Clostilbegyt

Doze În cazul unei infertilităţi dozajul şi durata tratamentului depind de sensibilitatea (capacitatea de a reacţiona) a ovarelor. În cazul ciclului menstrual regulat se recomandă inițierea tratamentului în ziua a 5-a a ciclului menstrual (sau în a 3-a zi a ciclului în cazul unei ovulaţii timpurii/fază foliculară mai scurtă de 12 zile). În cazul pacientelor care prezintă amenoree tratamentul poate fi inițiat în orice moment.

Schema nr. 1: 50 mg/zi pe o perioadă de 5 zile, între timp trebuie controlată reacţia ovariană prin examinări clinice şi investigaţii de laborator. Ovulaţia survine de regulă între ziua a 11-a şi a 15-a a ciclului menstrual.

În cazul în care nu apare ovulație după tratamentul de mai sus, se aplică Schema nr. 2.

Schema nr. 2: doze zilnice de 100 mg trebuie administrate pe o perioadă de 5 zile începând cu ziua a 5-a a ciclului menstrual următor. Dacă nici după acest tratament ovulaţia nu apare, trebuie să se repete aceeași schemă (100 mg/zi).

Dacă anovulaţia persistă, se poate repeta un tratament de 3 luni, după o întrerupere de 3 luni. Tratamentele suplimentare sunt inutile. Nu trebuie să creșteți doza peste 100 mg/zi sau durata tratamentului peste 5 zile.

Ca urmare a tendinţei de hiperstimulare ovariană tratamentul trebuie inițiat cu doze mici (25 mg/zi) în cazul sindromului polichistic ovarian.

În cazul amenoreei post-contraceptive, se va administra o doză de 50 mg/zi; de regulă efectele terapeutice apar în ziua a cincea a tratamentului, chiar în cazul aplicării schemei nr. 1.

Copii şi adolescenţi Clostilbegyt nu este indicat la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare Administrare orală

Se recomandă efectuarea unor teste ale funcţiei hepatice înainte de inițierea tratamentului.

Înainte de inițierea tratamentului trebuie efectuat un control ginecologic detaliat. Tratamentul se va iniția în momentul când excreţia urinară totală de gonadotropină este normală sau la limita inferioară a limitei normale, ovarele sunt normale la palpare şi când funcţiile tiroidei şi glandei suprarenale sunt normale.

În cazul tulburărilor de ovulaţie, oricare altă cauză posibilă de infertilitate trebuie exclusă sau tratată înainte de inițierea tratamentului cu clomifen. În cazul apariţiei ovarelor mărite sau a transformărilor chistice ovariene tratamentul va fi întrerupt până când dimensiunile ovarelor revin la mărimea normală. Ulterior doza şi durata tratamentului trebuie scăzute. Este necesar ca ovarele să fie examinate cu regularitate în timpul tratamentului. Datorită dificultăţii stabilirii perioadei de ovulaţie şi insuficienţei luteale după tratamentul cu Clostilbegyt, se recomandă administrarea unui tratament profilactic cu progesteron.

Femeile pot utiliza acest medicament numai sub control ginecologic continuu.

Atenţionări.: Este de dorit să existe o secreţie endogenă de estrogeni (se estimează prin secreţia vaginală, biopsie endometrială, dozări de estrogeni în ser şi urină, răspuns prin sângerări la progestative) pentru un răspuns terapeutic bun la tratamentul cu Clostilbegyt. Un nivel scăzut de estrogeni, nu exclude succesul tratamentului cu Clostilbegyt deşi nu este favorabil din punct de vedere clinic.

Tratamentul nu este eficace în caz de insuficienţă hipofizară sau ovariană primară.

Tratamentul cu Clostilbegyt nu poate substitui un tratament specific al unei insuficienţe ovariene datorată altor cauze, cum sunt tulburările tiroidiene sau ale glandei suprarenale. În cazul hiperprolactinemiei sunt de preferat alte tratamente specifice. Clostilbegyt nu este un medicament de primă intenţie în cazul amenoreei şi infertilităţii datorate unei greutăţi corporale mici şi nu are nicio valoare în cazul unei concentraţii plasmatice mari de FSH observată după o menopauză precoce.

Sindromul de hiperstimulare ovariană Sindromul de hiperstimulare ovariană (SHSO) a fost raportat la paciente cărora li s-a administrat clomifen pentru inducerea ovulaţiei. SHSO a apărut după o utilizare ciclică a tratamentului cu clomifen sau când clomifenul a fost utilizat concomitent cu gonadotropine. Următoarele simptome au fost raportate în asociere cu acest sindrom după administrarea clomifenului: efuziuni pericardice, anasarcă, hidrotorax, abdomen acut, insuficienţă renală, edeme pulmonare, hemoragie ovariană, tromboze venoase profunde, torsiune de ovare şi detresă respiratorie acută. În cazul rezultatului pozitiv al concepţiei poate să apară o formă severă a acestui sindrom.

Pentru a reduce la minim o creştere anormală a ovarelor asociată tratamentului cu Clostilbegyt trebuie utilizate cele mai mici doze eficiente terapeutic. Pacientele trebuie să informeze imediat medicul dacă prezintă orice durere anormală la nivelul abdomenului sau pelvisului, creşteri ponderale, disconfort sau distensie după administrarea Clostilbegyt. O creştere maximă a ovarelor poate să apară după câteva zile de la întreruperea tratamentului cu Clostilbegyt. Unele paciente cu sindrom polichistic ovarian care au o sensibilitate anormală la gonadotropină pot prezenta un răspuns exagerat la doze normale de Clostilbegyt.

Pacientele care prezintă dureri abdominale sau pelviene, disconfort sau distensie după administrarea de Clostilbegyt trebuie examinate datorită unei posibile prezenţe a ovarelor chistice sau alte cauze. În cazurile severe examinarea abdominală sau pelviană trebuie să se facă cu mare precauţie din cauza fragilităţii ovarelor mărite. Clostilbegyt nu trebuie administrat în cazul în care creşterea ovarelor este anormală decât la revenirea acestora la mărimea anterioară tratamentului. Creşterea ovarelor şi formarea chisturilor datorită tratamentului cu clomifen este reversibilă la câteva zile sau săptămâni de la întreruperea tratamentului. Majoritatea acestor paciente trebuie gestionate în mod conservator. Doza şi durata următorului ciclu de tratament trebuie reduse.

Simptome vizuale Pacientele trebuie avertizate că pot să apară ocazional încețoșarea vederii sau alte simptome vizuale cum sunt pete sau spoturi luminoase (scotoame scintilante) în timpul sau după o perioadă scurtă după tratamentul cu Clostilbegyt. Tulburările vizuale sunt în general reversibile; totuşi au fost raportate cazuri de tulburări vizuale prelungite inclusiv după încetarea tratamentului cu clomifen. Tulburările vizuale pot fi ireversibile mai ales la creşterea dozelor sau a duratei tratamentului. Semnificaţia acestor tulburări vizuale nu este cunoscută. Dacă pacienta prezintă simptomele unei tulburări vizuale tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie făcută o evaluare oftalmologică. Pacientele trebuie atenţionate asupra problemelor vizuale care pot apărea mai ales în cazul efectuării unor activităţi cum sunt condusul autovehiculelor sau manipularea utilajelor cu risc crescut mai ales în condiţii variabile de luminozitate.

Excipient Fiecare comprimat de Clostilbegyt conţine lactoză 100 mg. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Precauţii

Hipertrigliceridemie Au fost raportate cazuri de hipertrigliceridemie (vezi pct. 4.8) în experiența de după punerea pe piață cu clomifen. Antecedentele pre-existente sau familiale de hiperlipidemie și utilizarea dozelor mai mari decât cele recomandate și/sau durata mai mare a tratamentului cu clomifen, sunt asociate cu un risc de hipertrigliceridemie. La acești pacienți poate fi indicată monitorizarea periodică a trigliceridelor plasmatice.

Sarcini multiple După terapia cu Clostilbegyt creşte incidenţa apariţiei sarcinilor multiple. Trebuie discutat cu pacientele complicaţiile potenţiale şi sarcinile multiple care pot să apară. În cadrul studiilor clinice incidenţa sarcinilor multiple a fost de 7,9% (au fost raportate 186 din 2369 de cazuri asociate tratamentului cu Clostilbegyt). Dintre aceste 2369 de sarcini, 165 au fost gemeni (6,9%), 11 tripleţi (0,5%), 7 quadrupli (0, 3%) şi 3 quinteţi (0,13%). Din cele 165 sarcini gemelare pentru care există informaţii suficiente, rata de gemeni monozigoţi a fost de 1:5.

Sarcini ectopice La femeile care au conceput sarcina după tratamentul cu Clostilbegyt există şanse crescute de sarcini ectopice (incluzând sarcină tubală sau ovariană). Au fost raportate sarcini multiple incluzând sarcini simultane intrauterine şi extrauterine.

Fibromul uterin Pacientele cu fibrom uterin care utilizează Clostilbegyt necesită precauţie deoarece tratamentul prezintă un potențial de creştere a fibromului.

Sarcini pierdute şi anomalii la naştere Incidenţa totală a anomaliilor la naştere raportate asociate utilizării materne de clomifen (înainte sau după concepţie) în timpul studiilor clinice investigaţionale a fost aceeaşi cu cea raportată la populaţia generală. Printre anomaliile spontane raportate în literatura publicată ca studii de caz, proporţia de defect al tubilor neurali a fost mai mare la sarcinile a căror ovulaţie a fost indusă de clomifen, dar acest lucru nu a fost probat de date bazate pe studii clinice. Medicul trebuie să explice astfel încât pacientele să înţeleagă ce risc îşi asumă la o sarcină a cărei ovulaţie a fost indusă de către Clostilbegyt faţă de cea naturală. Pacienta trebuie informată asupra riscurilor mai mari ale sarcinii asociate cu anumite caracteristici sau condiţii a oricărei femei gravide: ca de exemplu vârsta femeii sau a bărbatului, avorturi spontane în antecedente, genotipul Rh, cicluri menstruale anormale în antecedente, istoric de infertilitate (indiferent de cauză), tulburări cardiace organice, diabet zaharat, expunerea la agenţi patogeni cum este rubeola, antecedente familiale de naşteri anormale, şi alţi factori de risc care pot fi relevanţi pentru pacienta care urmează tratament cu Clostilbegyt. După evaluarea pacientei este indicată o consiliere genetică.

Au fost publicate rapoarte populaţionale privind creşterea posibilă a riscului de sindrom Down, în cazurile de inducere a ovulaţiei şi de creştere a defectelor trisomice la fetuşi avortaţi spontan la femeile subfertile care primesc medicamente pentru inducerea ovulaţiei (femei sub tratament cu clomifen în monoterapie şi fără alte medicamente pentru inducerea suplimentară). Cu toate acestea, observaţiile raportate sunt prea puţine pentru a confirma sau a infirma prezenţa unui risc crescut, care ar justifica efectuarea amniocentezei, în alte situaţii decât pentru indicaţiile uzuale, cum sunt vârsta şi antecedentele familiale. Experienţa cu pacientele din cadrul studiilor clinice cu clomifen, indiferent de diagnostic, a pus în evidenţă o pierdere a sarcinilor (simple sau multiple) sau o rată de pierdere a fetuşilor de 21,4% (rata de avort de 19%), sarcini ectopice 1,18%, aluniţe hidatidiforme 0,17%, fetus papiraceu 0,04%, şi sarcini cu unul sau mai mulţi fetuşi născuţi morţi 1,01%.

În cadrul studiilor clinice au fost raportate în urma tratamentului cu Clostilbegyt după concepţie 158 sarcini ajunse la termen din 2369. Din cele 158 sarcini 8 nou-născuţi (născuţi din 7 sarcini) au avut defecte la naştere.

În cadrul incidentelor privind defectele la naştere raportate nu a existat nicio diferenţă atunci când Clostilbegyt a fost administrat înainte de ziua 19 după concepţie sau între ziua 20 şi 35 după concepţie. Această incidenţă se încadrează în rata anticipată la populaţie în general.

Cancer ovarian Au fost raporate cazuri rare de cancer ovarian după tratamentul cu medicamente pentru fertilitate; infertilitatea în sine este un factor de risc primar. Datele epidemiologice sugerează faptul că utilizarea prelungită a Clostilbegyt poate creşte acest risc. De aceea se recomandă ca durata tratamentului să nu fie depăşită (vezi pct. 4.2).

Reacţiile adverse semnalate în timpul tratamentului cu clomifen sunt clasificate pe sisteme şi organe şi sunt prezentate mai jos grupate funcţie de frecvenţă după următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 până la <1/10)

Tulburări Tahicardie, cardiace palpitații

Tulburări Eritem vasculare tranzitori u al feței

Tulburări Greață, Pancreatită gastro-vărsături, intestinale Distensie, Flatulență

Tulburări Insuficiență hepatobiliare hepatocelulară: rezultate anormale la testul bromsulfalein (vezi mai jos), Icter Creștere a valorilor transaminazelor

Afecţiuni Alopecie Urticarie, cutanate şi Dermatită/erupții ale ţesutului cutanate subcutanat tranzitorii, Eritem polimorf, Echimoze, Angioedem Condiţii în Sarcini multiple, legătură cu Sarcini sarcina, intrauterine și perioada ectopice puerperală şi simultane, perinatală sarcină ectopică Tulburări ale Creștere Disconfort Endometrioză, aparatului a la nivelul exacerbare a genital şi ovarelor sânilor, endometriozei sânului Sângerări pre-existente, intermenstru reducere a ale sau grosimii menoragie endometrului, Creștere ovariană excesivă Sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO)

Reacţiile adverse relaţionate cu doza au apărut mai frecvent la doze mari şi în timpul tratamentului de lungă durată din cadrul studiilor investigaţionale. La dozele recomandate reacţiile adverse nu sunt atât de evidente şi interferă rar cu tratamentul.

Au fost raportate convulsii; pacienții cu antecedente de convulsii pot fi predispuși.

Creşterea ovarelor La dozele recomandate creşterea anormală a ovarelor nu este prea frecventă deşi variaţia ciclică a dimensiunilor ovarelor poate fi exagerată. Similar, durerile ciclice intermenstruale (ovulalgia) pot fi mai accentuate. La doze mari sau tratament prelungit pot să apară mai frecvent creşterea ovarelor şi formarea de chisturi, şi faza luteală a ciclului poate fi prelungită. Au fost înregistrate cazuri rare de creştere masivă a ovarelor. O astfel de situaţie a fost descrisă la o pacientă cu ovar polichistic la care tratamentul cu Clostilbegyt a fost de 100 mg pe zi timp de 14 zile. Creşterea anormală a ovarelor în general revine la normal în mod spontan; majoritatea pacientelor cu astfel de reacţii trebuie tratate cu tratamente conservatoare.

Simptome vizuale/oculare Incidenţa simptomelor descrise în mod obişnuit cum sunt vederea înceţoşată, pete sau spoturi luminoase la nivelul câmpului vizual (scotoame scintilante) creşte cu creşterea dozei. Simptomele par să fie date de intensificarea şi prelungirea imaginilor-ulterioare. Au fost raportate de asemenea şi imagini-ulterioare. Primele simptome apar adesea sau se accentuează odată cu expunerea la lumina puternică. A fost raportată apariţia scotoamelor definite din punct de vedere oftalmologic, fosfenelor şi scăderea acuităţii vizuale. Au fost raportate cazuri rare de cataractă şi neurită optică. Aceste tulburări vizuale sunt în general reversibile. Totuşi au fost cazuri în care tulburările vizuale au fost prelungite inclusiv după încetarea tratamentului cu Clostilbegyt. Tulburările vizuale pot fi ireversibile mai ales în cazul creşterii dozelor sau a duratei de tratament.

Tulburări hepatobiliare Testul Bromsulfalein (BSP) este un test al funcției hepatice bazat pe eliminarea unei cantități cunoscute de Brom-sulfaleină din sânge într-o perioadă măsurată de timp. Valorile normale sunt mai mici de 5% retenție la finalul unui interval de 45 minute, la administrarea intravenoasă a unei doze de 5 mg/kg greutate corporală. Este un test util pentru afecțiunile hepatocelulare și capacitatea de detoxifiere, dar nu se aplică în prezența icterului obstructiv extra și intrahepatic. Retenția Bromsulfaleinei (BSP) mai mare de 5% a fost raportată la 32 din 141 paciente la care a fost măsurată, incluzând 5 din 43 de paciente care au utilizat doza recomandată de clomifen. În general retenția a fost minimă, cu excepția cazului asociat administrării prelungite și continue de clomifen sau cazului prezenței unei afecțiuni hepatice, aparent fără legătură. Alte teste funcționale hepatice au fost în general normale. Într-un studiu ulterior, în care pacientelor li s-au administrat 6 cicluri lunare consecutive de clomifen (50 sau 100 mg pe zi, timp de 3 zile) sau doza corespunzătoare de placebo, testele BSP au fost efectuate la 94 paciente. Valori ale retenției mai mari de 5% s-au înregistrat la 11 paciente, dintre care 6 paciente au utilizat medicamentul și 5 paciente placebo. Într-un raport separat, o pacientă care a utilizat 50 mg clomifen pe zi, a dezvoltat icter în a 19 a zi de tratament; biopsia hepatică a relevat stază biliară fără dovezi de hepatită.

Tulburări ale metabolismului La pacienții cu antecedente pre-existente sau familiale de hipertrigliceridemie și/sau care utilizează doze și durată a tratamentului mai mare decât cea recomandată, a fost observată hipertrigliceridemie, în unele cazuri cu pancreatită.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.