Cerex 500 mg

Cerex trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de Cerex de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastazat sau al neoplasmului mamar local avansat sau metastazat este de 1250 mg/m2, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvant este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociată

Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Neoplasm mamar În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Terapia anterioară cu un glucocorticoid cu administrare orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus docetaxel.

Calcularea dozei de Cerex

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:

Date generale Toxicitatea determinată de administrarea capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate:

În conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână – picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie trataţi cu capecitabină. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l.

Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) administrate în asociere, utilizarea tuturor medicamentelor trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), administrarea de capecitabină trebuie continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament, conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, administrarea capecitabinei poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu capecitabină.

Această recomandare este valabilă pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente: În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).

Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:

Insuficienţă hepatică Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu sunt disponibile informaţii privind insuficienţa hepatică determinată de ciroză sau hepatită.

Insuficienţă renală Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockcroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml) la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Cerex trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală sunt valabile atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Vârstnici: În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani comparativ cu pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2, de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile neoplasm de colon, colorectal, gastric şi neoplasm mamar.

Mod de administrare Comprimatele de Cerex trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.

Doza de 150 mg capecitabină poate fi obţinută de la un alt deţinător de autorizaţie de punere pe piaţă existent pe piaţă.

Brivudina nu trebuie administrată concomitent cu capecitabină. Au fost raportate cazuri fatale după această interacțiune medicamentoasă. Trebuie să existe cel puțin o perioadă de așteptare de 4 săptămâni între sfârșitul tratamentului cu brivudină și începerea tratamentului cu capecitabină. Tratamentul cu brivudină poate fi început la 24 de ore după ultima doză de capecitabină (vezi pct. 4.3 și 4.5). În cazul administrării accidentale de brivudină la pacienții tratați cu capecitabină, trebuie luate măsuri eficiente pentru a reduce toxicitatea capecitabinei. Este recomandată internarea imediată în spital. Trebuie luate toate măsurile pentru a preveni infecțiile sistemice și deshidratarea.

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână – picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree – pacienţii cu diaree severă trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4 – 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitate de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea – deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor indus de chimioterapie). Gradul 1 al sindromului mână-picior este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.

Sindromul mână-picior persistent sau sever (Grad 2 şi mai mare) poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificării pacientului. Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului. Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi durere severă la nivelul mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.

Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, administrarea capecitabinei trebuie întreruptă până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu Cerex.

Cardiotoxicitate – cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii cărora li s-a administrat capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo-sau hipercalcemia – în timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic – este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice – este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, deoarece acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice – într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze în mod adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică – în absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de >3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN sau valorile serice ale aminotransferazelor hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.

Insuficienţă renală – incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD). Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, inflamaţie a mucoaselor, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD.

Pacienţii cu activitate redusă sau absentă a DPD, o enzimă implicată în degradarea fluorouracilului, prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe, care pun viaţa în pericol sau letale, cauzate de fluorouracil. Cu toate că deficienţa de DPD nu poate fi definită exact, se cunoaşte faptul că pacienţii cu anumite mutaţii homozigote sau anumite mutaţii heterozigote compuse ale locusului genei DPYD (de exemplu, variantele DPYD2A, c.1679T>G, c.2846A>T şi c.1236G>A/HapB3), care poate determina absenţa completă sau aproape completă a activităţii enzimatice a DPD (determinată prin teste de laborator), au cel mai mare risc de toxicitate care poate pune în pericol viaţa sau care conduce la deces şi nu trebuie trataţi cu Cerex (vezi pct. 4.3). Nicio doză nu s-a dovedit sigură la pacienţii cu absenţă completă a activităţii DPD.

Pacienţii cu anumite variante heterozigote ale DPYD (incluzând variantele DPYD2A, c.1679T>G, c.2846A>T şi c.1236G>A/ HapB3) au prezentat un risc crescut de toxicitate atunci când au fost trataţi cu capecitabină.

La pacienţii caucazieni, frecvenţa genotipului heterozigot DPYD2A în gena DPYD a fost în jur de 1%, 1,1% pentru variantele c.2846A>T, 2,6-6,3% pentru variantele c.1236G>A/HapB3 şi 0,07 până la 0,1% pentru variantele c.1679T>G. Ar trebui luată în considerare genotiparea pentru aceste alele pentru a identifica pacienţii având un risc crescut de toxicitate severă. Datele privind frecvenţa acestor variante DPYD la alte populaţii decât cele caucaziene, sunt limitate. Nu se poate exclude faptul că, alte variante rare pot, de asemenea să fie asociate cu un risc crescut de toxicitate severă. Pacienţii cu deficienţă parţială de DPD (cum sunt cei cu mutaţii heterozigote ale genei DPYD) şi la care se consideră că beneficiile Cerex depăşesc riscurile (luând în considerare posibilitatea administrării unui regim chimioterapic non-fluoropirimidinic alternativ), trebuie trataţi cu extremă prudenţă şi monitorizaţi frecvent, luând în considerare ajustarea dozei în funcţie de toxicitate. Pentru a evita toxicitatea gravă, la aceşti pacienţi poate fi luată în considerare o reducere a dozei iniţiale. Nu sunt date suficiente pentru a recomanda o doză specifică la pacienţii cu activitate parţială a DPD, determinată în urma unui test caracteristic. S-a raportat că, variantele DPYD2A, c.1679T>G conduc la o reducere mai mare a activităţii enzimatice decât alte variante cu un risc crescut de reacţii adverse. Consecinţele unei doze reduse pentru eficacitate sunt în prezent incerte. Prin urmare, în absenţa toxicităţii grave, doza poate fi crescută, cu monitorizarea atentă a pacientului. Pacienţii care sunt testaţi negativ pentru alelele menţionate mai sus pot avea,cu toate acestea, un risc de reacţii adverse grave.

La pacienţii trataţi cu capecitabină, la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, precum şi la acei pacienţi care au fost testaţi negativ pentru variaţii specifice a DPYD, pot apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.

Complicaţii oftalmologice: Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.

Reacţii adverse cutanate severe: Cerex poate cauza reacţii adverse cutanate severe, cum sunt sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de Cerex trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele provenite de la peste 3000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastazat, neoplasm colorectal metastazat şi tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic, reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastrointestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală, stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolie.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Capecitabina administrată în monoterapie: Tabelul 4 enumeră RA asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă provenite din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RA a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare, conform incidenţei generale din analiza globală.

Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie

Luând în considerare experienţa ulterioară punerii pe piaţă, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară persistent sau sever poate determina pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4).

Unele dintre RA sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

Tabelul 5 Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4): Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în neoplasmul de colon, tratamentul neoplasmului colorectal metastazat şi tratamentul neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastazat a fost observată o frecvenţă de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2 administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp mediu de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).

Diaree (vezi pct. 4.4): Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de apariţie a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4): În plus faţă de RA descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 studii clinice de fază II efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastazat şi neoplasm mamar metastazat): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.

Encefalopatie: În plus faţă de RA descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică provenite din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2): O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani cărora li s-a administrat capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de apariţie a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de apariţie a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2):

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%), comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.