Certican 0,25 mg

Tratamentul cu Certican trebuie început şi continuat numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor ulterior transplantului de organ şi care au acces la monitorizarea concentraţiilor sanguine totale de everolimus.

Doze Adulţi Pentru populaţia generală de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal şi cardiac se recomandă o schemă terapeutică iniţială cu doza de 0,75 mg everolimus administrată de două ori pe zi concomitent cu ciclosporina, cât mai curând posibil după transplant.

La pacienţii la care s-a efectuat transplant hepatic, se recomandă o doză de 1 mg, administrată de două ori pe zi concomitent cu tacrolimus, tratamentul fiind iniţiat la aproximativ 4 săptămâni de la transplant.

La pacienţii care utilizează Certican pot fi necesare ajustări ale dozei în funcţie de concentraţiile sanguine atinse, de tolerabilitate, de răspunsul individual, de modificări ale schemelor terapeutice administrate concomitent şi de situaţia clinică. Ajustările dozei pot fi efectuate la interval de 4-5 zile (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).

Grupe speciale de pacienţi Pacienţi aparţinând rasei negre Incidenţa episoadelor de rejet acut, confirmată prin biopsie, a fost semnificativ mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre cu transplant renal, comparativ cu ceilalţi pacienţi. Există date limitate care indică faptul că pacienţii aparţinând rasei negre pot necesita o doză de Certican mai mare pentru a atinge o eficacitate observată la ceilalţi pacienţi (vezi pct. 5.2). În prezent, datele privind eficacitatea şi siguranţa sunt destul de limitate pentru a permite recomandări specifice pentru utilizarea everolimus la pacienţii aparţinând rasei negre.

Copii şi adolescenţi La pacienții copii și adolescenți cu transplant hepatic și renal, nu se recomandă utilizarea Certican. Siguranța și eficacitatea Certican la pacienții copii și adolescenți cu transplant cardiac nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1).

Vârstnici (≥ 65 ani) Experienţa clinică la pacienţii cu vârsta > 65 ani este limitată. Deşi datele sunt limitate, nu există diferenţe aparente în farmacocinetica everolimusului la pacienţii cu vârsta > 65-70 de ani (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă renală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Pacienţii cu insuficienţă hepatică Înainte de utilizarea dozei următoare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, concentraţiile de everolimus din sângele total trebuie atent monitorizate. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa Child- Pugh A) doza trebuie redusă la două treimi din doza normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa Child-Pugh B) doza trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza normală, iar la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C) doza trebuie redusă la aproximativ o treime din doza normală. Ajustarea ulterioară a dozei trebuie să aibă la bază monitorizarea terapeutică a medicamentului (vezi pct. 5.2). Dozele reduse, cu valori rotunjite până la următoarea concentraţie a comprimatelor, sunt incluse în tabelul de mai jos:

Monitorizarea terapeutică a medicamentului Se recomandă utilizarea determinărilor concentraţiei de medicament, cu caracteristici adecvate de performanţă, când se au în vedere concentraţii scăzute de ciclosporină sau tacrolimus.

Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor terapeutice de everolimus din sângele total. Având la bază evaluarea expunere-eficacitate şi evaluarea expunere-siguranţă, s-a descoperit că pacienţii la care concentraţiile de everolimus înainte de administrarea dozei următoare ating valori de> 3,0 ng/ml în sângele total au o incidenţă mai mică a rejetului acut confirmat prin biopsie, în caz de transplant renal, cardiac şi hepatic, comparativ cu pacienţii ale căror concentraţii sanguine înainte de administrarea dozei următoare sunt sub 3,0 ng/ml. Limita superioară a intervalului terapeutic se recomandă a fi de 8 ng/ml. O expunere de peste 12 ng/ml nu a fost studiată. Intervalele recomandate pentru concentraţiile sanguine de everolimus au fost determinate prin metoda cromatografică.

Este deosebit de importantă monitorizarea concentraţiilor sanguine de everolimus, la pacienţii cu insuficienţă hepatică, pe parcursul administrării concomitente de inhibitori şi inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4, atunci când se schimbă forma farmaceutică de ciclosporină utilizată în asociere şi/sau dacă dozele de ciclosporină sunt scăzute marcat (vezi pct. 4.5). Concentraţiile de everolimus pot fi scăzute uşor după administrarea comprimatelor pentru dispersie orală.

În mod optim, ajustările dozei de Certican trebuie să aibă la bază valorile concentraţiilor sanguine înainte de administrarea dozei următoare, obţinute la mai mult de 4-5 zile după modificarea anterioară a dozei. Există o interacţiune între ciclosporină şi everolimus, şi, în consecinţă, concentraţiile de everolimus pot să scadă în cazul unei expuneri marcat scăzute la ciclosporină (adică, concentraţia sanguină înainte de administrarea dozei următoare < 50 ng/ml).

De preferinţă, pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie să atingă concentraţii sanguine cu valori situate în zona superioară a intervalului de valori de expunere de 3-8 ng/ml.

După începerea tratamentului sau după ajustarea dozei, deoarece timpii de înjumătăţire plasmatică prelungiţi întârzie momentul atingerii stării de echilibru, trebuie să se efectueze monitorizare la interval de 4 până la 5 zile, până când 2 valori consecutive indică concentraţii stabile ale everolimusului (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Ajustările dozelor trebuie să se bazeze pe concentraţiile stabile de everolimus.

Doze de ciclosporină recomandate în transplantul renal Certican nu trebuie utilizat timp îndelungat în asociere cu doze maxime de ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal trataţi cu Certican, scăderea expunerii la ciclosporină ameliorează funcţia renală. Pe baza experienţei din studiul A2309, scăderea expunerii la ciclosporină trebuie începută imediat după transplant, avându-se în vedere următoarele intervale recomandate de concentraţii sanguine totale:

Valoarea-ţintă C0 Luna 1 Lunile 2-3 Lunile 4-5 Lunile 6-12 ciclosporină (ng/ml) Grupurile cărora li s-a 100-200 75-150 50-100 25-50 administrat Certican (Concentrațiile C0 și C2 măsurate sunt indicate la pct. 5.1).

Trebuie asigurate concentraţii sanguine totale de everolimus la starea de echilibru, egale sau mai mari cu valoarea de 3 ng/ml determinată anterior reducerii dozei de ciclosporină.

Datele privind administrarea Certican în tratamentul de întreţinere, în cazul în care concentraţiile plasmatice de ciclosporină înainte de administrarea dozei următoare sunt sub 50 ng/ml sau atunci când valorile C2 sunt sub 350 ng/ml sunt limitate. În cazul în care pacientul nu poate tolera scăderea expunerii la ciclosporină, continuarea utilizării Certican trebuie reconsiderată.

Doze de ciclosporină recomandate în transplantul cardiac La pacienţii cu transplant cardiac aflaţi în tratament de întreţinere trebuie să se reducă doza de ciclosporină, în funcţie de toleranţă, pentru a ameliora funcţia renală. În cazul în care deteriorarea funcţiei renale este progresivă sau dacă valoarea calculată a clearance-ului creatininei este

< 60 ml/min, trebuie ajustată schema de tratament. În cazul pacienţilor cu transplant cardiac, doza de ciclosporina poate fi stabilită pe baza concentrațiilor plasmatice de ciclosporină. Vezi punctul 5.1 pentru experiența cu concentraţii plasmatice reduse de ciclosporină.

În transplantul cardiac există date limitate cu privire la dozele de Certican în cazul în care concentraţiile plasmatice de ciclosporină au valori de 50-100 ng/ml după 12 luni.

Anterior reducerii dozei de ciclosporină trebuie să se asigure o concentraţie sanguină totală pentru everolimus, la starea de echilibru, egală sau mai mare de 3 ng/ml.

Recomandare privind doza de tacrolimus în transplantul hepatic Pacienţilor cu transplant hepatic trebuie să li se reducă expunerea la tacrolimus pentru a reduce la minimum toxicitatea renală indusă de calcineurină. Doza de tacrolimus trebuie redusă începând cu aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea administrării schemei terapeutice în asociere cu Certican, pe baza concentraţiilor ţintă de tacrolimus din sângele total (C0) de 3-5 ng/ml. Într-un studiu clinic controlat, renunțarea completă la administrarea de tacrolimus a fost asociată cu creșterea riscului de rejet acut.

Certican nu a fost evaluat în asociere cu o doză maximă de tacrolimus în studiile clinice controlate.

Mod de administrare Certican este numai pentru administrare orală.

Doza zilnică de Certican trebuie întotdeauna administrată oral, în două prize, în mod constant, fie cu alimente, fie fără alimente (vezi pct. 5.2) şi în acelaşi moment cu administrarea de ciclosporină sub formă de microemulsie sau tacrolimus (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).

Comprimatele de Certican trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă, şi nu trebuie sfărâmate înainte de utilizare. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, este, de asemenea, disponibil Certican comprimate pentru dispersie orală (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Certican, comprimate pentru dispersie orală).

Abordarea terapeutică a imunosupresiei În studiile clinice, Certican a fost administrat în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie, basiliximab sau cu tacrolimus şi corticosteroizi. Administrarea Certican în asociere cu alte medicamente imunosupresoare, altele decât cele menţionate mai sus, nu a fost suficient studiată.

Certican nu a fost studiat adecvat la pacienţii cu risc imunologic ridicat.

Asocierea cu inducerea cu timoglobulină Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a schemelor terapeutice care implică inducerea cu timoglobulină (globulină anti timocite de iepure) şi Certican/ciclosporină/corticosteroizi. Într-un studiu clinic care a inclus pacienţi la care s-a efectuat transplant cardiac (studiul A2310, vezi pct. 5.1), a fost observată o creştere a incidenţei infecţiilor grave, inclusiv infecții letale, în decursul primelor trei luni după transplant la subgrupul de pacienţi la care s-a administrat concomitent tratament de inducere cu timoglobulină anti-timocite de iepure.

Infecţii grave şi oportuniste Pacienții tratați cu imunospresoare, inclusiv Certican, sunt expuși unui risc mai mare de a dezvolta infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și cu protozoare). Printre aceste infecţii oportuniste se

numără nefropatia asociată infectării cu virusul BK și leucoencefalopatia (LEP) multiplă progresivă asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt deseori asociate unei mari încărcări totale cu imunospresoare și pot duce la afecțiuni grave sau letale pe care medicul trebuie să le aibă în vedere la diagnosticul diferenţial al pacienţilor care prezintă imunosupresie, cu funcţie renală deteriorată sau simptome neurologice. Au fost raportate infecţii letale şi septicemii la pacienți tratați cu Certican (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice efectuate cu Certican, administrarea profilactică a unui medicament antimicrobian pentru pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii) şi pentru citomegalovirus (CMV) a fost recomandată după transplant, mai ales la pacienţii cu risc crescut de infecţii oportuniste.

Insuficienţă hepatică Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine totale de everolimus (C0) şi ajustarea dozei de everolimus la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2).

Din cauza timpilor de înjumătăţire plasmatică a everolimus mai lungi, la pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie efectuată monitorizarea concentraţiilor terapeutice de everolimus după începerea tratamentului sau după ajustarea dozei până când sunt atinse concentraţiile stabile (vezi pct. 5.2).

Interacţiunea cu substraturi ale izoenzimei CYP3A4 administrate pe cale orală Trebuie luate măsuri de precauţie când Certican este administrat concomitent cu substraturi ale izoenzimei CYP3A4 administrate oral, cu un indice terapeutic îngust, din cauza potenţialelor interacţiuni. Dacă Certican este administrat concomitent cu substraturi ale izoenzimei CYP3A4 administrate oral, cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, pimozidă, terfenadină, astemizol, cisapridă, quinidină sau alcaloizi derivați din ergot), pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea reacţiilor adverse descrise în Rezumatul Caracteristicilor Produsului aferent substratului izoenzimei CYP3A4 administrat pe cale orală (vezi pct. 4.5).

Interacţiunea cu inhibitori sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4 și/sau ai glicoproteinei P (gp- P) Administrarea Certican concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 și/sau ai glicoproteinei P (gp-P) o pompă de eflux-multimedicament (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) poate crește concentrațiile sanguine de everolimus și este recomandată numai dacă beneficiul depășește riscul.

Administrarea concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 și/sau ai gp-P (de exemplu, rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină) este recomandată numai dacă beneficiul depăşeşte riscul unei posibile interacţiuni. Dacă administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori ai CYP3A4 și/sau ai gp-P nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea concentrațiilor sanguine totale de everolimus și starea clinică a pacientului în timp ce acestea sunt administrate concomitent cu everolimus și după întreruperea acestora. Pot fi necesare ajustări ale dozei de everolimus.(vezi pct. 4.5). Limfoame şi afecţiuni maligne Pacienţii la care se administrează un tratament imunosupresor ce implică asocierea mai multor medicamente, inclusiv Certican, prezintă un risc crescut de a dezvolta limfoame sau alte afecţiuni maligne, mai ales la nivel cutanat (vezi pct. 4.8). Riscul absolut pare să fie legat mai mult de durata şi intensitatea imunosupresiei, decât de utilizarea unui anumit medicament. Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic în ceea ce priveşte depistarea neoplasmelor cutanate şi avertizaţi să limiteze expunerea la lumina UV, soare şi să folosească o cremă de protecţie cu factor de protecţie corespunzător.

Hiperlipidemie La pacienţii cu transplant, utilizarea Certican în asociere cu ciclosporină sub formă de microemulsie sau cu tracolimus a fost asociată cu creşterea colesterolemiei şi trigliceridemiei, la valori care pot necesita tratament. Pacienţii trataţi cu Certican trebuie monitorizaţi pentru detectarea unei eventuale hiperlipidemii şi, dacă este necesar, trataţi cu medicamente hipolipemiante şi dietă (vezi pct. 4.5). Înainte de începerea unui tratament imunosupresor, inclusiv cu Certican, trebuie luat în considerare

raportul risc-beneficiu la pacienţii care prezintă deja o hiperlipidemie. În mod similar, va trebui reevaluat raportul risc-beneficiu în ceea ce priveşte continuarea tratamentului cu Certican la pacienţii cu hiperlipidemie refractară severă. Pacienţii la care se administrează un inhibitor de HMG-CoA reductază şi/sau un fibrat trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte posibilitatea apariţiei rabdomiolizei şi a altor reacţii adverse, după cum sunt descrise în Rezumatul Caracteristicilor Produsului medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Angioedem Certican a fost asociat cu apariţia angioedemului. În majoritatea cazurilor, pacienţilor în cauză li se administrau concomitent inhibitori ai ECA.

Disfuncţie renală indusă de everolimus şi inhibitori de calcineurină În transplantul renal şi cardiac, administrarea concomitentă de Certican cu doza completă de ciclosporină creşte riscul apariţiei disfuncţiei renale. Trebuie administrate doze reduse de ciclosporină în asociere cu Certican, pentru a evita disfuncţiile renale. Ajustarea adecvată a tratamentului imunosupresor, mai ales reducerea dozei de ciclosporină, trebuie avută în vedere la pacienţii valori mari ale creatininei serice.

În cadrul unui studiu privind transplantul hepatic, administrarea de Certican în asociere cu o doză de tacrolimus care determină o expunere redusă nu a fost identificată ca agravând funcţia renală, comparativ cu utilizarea de tacrolimus în doză care determină o expunere standard, fără Certican. Monitorizarea periodică a funcţiei renale este recomandată la toţi pacienţii. Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent alte medicamente despre care se știe că pot afecta funcţia renală.

Proteinurie Administrarea Certican împreună cu inhibitori de calcineurină la pacienţii cu transplant a fost asociată cu creşterea proteinuriei. Riscul creşte odată cu atingerea unor concentraţii sanguine mai mari de everolimus. La pacienţii cu transplant renal care prezintă proteinurie uşoară în timpul tratamentului imunosupresor de întreţinere, care include administrarea unui inhibitor al calcineurinei (ICN), s-a raportat agravarea proteinuriei când inhibitorul de calcineurină este înlocuit cu Certican. S-a observat reversibilitatea simptomelor la întreruperea administrării de Certican şi reintroducerea administrării inhibitorului de calcineurină. Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea trecerii de la inhibitorul de calcineurină la Certican la astfel de pacienţi. Pacienţilor cărora li s-a administrat Certican trebuie să li se monitorizeze proteinuria.

Tromboză a grefei renale A fost raportat un risc crescut de apariţie a trombozei renale arteriale şi venoase, care are ca rezultat rejetul grefei, mai ales în primele 30 de zile post-transplant.

Complicaţii ale vindecării plăgilor Ca şi alţi inhibitori mTOR, Certican poate afecta vindecarea plăgilor, sporind apariţia complicaţiilor post-transplant, cum sunt dehiscenţa plăgilor, acumularea de lichid şi infectarea plăgilor, complicaţii care pot necesita intervenţii chirurgicale ulterioare. Limfocelul este cel mai frecvent eveniment de acest fel raportat la pacienţii cu transplant renal şi tinde să fie mai frecvent la pacienţii cu indice al masei corporale mai mare. Frecvenţa efuziunii pericardice şi pleurale este crescută la pacienţii cu transplant cardiac, iar frecvenţa herniilor la nivelul inciziei este crescută la pacienţii cu transplant hepatic.

Microangiopatie trombotică/Purpura trombotică trombocitopenică/Sindrom hemolitic uremic Administrarea concomitentă a Certican cu un inhibitor de calcineurină (ICN) poate creşte riscul apariţiei sindromului hemolitic uremic indus de ICN/purpurei trombotice trombocitopenice/microangiopatiei trombotice.

Vaccinarea

Administrarea de imunosupresoare poate modifica răspunsul la vaccinare. În timpul tratamentului cu imunosupresoare, inclusiv everolimus, vaccinarea poate fi mai puţin eficace. Utilizarea de vaccinuri cu virus viu trebuie evitată.

Boală pulmonară interstiţială/pneumonită neinfecţioasă Trebuie avut în vedere un diagnostic de boală pulmonară interstiţială (BPI) la pacienţii care prezintă simptome caracteristice pneumoniei infecţioase, dar care nu răspund la tratamentul cu antibiotice şi la care infecţiile, cauzele neoplazice şi alte etiologii care nu sunt legate de medicamente au fost eliminate prin investigaţii adecvate. La administrarea de Certican, au fost raportate cazuri de BPI care au fost, în general, remediate prin întreruperea administrării medicamentului, cu sau fără tratament concomitent cu corticosteroizi. Cu toate acestea, au existat şi cazuri letale (vezi pct. 4.8).

Debut de diabet zaharat S-a demonstrat că Certican creşte riscul de debut al diabetului zaharat după transplant. La pacienţii trataţi cu Certican trebuie monitorizată strict glicemia.

Infertilitate masculină S-a raportat în literatura de specialitate apariţia azoospermiei şi oligospermiei reversibile la pacienţii trataţi cu inhibitori mTOR. Având în vedere studiile toxicologice preclinice, care arată că everolimus poate reduce spermatogeneza, infertilitatea la bărbaţi trebuie considerată un risc potenţial asociat cu terapia prelungită cu Certican.

Riscul apariţiei intoleranţei la excipienţi Certican comprimate conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

• Rezumat al profilului de siguranţă Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este derivată din analiza incidenţei pe o perioadă de 12 luni a evenimentelor raportate în cadrul studiilor clinice multicentrice, randomizate, controlate, care au investigat administrarea de Certican în asociere cu inhibitori de calcineurină (ICN) şi corticosteroizi la pacienţi adulți la care s-a efectuat transplant. Toate studiile, cu excepţia a două dintre ele (în indicaţia transplant renal), au inclus braţe de tratament cărora nu li s-a administrat Certican în asociere cu terapia standard pe bază de ICN. Administrarea de Certican în asociere cu ciclosporină a fost studiată în cadrul a cinci studii efectuate la pacienţi cu transplant renal, totalizând 2497 de pacienţi (inclusiv două studii fără grup de control, pacienţii din acest grup neutilizând Certican) şi în cadrul a trei studii efectuate la pacienţi cu transplant cardiac, totalizând 1531 pacienţi (populaţii cu intenţie de tratament, vezi pct. 5.1).

Administrarea de Certican în asociere cu tacrolimus a fost studiată în cadrul unui studiu care a inclus 719 pacienţi cu transplant hepatic (populaţie cu intenţie de tratament, vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reacţii adverse sunt: infecţii, anemie, hiperlipidemie, debut de diabet zaharat de novo, insomnie, cefalee, hipertensiune arterială, tuse, constipaţie, greaţă, edem periferic, capacitate de vindecare afectată (inclusiv efuziune pleurală şi pericardică).

Apariţia reacţiilor adverse poate depinde de schema terapeutică cu medicamente imunosupresoare (şi anume, grad şi durată). În studiile în cadrul cărora s-a administrat Certican în asociere cu ciclosporină, s-a observat o concentraţie plasmatică crescută a creatininei mai frecvent la pacienţii cărora li s-a administrat Certican în asociere cu doză completă de ciclosporină sub formă de microemulsie, comparativ cu pacienţii din grupul de control. Incidenţa totală a reacţiilor adverse a fost mai mică în cazul administrării unei doze reduse de ciclosporină sub formă de microemulsie (vezi pct. 5.1).

Profilul de siguranţă al Certican administrat în asociere cu o doză redusă de ciclosporină a fost similar celui descris în cele 3 studii pivot în cadrul cărora s-a administrat doza completă de ciclosporină, cu excepţia faptului că creşterea valorilor creatininemiei a fost mai puţin frecventă, iar valorile medii şi

mediane ale creatininemiei au fost mai mici decât în studiile de fază III.

• Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse Tabelul 4 conţine reacţii adverse posibil sau probabil corelate cu administrarea Certican, observate în studiile de fază III. Dacă nu se observă altceva, aceste reacţii adverse au fost identificate ca având o incidenţă mărită în cadrul studiilor de fază III care au comparat evoluţia pacienţilor cu o schemă de tratament care a inclus Certican cu evoluţia pacienţilor cărora li s-au administrat scheme de tratament standard, fără Certican sau aceeaşi incidenţă în cazul în care evenimentul este o reacţie adversă cunoscută a comparatorului AMF în cadrul studiilor privind transplantul renal şi cardiac (vezi pct. 5.1). Dacă nu se observă altceva, profilul reacţiilor adverse este relativ similar în toate indicaţiile de transplant. El este alcătuit conform claselor standard de organe din dicţionarul MedDRA.

Tulburări endocrine Mai puţin Hipogonadism masculin (scădere a concentraţiei frecvente plasmatice a testosteronului, creştere a concentraţiilor plasmatice ale FSH şi LH) Tulburări metabolice şi Foarte frecvente Hiperlipidemie (colesterol şi trigliceride), diabet de nutriţie zaharat nou instalat, hipokaliemie Tulburări psihice Foarte frecvente Insomnie, anxietate Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos Tulburări cardiace Foarte frecvente Efuziune pericardică3 Frecvente Tahicardie Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială, tromboembolism venos Frecvente Limfocel4, epistaxis, tromboză a grefei renale

Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Efuziune pleurală1, tuse1, dispnee1 toracice şi mediastinale Mai puţin Boală pulmonară interstițială5 frecvente Tulburări gastro- Foarte frecvente Durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături intestinale Frecvente Pancreatită, stomatită/ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, durere orofaringiană

Tulburări hepatobiliare Mai puţin Hepatită non-infecțioasă, icter frecvente Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Angioedem6, acnee, erupţie cutanată

Tulburări musculo- Frecvente Mialgie, artralgie scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale căilor urinare Frecvente Proteinurie2, necroză tubulară renală7

frecvent în transplantul renal şi hepatic frecvent în transplantul cardiac şi hepatic în transplantul cardiac în transplantul renal şi cardiac Investigaţiile bazate pe SMQ privind BPI au evidenţiat frecvenţa BPI în cadrul studiilor clinice. Această cercetare amplă a inclus și cazurile cauzate de evenimente asociate, de exemplu, infecţii. Categoria de frecvenţă prezentată aici este derivată din verificarea medicală a cazurilor cunoscute predominant la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent inhibitori ai ECA în transplantul renal valori serice crescute ale AST, ALT, GGT;

• Descrierea reacţiilor adverse selectate Având în vedere studiile toxicologice preclinice care arată că everolimus poate reduce spermatogeneza, infertilitatea la bărbaţi trebuie considerată un potenţial risc asociat cu tratamentul prelungit cu Certican. S-a raportat în literatura de specialitate apariţia azoospermiei şi oligospermiei reversibile la pacienţii trataţi cu inhibitori mTOR.

În studiile controlate în cadrul cărora a fost monitorizat un total de 3256 pacienţi cărora li s-a administrat Certican în asociere cu alte imunosupresoare, pe o durată de cel puţin 1 an, un total de 3,1% au dezvoltat neoplazii, 1,0% au dezvoltat neoplazii cutanate, iar 0,60% au dezvoltat limfom şi boală limfoproliferativă.

La pacienţii cărora li s-au administrat rapamicină şi derivatele acesteia, inclusiv Certican, au apărut cazuri de boală pulmonară interstiţială, implicând inflamaţie pulmonară intraparenchimatoasă (pneumonită) şi/sau fibroză de etiologie non-infecţioasă, unele letale. În majoritatea cazurilor, situaţia se remediază după întreruperea tratamentului cu Certican şi/sau administrarea suplimentară de corticosteroizi. Cu toate acestea, au existat şi cazuri letale.

• Reacţii adverse provenite din raportări spontane de după punerea pe piaţă Următoarele reacţii adverse au fost derivate din experienţa de după punerea pe piaţă a Certican, prin intermediul raportărilor spontane şi al cazurilor din literatura de specialitate. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar, de o populaţie cu dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea precisă a frecvenţei lor, care este, prin urmare, clasificată drept necunoscută. Reacţiile adverse la medicament sunt enumerate pe clase de organe, sisteme şi aparate conform clasificării MeDRA. În cadrul fiecăreia din aceste clase, reacţiile adverse la medicament sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5 Reacţii adverse provenite din raportări spontane şi literatura de specialitate (cu frecvenţă necunoscută)

Copii și adolescenți Informațiile de siguranță la copii și adolescenți se bazează pe date provenite după 36 de luni la pacienți copii și adolescenți în transplantul renal și 24 de luni la pacienți copii și adolescenți în transplant hepatic (vezi pct. 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro