Ciclofosfamida Dr. Reddy’s 2000 mg/4 ml

Ciclofosfamida trebuie utilizată doar de clinicieni cu experiență în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Ciclofosfamida trebuie administrată numai în cadrul unităților care fac posibilă monitorizarea regulată a parametrilor clinici, biochimici și hematologici înainte de administrare, în timpul administrării și după aceasta și sub supravegherea unui serviciu oncologic specializat.

Doze Numai pentru adulți: Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient. Dozele și durata tratamentului și/sau intervalele între cure depind de indicația terapeutică, de schema unui tratament de asociere, de starea generală de sănătate și de funcția organelor pacientului și de rezultatele parametrilor de laborator (în special monitorizarea celulelor sanguine).

În asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară o reducere a dozei sau o prelungire a intervalelor între cure.

Utilizarea agenților de stimulare a hematopoiezei (factori de stimulare a coloniilor și agenți de stimulare a eritropoiezei) poate fi luată în considerare pentru reducerea riscului de complicații mielosupresive și/sau ca ajutor în facilitarea administrării dozei prevăzute.

Înainte de administrare, în timpul administrării și imediat după aceasta, trebuie să se administreze cantități adecvate de lichide, pe cale orală sau prin perfuzie, pentru forțarea diurezei în scopul reducerii riscului de toxicitate asupra aparatului urinar. De aceea, ciclofosfamida trebuie administrată dimineața. Vezi pct. 4.4.

Medicul are responsabilitatea de a decide cu privire la utilizarea ciclofosfamidei în conformitate cu recomandările privind tratamentul operator. Dozele de mai jos pot fi considerate recomandări generale:

Tumori hematologice și solide a. Pentru tratamentul continuu: 3 – 6 mg/kg corp (= 120 – 240 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă b. Pentru tratamentul intermitent: 10 – 15 mg/kg corp (= 400 – 600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă, cu intervale de 2 până la 5 zile. c. Pentru tratamentul intermitent cu dozemari: 20 – 40 mg/kg corp (= 800 – 1600 mg/m2 din aria suprafeței corporale), prin injecție intravenoasă, cu intervale de 21 până la 28 de zile.

Ca pregătire pentru un transplant de măduvă osoasă 60 mg/kg corp timp de 2 zile sau 50 mg/kg corp timp de 4 zile, prin injecție intravenoasă. Dacă se utilizează o schemă busulfan-ciclofosfamidă (Bu/Cy), prima doză de ciclofosfamidă trebuie administrată cu cel puțin 24 de ore după ultima doză de busulfan (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Boli autoimune 500 – 1000 mg/m2 din aria suprafeței corporale pe lună.

Pacienți cu insuficiență hepatică Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu o activare scăzută a ciclofosfamidei. Aceasta poate altera eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă și trebuie luată în considerare în selectarea dozei și în interpretarea răspunsului la doza selectată. (Vezi pct. 4.4). În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă, doza trebuie redusă. La pacienții cu concentrații ale bilirubinei serice de 3,1 – 5 mg/100 ml (= 0,053 – 0,086 mmol/l), se recomandă o reducere a dozei cu 25%.

Pacienți cu insuficiență renală În cazul pacienților cu insuficiență renală, în special în cazul pacienților cu insuficiență renală severă, excreția renală scăzută poate duce la concentrații plasmatice crescute ale ciclofosfamidei și ale metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare în stabilirea dozei la acești pacienți. (Vezi pct. 4.4). Pentru o rată de filtrare glomerulară de sub 10 ml/minut, se recomandă o reducere a dozei cu 50%.

Ciclofosfamida și metaboliții acesteia sunt dializabili, deși pot exista diferențe în ceea ce privește clearance-ul, în funcție de sistemul de dializă utilizat. La pacienții care necesită dializă, trebuie luată în considerare utilizarea unui interval consistent între administrarea ciclofosfamidei și dializă. Vezi pct. 4.4.

Vârstnici La pacienții vârstnici, monitorizarea pentru depistarea toxicităților și necesitatea ajustării dozei trebuie să reflecte incidența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale, cardiace sau a altui organ și bolile concomitente sau tratamentul cu alte medicamente.

Copii și adolescenți Ciclofosfamida este contraindicată la copii și la adolescenți (<18 ani), deoarece sunt disponibile medicamente alternative pe bază de ciclofosfamidă care nu conțin alcool (vezi pct. 4.3).

Ajustarea dozei din cauza mielosupresiei În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, trebuie să se efectueze cu regularitate analiza numărului de leucocite și de trombocite. Dacă semnele mielosupresiei devin evidente, se recomandă ajustarea dozei după caz. Consultați tabelul de mai jos. De asemenea, sedimentul urinar trebuie verificat cu regularitate pentru a depista prezența eritrocitelor.

În cazul tratamentului de asociere, pot fi luate în considerare reduceri suplimentare ale dozei.

Mod de administrare

Ciclofosfamida este inertă până când este activată de enzimele hepatice. Cu toate acestea, la fel ca în cazul tuturor medicamentelor citotoxice, se recomandă ca reconstituirea să fie efectuată de personal instruit, într-o zonă desemnată.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau de administrarea medicamentului Persoanele care manipulează medicamentul trebuie să poarte mănuși de protecție. Trebuie procedat cu atenție pentru a se evita contactul materialului cu ochii. Materialul nu trebuie manipulat de femei gravide sau care alăptează.

Alegerea solventului pentru reconstituirea ciclofosfamidei depinde de calea de administrare utilizată.

Perfuzie: Dacă soluția va fi utilizată pentru perfuzia i.v., Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s trebuie diluată suplimentar, înainte de perfuzare, în soluție perfuzabilă de glucoză 5% (50 mg/ml), soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% masă/volum și glucoză 5% masă/volum sau soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 0,45%.

Injecție directă: Dacă soluția va fi utilizată pentru injecție directă, Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s trebuie reconstituit prin adăugarea de soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă. Rețineți că doar Ciclofosfamida Dr. Reddy’s reconstituită în soluție de clorură de sodiu 0,9% sterilă este adecvată pentru injecția în bolus.

Pentru instrucțiuni detaliate privind reconstituirea, consultați pct. 6.6.

Administrare intravenoasă Administrarea intravenoasă trebuie efectuată, de preferință, sub formă de perfuzie.

Pentru a reduce probabilitatea de reacții adverse dependente de viteza de administrare (de ex. edem facial, cefalee, congestie nazală, senzație de arsură la nivelul scalpului), ciclofosfamida trebuie injectată sau perfuzată foarte lent. Durata perfuziei (între 30 de minute și 2 ore) trebuie să fie adecvată pentru volumul și pentru tipul de soluție de transport care va fi perfuzată.

Înainte de administrare, medicamentele pentru administrare intravenoasă trebuie inspectate vizual, dacă soluția și recipientul permit acest lucru, pentru a depista particulele în suspensie și schimbarea culorii.

ATENȚIONĂRI

Reacții anafilactice, sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți Au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cu evoluție letală, la administrarea de ciclofosfamidă. A fost raportată o posibilă reacție de sensibilitate încrucișată cu alți agenți alchilanți.

Mielosupresie, imunosupresie, infecții Tratamentul cu ciclofosfamidă poate provoca mielosupresie (anemie, leucopenie, neutropenie și trombocitopenie) și supresia semnificativă a răspunsului sistemului imunitar, care poate duce la infecții, sepsis și șoc septic severe, uneori letale. Infecțiile raportate cu ciclofosfamidă includ pneumonii, precum și alte infecții bacteriene, fungice, virale, cu protozoare și parazitice.

Se pot reactiva infecțiile latente. Reactivarea a fost raportată în cazul infecțiilor cu diferite bacterii, fungi, virusiri, protozoare și paraziți.

Infecțiile care apar în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, inclusiv febra neutropenică, trebuie tratate corespunzător. Profilaxia antimicrobiană poate fi indicată în anumite cazuri de neutropenie (în funcție de decizia medicului curant). În cazul febrei neutropenice, pot fi administrate antibiotice și/sau antimicotice. Ciclofosfamida se poate administra cu precauția necesară (sau deloc) la pacienții cu insuficiență funcțională severă a măduvei osoase și la pacienții cu imunosupresie severă.

Monitorizarea hematologică atentă în timpul tratamentului este necesară pentru toți pacienții. Parametrii hematologici trebuie verificați înainte de fiecare administrare și cu regularitate în timpul tratamentului. Poate fi necesară monitorizarea mai frecventă, dacă numărul leucocitelor scade sub 3000 de celule/microlitru (celule/mm³). Se recomandă ajustarea dozei în cazul apariției mielosupresiei (vezi pct. 4.2).

Cu excepția cazului în care este esențială, ciclofosfamida nu trebuie administrată la pacienții cu un număr de leucocite sub 2500 celule/microlitru (celule/mm3) și/sau cu un număr de trombocite sub 50000 celule/microlitru (celule/mm3).

În principiu, scăderea numărului de celule și trombocite din sângele periferic, precum și perioada necesară pentru refacerea acestuia, pot crește odată cu creșterea dozelor de ciclofosfamidă.

Limitele inferioare ale scăderii numărului de leucocite și de trombocite sunt atinse în general în prima și în a doua săptămână de tratament. Măduva osoasă se reface relativ repede, iar nivelurile celulelor din sângele periferic revin la normal, de regulă, după aproximativ 20 de zile.

Este posibil ca tratamentul cu ciclofosfamidă să nu fie indicat sau să fie întrerupt sau ca doza să fie redusă la pacienții care au sau care dezvoltă o infecție gravă.

Mielosupresia severă trebuie luată în considerare în special la pacienții tratați anterior cu și/sau cărora li se administrează chimioterapie concomitentă și/sau radioterapie.

Toxicitate asupra tractului urinar și toxicitate renală În timpul tratamentul cu ciclofosfamidă au fost raportate cazuri de cistită hemoragică, pielită, ureterită și hematurie. Este posibil ca pacienții să dezvolte ulcerație/necroză vezicală, fibroză/contractură și cancer secundar. Urotoxicitatea poate impune întreruperea tratamentului. Au fost raportate cazuri de urotixicitate cu evoluție letală.

Urotoxicitatea poate apărea după administrarea ciclofosfamidei pe o perioadă scurtă sau lungă de timp. A fost raportată cistita hemoragică în urma administrării ciclofosfamidei în doze unice. Cistectomia poate deveni necesară din cauza fibrozei, sângerării sau afecțiunilor maligne secundare. Radioterapia sau administrarea de busulfan, anterioare sau concomitente, pot crește riscul de cistită hemoragică

indusă de ciclofosfamidă. În general, cistita este abacteriană inițial. Ulterior poate apărea colonizarea bacteriană secundară.

Înainte de începerea tratamentului, trebuie exclusă sau corectată orice obstrucție a tractului urinar. Vezi pct. 4.3. De asemenea, sedimentul urinar trebuie verificat cu regularitate pentru a depista prezența eritrocitelor și a altor semne de uro-/nefrotoxicitate. Tratamentul adecvat cu Mesna și/sau hidratarea abundentă pentru forțarea diurezei pot reduce semnificativ frecvența și severitatea toxicității vezicale. Este important să vă asigurați că pacientul micționează la intervale regulate. Hematuria este remisă în general în câteva zile de la oprirea tratamentului cu ciclofosfamidă, însă este posibil să persiste. Cistita hemoragică severă necesită în general întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă.

De asemenea, ciclofosfamida a fost asociată cu nefrotoxicitate, inclusiv necroză tubulară renală.

La administrarea ciclofosfamidei au fost raportate cazuri de hiponatremia asociată cu creșterea volumului total de apă din organism, intoxicarea acută cu apă și un sindrom asemănător cu SIADH (sindromul secreției inadecvată a hormonului antidiuretic). Au fost raportate cazuri cu evoluție letală.

Cardiotoxicitate, utilizarea la pacienți cu afectare cardiacă În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă au fost raportate miocardită și miopericardită, care pot fi însoțite de efuziune pericardică semnificativă și tamponadă cardiacă, acestea ducând la insuficiență cardiacă congestivă severă, uneori letală. Examinarea histopatologică a evidențiat în primul rând miocardită hemoragică. Hemopericardul a fost raportat secundar miocarditei hemoragice și necrozei miocardice. A fost raportată toxicitate cardiacă acută în urma administrării ciclofosfamidei în doze unice scăzute de până la 20 mg/kg.

În urma expunerii la scheme de tratament care au inclus ciclofosfamidă, au fost raportate aritmii supraventriculare (inclusiv fibrilație atrială și flutter atrial), precum și aritmii ventriculare (inclusiv prelungirea severă a intervalului QT asociată cu tahiaritmie ventriculară) la pacienți cu sau fără alte semne de cardiotoxicitate.

Riscul de cardiotoxicitate asociată ciclofosfamidei ca rezultat al tratamentului cu ciclofosfamidă poate, de exemplu, să fie crescut în urma administrării ciclofosfamidei în doze ridicate, la pacienții vârstnici și la pacienții cu radioterapie anterioară a regiunii cardiace și/sau tratament anterior sau concomitent cu alți agenți cardiotoxici. Vezi pct. 4.5. Este necesară o precauție deosebită la pacienții cu factori de risc pentru cardiotoxicitate și la pacienții cu boală cardiacă preexistentă.

Toxicitate pulmonară În timpul și ulterior tratamentului cu ciclofosfamidă au fost raportate pneumonita și fibroza pulmonară. De asemenea, au fost raportate boala veno-ocluzivă pulmonară și alte forme ale toxicității pulmonare. A fost raportată toxicitate pulmonară care a dus la insuficiență respiratorie. Deși incidența toxicității pulmonare asociate cu ciclofosfamida este redusă, prognosticul pentru pacienții afectați este scăzut. Debutul târziu al pneumonitei (la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului cu ciclofosfamidă) pare a fi asociat cu o mortalitate deosebit de ridicată. Pneumonita se poate dezvolta chiar și la mai mulți ani de la tratamentul cu ciclofosfamidă. Au existat rapoarte privind toxicitatea pulmonară acută după o doză unică de ciclofosfamidă.

Afecțiuni maligne secundare La fel ca în cazul tuturor tratamentelor citotoxice, tratamentul cu ciclofosfamidă implică riscul apariției de neoplazii secundare și a precursorilor acestora, ca sechele. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar, precum și riscul de modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemii acute este crescut. Alte afecțiuni maligne raportate după utilizarea ciclofosfamidei sau a schemelor de tratament care includ ciclofosfamidă includ limfoame, cancer tiroidian și sarcoame. În unele cazuri, a doua afecțiune malignă s-a dezvoltat la câțiva ani după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă. De asemenea, au fost raportate afecțiuni maligne în urma expunerii in utero. Riscul de cancer vezical poate fi redus semnificativ prin profilaxia cistitei hemoragice.

Boala hepatică veno-ocluzivă Boala hepatică veno-ocluzivă (BHVO) a fost raportată la pacienți cărora li s-a administrat ciclofosfamidă, în special la pacienții cărora li s-a administrat o schemă citoreductivă în pregătirea unui transplant de măduvă osoasă în asociere cu iradierea corporală totală, busulfan sau alți agenți (vezi pct. 4.5). După tratamentul citoreductiv, sindromul clinic apare în mod tipic între 1 și 2 săptămâni de la transplant și este caracterizat prin creșterea bruscă în greutate, hepatomegalie dureroasă, ascită și hiperbilirubinemie/icter. Cu toate acestea, a fost raportată dezvoltarea treptată a BHVO la pacienții cărora li s-a administrat ciclofosfamidă în doze imunosupresive scăzute pe termen lung. Ca o complicație a BHVO, se pot dezvolta sindromul hepatorenal și insuficiența mai multor organe. Au fost raportate cazuri cu evoluție letală de BHVO asociată cu ciclofosfamidă. Factorii de risc care predispun un pacient la dezvoltarea BHVO includ perturbări preexistente ale funcției hepatice, radioterapie anterioară a abdomenului și un scor de performanță scăzut. S-a raportat scăderea incidenței BHVO dacă se respectă un interval de cel puțin 24 de ore între ultima administrare a busulfanului și prima administrare a ciclofosfamidei (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Genotoxicitate Ciclofosfamida este genotoxică și mutagenă, atât în celulele somatice, cât și în celulele germinale masculine și feminine. Prin urmare, femeile nu trebuie să rămână gravide, iar bărbații nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului și pe o perioadă de 12 luni de la întreruperea tratamentului. Bărbații nu trebuie să conceapă în timpul tratamentului și pe o perioadă de 6 luni de la întreruperea tratamentului. Datele din studiile efectuate pe animale indică faptul că expunerea ovocitelor în timpul dezvoltării foliculare poate avea ca rezultat scăderea ratei de implantare și de sarcini viabile și un risc crescut de malformații. Acest efect trebuie luat în considerare dacă se are în vedere fertilizarea in vitro sau o sarcină după întreruperea tratamentului cu ciclofosfamidă. Durata exactă a dezvoltării foliculare la oameni nu este cunoscută, însă poate fi mai lungă decât 12 luni. Femeile și bărbații activi sexual trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace în aceste perioade (vezi pct. 4.6).

Fertilitatea Ciclofosfamida influențează ovogeneza și spermatogeneza. Acest lucru poate duce la sterilitate la ambele sexe. Bărbații tratați cu ciclofosfamidă trebuie să fie informați despre conservarea spermei înainte de tratament (vezi pct. 4.6).

Afectarea vindecării plăgilor Ciclofosfamida poate afecta procesul de vindecarea a rănilor.

PRECAUȚII

Alopecie Alopecia a fost raportată mai frecvent la utilizarea dozelor crescute. Alopecia poate evolua către calviție. Este de așteptat ca părul să crească la loc după tratament sau chiar în timpul tratamentului, însă poate fi diferit ca textură sau culoare.

Greață și vărsături Administrarea ciclofosfamidei poate duce la greață și vărsături. Trebuie să se ia în considerare recomandările actuale privind utilizarea antiemeticelor pentru prevenirea și ameliorarea greței și vărsăturilor. Consumul de alcool poate crește incidența vărsăturilor și greței induse de ciclofosfamidă.

Stomatită Administrarea ciclofosfamidei poate duce la stomatită (mucozită orală). Trebuie să fie luate în considerare recomandările actuale privind măsurile pentru prevenirea și ameliorarea stomatitei.

Administrare paravenoasă Efectul citostatic al ciclofosfamidei apare după activarea acesteia, care se produce în principal la nivelul ficatului. De aceea, riscul de leziuni tisulare ca urmare a administrării paravenoase accidentale este scăzut. În caz de administrare paravenoasă accidentală a ciclofosfamidei, perfuzia trebuie oprită imediat, soluția de ciclofosfamidă extravasculară trebuie aspirată cu canula fixată și trebuie să se instituie măsurile adecvate. După aceea, zona trebuie clătită cu soluție fiziologică salină, iar brațul sau piciorul lăsat să se odihnească.

Administrarea la pacienți cu insuficiență renală În cazul pacienților cu insuficiență renală, în special în cazul pacienților cu insuficiență renală severă, excreția renală scăzută poate duce la niveluri plasmatice crescute ale ciclofosfamidei și ale metaboliților acesteia. Acest lucru poate duce la o toxicitate crescută și trebuie luat în considerare în stabilirea dozei la acești pacienți. Vezi pct. 4.2.

Administrarea la pacienți cu insuficiență hepatică Insuficiența hepatică severă poate fi asociată cu un efect scăzut al ciclofosfamidei. Acest lucru poate influența negativ eficacitatea tratamentului cu ciclofosfamidă și trebuie luat în considerare în selectarea dozei și interpretarea răspunsului la doza selectată. Vezi pct. 4.2. Din cauza efectului porfirogen al ciclofosfamidei, pacienții cu porfirie acută trebuie tratați cu precauție.

Administrarea la pacienți cu adrenalectomie Pacienții cu insuficiență suprarenaliană pot necesita o creștere a dozei de substituție cu corticoizi atunci când sunt expuși stresului provocat de toxicitatea citostaticelor, inclusiv ciclofosfamidă.

Administrarea la pacienți cu diabet zaharat Se recomandă precauție în cazul pacienților cu diabet zaharat, deoarece ciclofosfamida poate interacționa cu insulina și alți agenți hipoglicemici (vezi și pct. 4.5).

Administrarea la pacienți care au suferit intervenții chirurgicale recente În general, citostaticele (printre care și ciclofosfamida) nu trebuie administrate la pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală cu mai puțin de 10 zile în urmă.

Copii și adolescenți Din cauza conținutului de alcool, această soluție concentrată de ciclofosfamidă nu trebuie administrată la copii și adolescenți.

Excipienți: Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 500 mg/ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă Acest medicament conține etanol anhidru (alcool) 65% din volum, adică 513,5 mg per flacon, echivalent cu 13 ml de bere sau 6 ml de vin.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 1000 mg/2 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă Acest medicament conține etanol anhidru (alcool) 65% din volum, adică 1027 mg per flacon, echivalent cu 26 ml de bere sau 11 ml de vin.

Ciclofosfamidă Dr. Reddy’s 2000 mg/4 ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă Acest medicament conține etanol anhidru (alcool) 65% din volum, adică 2054 mg/flacon, echivalent cu 52 ml de bere sau 21 ml de vin.

Pentru comparare, în cazul în care un adult bea un pahar cu vin sau 500 ml de bere, alcoolemia va fi de aproximativ 50 mg/100 ml.

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate duce la acumularea de etanol și poate induce reacții adverse, în mod special la copiii mici cu o capacitate de metabolizare redusă sau imatură.

Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de 2 ore, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute.

Dăunător pentru cei care suferă de alcoolism.

De luat în considerare în cazul grupurilor cu risc crescut, cum ar fi pacienții cu boală hepatică sau epilepsie.

Observații: Anumite complicații, precum tromboembolii, coagulare intravasculară diseminată și sindrom uremic hemolitic, pot apărea ca rezultat al tulburărilor subiacente, însă frecvența acestor complicații poate crește din cauza chimioterapiei cu ciclofosfamidă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România: Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro