacţiuni medicamentoase/analize de laborator Au fost observate prelungirea aparentă a timpului de protrombină (TP) şi creşterea raportului normalizat internaţional (INR) când sunt utilizaţi anumiţi reactivi recombinanţi de tromboplastină pentru studiu (vezi şi pct. 4.5).

Creatin fosfokinază şi miopatie În timpul tratamentului cu daptomicină s-au semnalat creşteri ale valorilor creatin fosfokinazei plasmatice (CPK; izoenzima MM), asociate cu dureri şi/sau slăbiciune musculară şi cazuri de miozită, mioglobinemie şi rabdomioliză (vezi şi pct. 4.5, 4.8 şi 5.3). În cadrul studiilor clinice, au avut loc mai frecvent creşteri pronunţate ale CPK plasmatice la >5x decât Limita Superioară a Valorilor Normale (LSVN), fără simptome musculare, la pacienţii trataţi cu daptomicină (1,9%) decât la cei cărora li s-au administrat comparatori (0,5%). Astfel, se recomandă:

• Valorile CPK plasmatice trebuie determinate iniţial şi la intervale regulate (cel puţin o dată pe săptămână) în timpul tratamentului tuturor pacienţilor.
• Valorile CPK trebuie determinate mai des (de exemplu la fiecare 2-3 zile, cel puţin în primele două săptămâni de tratament) la pacienţii cu risc crescut de miopatie. De exemplu, pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/minut; vezi şi pct. 4.2), inclusiv cei supuşi hemodializei sau DPAC şi pacienţii care utilizează alte medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatia (de exemplu inhibitorii reductazei HMG- CoA, fibraţi şi ciclosporină).
• Nu se poate exclude faptul că pacienţii cu valori iniţiale ale CPK de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale prezintă risc sporit de creşteri şi mai mari în timpul tratamentului cu daptomicină. Acest lucru trebuie avut în vedere la începerea tratamentului cu daptomicină şi, dacă se administrează daptomicină, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai frecvent de o dată pe săptămână.
• Daptomicina nu trebuie administrată pacienţilor care utilizează alte medicamente asociate cu

miopatie decât dacă se consideră că beneficiile pentru pacient sunt mai mari decât riscurile.

• Pacienţii trebuie examinaţi periodic în timpul tratamentului pentru a se detecta orice semne sau simptome care pot reprezenta miopatia.
• Oricărui pacient care dezvoltă dureri musculare, sensibilitate, slăbiciune sau crampe inexplicabile trebuie să i se monitorizeze valorile CPK la fiecare 2 zile. Administrarea de daptomicină trebuie întreruptă la apariţia unor simptome musculare inexplicabile în cazul în care valorile CPK devin mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale.

Neuropatie periferică Pacienţii care manifestă semne sau simptome care pot reprezenta o neuropatie periferică în timpul tratamentului cu daptomicină trebuie investigaţi şi trebuie avută în vedere întreruperea administrării daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Copii și adolescenți Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze daptomicină din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferice și/sau centrale) care au fost observate la puii nou-născuți de câine (vezi pct. 5.3).

Pneumonie eozinofilică Pneumonia eozinofilică a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează daptomicină (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor raportate asociate cu daptomicină, pacienţii au prezentat febră, dispnee cu insuficienţă respiratorie hipoxică şi infiltrate pulmonare difuze sau pneumonie focală. Majoritatea cazurilor au avut loc la mai mult de 2 săptămâni de tratament cu daptomicină, iar starea lor s-a ameliorat când tratamentul cu daptomicină a fost întrerupt şi terapia cu steroizi iniţiată. A fost raportată recidiva pneumoniei eozinofilice la o nouă expunere la medicament. Pacienţii care dezvoltă aceste semne şi simptome în timpul tratamentului cu daptomicină trebuie să se supună unei evaluări medicale prompte, inclusiv, dacă este cazul, unui lavaj bronhoalveolar, pentru a exclude alte cauze (de exemplu, infecţie bacteriană, infecţie fungică, paraziţi, alte produse medicamentoase). Tratamentul cu daptomicină trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul cu steroizi sistemici trebuie iniţiat când este cazul.

Reacţii adverse cutanate severe Reacţii adverse cutanate severe (RACS) inclusiv reacţii adverse induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) și erupție cutanată tranzitorie vesiculobuloasă cu sau fără implicarea mucoasei (sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET)), care ar putea pune viața în pericol sau ar putea fi letale, au fost raportate pentru daptomicină (vezi pct. 4.8). În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați în legătură cu semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizaţi cu atenţie. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, tratamentul cu daptomicină trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție adverse cutanată severă la utilizarea daptomicinei, tratamentul cu daptomicină nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Nefrită tubulointerstițială Nefrita tubulointerstițială (NTI) a fost raportată pentru daptomicină din experiența după punerea pe piață. Pacienții care prezintă febră, erupție cutanată tranzitorie, eozinofilie periferică și/sau apariția sau agravarea insuficienței renale în timp ce li se administrează daptomicină trebuie să fie supuși unei evaluări medicale. Dacă se suspectează NTI, tratamentul cu daptomicină trebuie întrerupt imediat și/sau instituit un tratament adecvat.

Insuficienţă renală S-au semnalat cazuri de insuficienţă renală în timpul tratamentului cu daptomicină. Insuficienţa renală severă poate să predispună ea însăşi, de asemenea, la creşteri ale concentraţiilor de daptomicină care pot mări riscul de dezvoltare a miopatiei (vezi mai sus).

O ajustare a intervalului de dozare a daptomicinei este necesară la pacienţii adulți al căror clearance al creatininei este < 30 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate, iar recomandarea, în principal, se bazează pe datele modelelor farmacocinetice. Daptomicina trebuie utilizată la aceşti pacienţi numai dacă se consideră că beneficiul clinic estimat este mai mare decât riscul potenţial.

Se recomandă prudenţă la administrarea daptomicinei pacienţilor care au deja un anumit grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/minut) înaintea începerii tratamentului cu daptomicină. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi şi pct. 5.2).

De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul administrării concomitente a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic, indiferent de starea preexistentă a funcţiei renale a pacientului (vezi şi pct. 4.5).

Schema terapeutică de administrare a dozelor de daptomicină la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită.

Obezitate La subiecţii obezi cu un indice al masei corporale (IMC) > 40 kg/m2, dar cu clearance al creatininei > 70 ml/minut, ASC0-∞ a daptomicinei a crescut semnificativ (în medie cu 42% mai mare) în comparaţie cu determinările corespondente la pacienţii care nu sunt obezi. Există informaţii limitate privind siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la pacienţii foarte obezi, prin urmare se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, în prezent nu există dovezi că ar fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2).

Sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul studiilor clinice, 2011 subiecţi adulți au primit daptomicină. În cadrul acestor studii 1221 subiecţi au primit o doză zilnică de 4 mg/kg, din care 1108 au fost pacienţi şi 113 voluntari sănătoşi; 460 subiecţi au primit o doză zilnică de 6 mg/kg, din care 304 au fost pacienţi şi 156 voluntari sănătoşi. În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți, 372 pacienți au primit daptomicină, dintre care 61 au primit o doză unică și 311 au urmat o schemă terapeutică pentru cSSTI sau SAB (doze zilnice cuprinse între 4 mg/kg și 12 mg/kg). Reacţiile adverse (respectiv cele considerate de investigator a fi posibil, probabil sau în mod clar asociate medicamentului) au fost raportate la frecvenţe similare pentru daptomicină şi schemele de tratament comparatoare.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (reacţii frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)) sunt: Infecţii fungice, infecţie a căilor urinare, infecţie cu candida, anemie, anxietate, insomnie, ameţeli, cefalee, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, balonare şi distensie abdominală, rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), ale aspartataminotransferazei (AST) sau ale fosfatazei alcaline (FAL)), erupţie cutanată tranzitorie, prurit, durere la nivelul membrelor, valori crescute ale creatin fosfokinazei serice (CPK), reacţii la locul de perfuzare, pirexie, astenie.

Reacţii adverse raportate mai puţin frecvent, dar mai grave, includ reacţii de hipersensibilitate, pneumonie eozinofilică (ocazional prezentându-se sub formă de pneumonie focală), erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), angioedem şi rabdomioliză.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studii clinice şi din raportări de după punerea pe piaţă

Tulburări metabolice şi de Mai puţin Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, dezechilibru nutriţie frecvente electrolitic Tulburări psihice Frecvente Anxietate, insomnie Tulburări ale sistemului Frecvente Ameţeală, cefalee nervos Mai puţin Parestezie, tulburări de gust, tremor, iritație oculară frecvente

Cu frecvenţă Neuropatie periferică necunoscută: Tulburări acustice şi Mai puţin Vertij vestibulare frecvente Tulburări cardiace Mai puţin Tahicardie supraventriculară, extrasistole frecvente Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Mai puţin Bufeuri frecvente Tulburări respiratorii, toracice Cu frecvenţă Pneumonie eozinofilică1, tuse şi mediastinale necunoscută Tulburări gastrointestinale Frecvente Durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, umflare şi distensie Mai puţin Dispepsie, glosită frecvente

Tulburări hepatobiliare Frecvente Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice2 (alanin aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST) sau fosfatază alcalină (ALP) crescute)

Rare Icter

Afecţiuni cutanate şi ale Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, prurit ţesutului subcutanat Mai puţin Urticarie frecvente Cu frecvenţă Pustuloză exantematică acută generalizată (PEAG), necunoscută reacții adverse induse de medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), erupţie cutanată tranzitorie veziculobuloasă cu sau fără implicarea mucoasei (SSJ sau NET) Tulburări musculo-scheletice şi Frecvente Durere la nivelul membrelor, valoare crescută a creatin ale ţesutului conjunctiv fosfokinazei serice (CPK)2

Mai puţin Miozită, valori mari de mioglobină, slăbiciune frecvente musculară, durere musculară, artralgie, valoare crescută a lactatdehidrogenazei serice (LDH), crampe musculare Cu frecvenţă Rabdomioliză3 necunoscută

Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Insuficienţă renală, inclusiv afectare renală şi blocaj frecvente renal, valoare crescută a creatininei serice

Cu frecvență Nefrită tubulointerstițială (NTI) necunoscută Tulburări ale aparatului genital Mai puţin Vaginită şi sânului frecvente Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Reacţii la locul de administrare a perfuziei, pirexie, locului de astenie

administrare Mai puţin Fatigabilitate, durere frecvente

• Pe baza raportărilor de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea certă a frecvenţei acestora care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută. Vezi pct. 4.4. În timp ce incidenţa exactă a pneumoniei eozinofilice asociată cu daptomicina este necunoscută, în prezent, rata raportărilor spontane este foarte redusă (< 1/10000). În unele cazuri de miopatie, care implică valori crescute ale CPK şi simptome musculare, pacienţii au prezentat şi valori crescute ale transaminazelor. Este posibil ca aceste valori crescute ale transaminazelor să fie legate de efectele musculo-scheletice. Majoritatea valorilor crescute ale transaminazelor au fost asociate cu toxicitate de grad 1-3 şi au dispărut la întreruperea tratamentului. Când au fost disponibile informaţii clinice privind pacienţii pentru a se putea exprima o opinie, aproximativ 50% dintre cazuri au apărut la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă sau la pacienţi cărora li s-au administrat medicaţii concomitente despre care se cunoaşte că pot determina rabdomioliză.

Datele privind siguranţa de administrare a daptomicinei prin injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute sunt derivate din două studii farmacocinetice la voluntari adulți sănătoşi. Pe baza rezultatelor acestor studii, ambele metode de administrare a daptomicinei, injecţia intravenoasă de 2 minute şi perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, au avut un profil de siguranţă şi tolerabilitate similar. Nu au existat diferenţe relevante de tolerabilitate locală sau cu privire la natura şi frecvenţa reacţiilor adverse.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro