Cyrdanax 20 mg/ml

Doze Cyrdanax se administrează prin perfuzie intravenoasă de scurtă durată (15 minute), cu aproximativ 30 de minute anterior administrării de antraciclină în doză egală cu de 10 de ori doza echivalentă de doxorubicină şi de 10 ori doza echivalentă de epirubicină. Astfel, se recomandă ca Cyrdanax să fie administrat în doză de 500 mg/m2 când se administrează schema terapeutică uzuală pentru doxorubicină de 50 mg/m2, sau în doză de 600 mg/m2 când se administrează schema terapeutică uzuală pentru epirubicină de 60 mg/m2.

Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea Cyrdanax la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Datele curente disponibile sunt descrise la pct. 4.3, 4.4, 4.8. 5.1 și 5.2.

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (clearance-ul creatininei < 40 ml/min), doza de dexrazoxan trebuie redusă cu 50%. Insuficienţă hepatică Raportul dintre doze trebuie menţinut, şi anume, dacă doza de antraciclină este redusă, doza de dexrazoxan trebuie redusă corespunzător. Mod de administrare Administrare intravenoasă. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Mielosupresie Au fost raportate efecte mielosupresive la administrarea Cyrdanax (vezi pct. 4.8) care se pot adăuga efectelor chimioterapiei. Numărul minim de celule poate fi mai mic la pacienţi trataţi cu dexrazoxan. Ca urmare, este necesară monitorizarea hematologică. În general, leucopenia şi trombocitopenia sunt rapid reversibile la întreruperea tratamentului cu Cyrdanax. La doze mari de chimioterapice, în cazurile în care doza de Cyrdanax depăşeşte 1000 mg/m2, mielosupresia poate creşte semnificativ. A doua neoplazie primară Deoarece dexrazoxan este un medicament citotoxic, care inhibă topoizomeraza II, asocierea dexrazoxanului la chimioterapie poate determina un risc crescut de apariţie a unei a doua neoplazii primare. Pacienții cu neoplasm prezintă un risc crescut de apariție a celei de-a doua neoplazii primare, indiferent de tratamentul aplicat. Pacienții cărora li s-a administrat tratament împotriva cancerului prezintă de asemenea un risc crescut de apariție a celei de-a doua neoplazii primare.

La pacienții adulți cu neoplasm mamar, leucemia mieloidă acută (LMA) a fost raportată mai puțin frecvent după punerea pe piață (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice, a doua neoplazie primară, inclusiv leucemie mieloidă acută secundară (LMA) şi sindrom mielodisplazic (SMD), a fost raportată la pacienţi copii şi adolescenţi, atât în grupul tratat cu dexrazoxan cât și în grupul de control. Deși numărul înregistrat pentru cea de-a doua neoplazii primare a fost mai mare în grupul căruia i s-a administrat dexrazoxan, nu au existat diferențe din punct de vedere statistic între grupuri. Per total, rata de incidență a celei de-a doua neoplazii primare din studiile disponibile efectuate la copiii și adolescenții din grupul cărora li s-a administrat dexrazoxan este similară ratei de incidență determinate în alte studii pentru populația relevantă (date istorice). Totuși, efectul pe termen lung al dexrazoxanului asupra celei de-a doua neoplazii primare nu este cunoscut și nu poate fi estimat din datele disponibile. În studiile clinice, cea de-a doua neoplazie primară, în special LMA și sindromul mielodisplazic (SMD) a fost raportată la copii și adolescenți cu boală Hodgkin şi leucemie acută limfoblastică cărora li s-au administrat scheme chimioterapeutice care au inclus mai multe medicamente citotoxice (de exemplu etoposidă, doxorubicină, ciclofosfamidă) (vezi pct. 4.8). Interferența cu chimioterapia Deoarece atât dexrazoxanul cât și antraciclinele sunt inhibitori ai topoizomerazei, s-a sugerat că dexrazoxanul, datorită mecanismului de acțiune, poate afecta eficacitatea antitumorală a antraciclinelor. Totuși, în marea majoritate a studiilor la adulți nu a fost identificată o diferență semnificativă în rata de răspuns și în rata generală de supraviețuire între grupul căruia i s-a administrat dexrazoxan și grupul de control. A fost raportată o reducere semnificativă a ratei de răspuns tumoral într-un studiu efectuat la pacienţi cu neoplasm mamar în stadiu avansat trataţi cu doxorubicină şi dexrazoxan, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat doxorubicină şi placebo. În acest studiu, rata de răspuns în grupul tratat cu placebo a fost mai mare (60,5%), ceea ce poate fi un factor care a contribuit la diferenţa observată la rata de răspuns. În ciuda diferențelor între ratele de răspuns, în acest studiu, nu a existat o diferență semnificativă în timp a progresiei tumorale sau a ratei generale de supraviețuire între pacienții cărora li s-a admnistrat fie dexrazoxan fie placebo.

În niciun studiu efectuat la copii și adolescenți nu a fost raportată o diferență în răspunsul tumoral (supraviețuire fără complicatii) între grupul tratat cu dexrazoxan și cel tratat cu antraciclină în monoterapie.

Pacienți cu insuficiență renală Eliminarea dexrazoxanului şi a metaboliţilor săi activi poate fi redusă la pacienţii cu un clearance redus al creatininei (vezi pct. 4.2).

Afecțiuni hepatice Deoarece disfuncția hepatică a fost observată ocazional în timpul tratamentului cu Cyrdanax (vezi pct. 4.8), se recomandă efectuarea testelor obișnuite ale funcției hepatice înainte și în timpul administrării de dexrazoxan la pacienții cu afecțiuni hepatice cunoscute.

Pacienți cu afecțiuni cardiace Trebuie continuată monitorizarea cardiacă standard asociată tratamentului cu doxorubicină sau epirubicină.

Nu există date care să susţină administrarea dexrazoxanului la pacienţii cu infarct miocardic în ultimele 12 luni, insuficienţă cardiacă preexistentă (inclusiv insuficienţă cardiacă clinică secundară tratamentului cu antraciclină), angină pectorală necontrolată terapeutic sau boală cardiacă valvulară simptomatică.

Tromboembolism Asocierea dexrazoxan la chimioterapie poate duce la un risc crescut de tromboembolism (vezi pct. 4.8).

Femei aflate la vârstă fertilă/Contracepția la bărbați și femei Deoarece dexrazoxanul este un medicament citotoxic, pacienţii de sex masculin și feminin activi din punct de vedere sexual trebuie să utilizeze metode de contracepţie eficace în timpul tratamentului.

Femeile și bărbații trebuie să continue utilizarea metodelor de contracepție timp de cel puţin 6 luni după întreruperea tratamentului cu dexrazoxan (vezi pct. 4.6).

Pacienți vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste) Nu există studii clinice care să compare eficacitatea sau siguranța administrării de dexrazoxan la pacienții vârstnici în comparație cu cei mai tineri. Totuși, în general, este nevoie de precauție la administrarea tratamentului la pacienții vârstnici din cauza utilizării unui număr mare de alte medicamente de către aceștia, a incidenței mari de comorbidități și a posibilei scăderi a funcțiilor hepatice, renale sau cardiace.

Reacții anafilactice La pacienții tratați cu Cyrdanax și antracicline s-a observat apariția reacțiilor anafilactice, inclusiv angioedem, reacții cutanate, bronhospasm, insuficiență respiratorie, hipotensiune arterial și pierderea conștienței (vezi pct. 4.8). Înainte de administrarea tratamentului trebuie ținut cont de antecedentele de alergie la dexrazoxan (vezi pct. 4.3).

Cyrdanax se administrează în asociere cu chimioterapia cu antraciclină şi, în consecinţă, contribuţia antraciclinei şi, respectiv, a Cyrdanax la profilul reacţiilor adverse poate fi neclară. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt reacţiile hematologice şi gastroenterologice, în principal, anemie, leucopenie, greaţă, vărsături şi stomatită, precum şi astenie şi alopecie. Efectele mielosupresive ale Cyrdanax se pot adăuga celor determinate de chimioterapie (vezi pct. 4.4).

Reacţii adverse Tabelul următor include reacţii adverse raportate în timpul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă. Din cauza caracterului spontan al raportării după punerea pe piaţă, astfel de evenimente adverse sunt enumerate cu frecvenţă “necunoscută” dacă nu au fost identificate deja ca reacţii adverse în cadrul studiilor clinice.

Reacţiile adverse sunt clasificate sub categoria de frecvenţă corespunzătoare, primele fiind cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1

Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Infecţie, sepsis Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Mai puţin frecvente Leucemie mieloidă acută Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente Anemie, leucopenie Frecvente Neutropenie, trombocitopenie, neutropenie febrilă,

Date din studiile clinice Tabelul de mai sus prezintă reacţiile adverse raportate în cadrul studiilor clinice şi pentru care există posibilitatea unei relaţii de cauzalitate cu dexrazoxan. Aceste date sunt rezultate din studiile clinice efectuate la pacienţi cu neoplasm, studii în cadrul cărora Cyrdanax a fost utilizat în asociere cu chimioterapia pe bază de antraciclină şi unde, în unele cazuri, se poate face referire la un grup de control care a inclus pacienţi cărora li s-a administrat numai chimioterapie.

Pacienţi cărora li se administrează chimioterapie şi dexrazoxan (n=375):  Dintre aceştia, 76% au fost trataţi pentru neoplasm mamar şi 24% pentru mai multe tipuri de neoplasm în stadiu avansat.

 Tratamentul cu dexrazoxan: o doză medie de 1010 mg/m2 (valoare mediană: 1000 mg/m2) în asociere cu doxorubicină şi o doză medie de 941 mg/m2 (valoare mediană: 997 mg/m2) în asociere cu epirubicină.  Chimioterapia administrată pacienţilor trataţi pentru neoplasm mamar: 45% tratament asociat cu  doxorubicină în doză de 50 mg/m2 (în principal cu 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă); 17% monoterapie cu epirubicină; 14% tratament asociat cu epirubicină în doză de 60 sau 90 mg/m2 (în principal cu 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă). Pacienţi cărora li se administrează numai chimioterapie (n = 157)

 Toţi au fost trataţi pentru neoplasm mamar.  Chimioterapie administrată: 43% monoterapie cu epirubicină în doză de 120 mg/m2; 33% tratament asociat cu doxorubicină 50 mg/m2 (în principal 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă); 24% tratament asociat cu epirubicină în doză de 60 sau 90 mg/m2 (în principal 5-fluorouracil şi ciclofosfamidă).

Descrierea anumitor reacții adverse

Apariţia unei a doua neoplazii primare LMA a fost raportată mai puţin frecvent după punerea pe piaţă la adulți cu neoplasm mamar.

Profilul de siguranţă după administrarea dozei maxime tolerate Nu s-a studiat în mod specific doza maximă tolerată de dexrazoxan (DMT), administrată în monoterapie prin perfuzie de scurtă durată, la interval de trei săptămâni pentru cardioprotecţie. În cadrul studiilor privind utilizarea dexrazoxan ca medicament citotoxic, DMT s-a dovedit a fi dependentă de doză şi schema terapeutică şi a variat de la 3750 mg/m2 când se administrează perfuzii de scurtă durată în doze divizate pe o periodă de 3 zile, până la 7420 mg/ m2 când se administrează săptămânal timp de 4 săptămâni, când mielosupresia şi valorile anormale ale testelor funcţionale hepatice devin factori cu potenţial de limitare a dozei. DMT este mai mică la pacienţii care au fost trataţi intensiv anterior cu chimioterapie şi la cei cu imunosupresie preexistentă (de exemplu SIDA).

Următoarele sunt reacţii adverse raportate când dexrazoxan a fost administrat la doze apropiate de DMT: neutropenie, trombocitopenie, greaţă, vărsături, creştere a valorilor parametrilor hepatici. Alte reacţii adverse toxice au fost stare generală de rău, febră uşoară, eliminare crescută a ferului şi zincului prin urină, anemie, tulburări de coagulare a sângelui, creştere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice a trigliceridelor şi amilazei şi o reducere tranzitorie a calcemiei.

Copii și adolescenți Experiența privind siguranța la copii și adolescenți se bazează în primul rând pe rapoartele din literatură privind studiile clinice desfășurate pentru leucemia limfoblastică, limfomul non-Hodgkin, boala Hodgkin și osteosarcom și pe datele colectate după punerea pe piață.

La pacienții copii și adolescenți, în studiile clinice s-a raportat apariția unei a doua neoplazii primare, inclusiv leucemia mieloidă acută (LMA) și sindromul mielodisplazic (SMD), atât în grupul căruia i s-a administrat dexrazoxan cât și în grupul de control. Deși apariția unei a doua neoplazii primare a fost ridicată din punct de vedere numeric în grupul căruia i s-a administrat dexrazoxan, nu a existat o diferență statistică între grupuri. În plus, efectul pe termen lung al dexrazoxanului asupra celei de-a doua neoplazii primare nu este cunoscut (nu poate fi estimat din datele disponibile) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.