Celecoxib Terapia 200 mg

Doze

Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi cu durata expunerii, trebuie să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).

Artroză: doza uzuală zilnică recomandată este de 200 mg o dată pe zi sau administrată divizat în două prize. La unii pacienţi care prezintă o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la 200 mg de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacității medicamentului. Dacă după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.

Poliartrită reumatoidă: doza inițială zilnică recomandată este de 200 mg, administrată divizat în două prize. Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg de două ori pe zi. Dacă după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.

Spondilită anchilozantă: doza zilnică recomandată este de 200 mg o dată pe zi sau administrată în două prize divizate. La unii pacienţi cu o ameliorare insuficientă a simptomelor, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau administrată divizat în două prize poate creşte eficacitatea medicamentului. Dacă după două săptămâni de tratament nu există o creștere a beneficiului terapeutic, trebuie luate în considerare alte opţiuni terapeutice.

Doza zilnică maximă recomandată este de 400 mg o dată pe zi, pentru toate indicațiile.

Vârstnici (>65 ani) Ca și la adulții mai tineri, trebuie utilizată o doză inițială de 200 mg pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi crescută ulterior până la 200 mg, de două ori pe zi. Se impune o prudență deosebită la pacienții vârstnici cu o greutate corporală sub 50 kg. (Vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică moderată confirmată și cu valori ale albuminemiei de 25-35 g/l, tratamentul trebuie început cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică este limitată la pacienţii cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală: Există o experiență limitată cu celecoxib la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, prin urmare se impune prudență atunci când se administrează tratamentul la acești pacienți (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți: Celecoxib nu este indicat pentru a fi administrat la copii şi adolescenţi.

Metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9:

Celecoxib trebuie administrat cu prudență la pacienții despre care se cunoaște sau se suspectează faptul că sunt metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 pe baza genotipului sau anamnezei/experienței anterioare cu alte substraturi ale CYP2C9, deoarece există un risc crescut de reacții adverse dependente de doză. Trebuie avută în vedere scăderea dozei la jumătate din doza minimă recomandată. (Vezi pct. 5.2)

Mod de administrare Administrare orală Celecoxib Terapia poate fi administrat cu sau fără alimente.

Efecte gastro-intestinale (GI) La pacienții cărora li s-a administrat celecoxib au apărut complicații la nivelul tractului gastro-intestinal superior [perforații, ulceraţii sau hemoragii (PUH)], unele dintre acestea având evoluție letală. Se recomandă prudenţă în tratamentul pacienţilor cu risc de apariție a complicaţiilor gastro-intestinale ca urmare a administrării AINS; la pacienții vârstnici cărora li se administrează concomitent orice alt AINS sau acid acetilsalicilic sau la pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţiile şi hemoragiile gastro-intestinale.

Atunci când celecoxib este administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici), există un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale). În cadrul studiilor clinice pe termen lung nu s-a demonstrat o diferenţă semnificativă în ceea ce privește profilul de siguranţă la nivel GI în cazul asocierii inhibitorilor selectivi ai COX-2 cu acid acetilsalicilic, comparativ cu asocierea AINS şi acid acetilsalicilic (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă a AINS Trebuie evitată administrarea concomitentă de celecoxib și un AINS, altul decât acidul acetilsalicilic (aspirina). Efecte cardiovasculare În cadrul unui studiu controlat cu placebo, pe termen lung, s-a evidențiat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave, în principal infarct miocardic, la subiecți cu polipoză adenomatoasă sporadică la care s-a administrat celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi și 400 mg de două ori pe zi, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte cu doza şi cu durata expunerii, trebuie să se utilizeze cea mai scurtă durată de tratament posibilă şi cea mai mică doză eficace zilnică. AINS, inclusiv inhibitorii selectivi ai COX-2, au fost asociate cu risc crescut de evenimente adverse cardiovasculare și trombotice atunci când sunt luate pe termen lung. Mărimea exactă a riscului asociat cu o doză unică nu a fost determinată și nici durata exactă a terapiei asociată cu riscul crescut. Necesitatea administrării medicamentului pentru ameliorarea simptomelor şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, în special la pacienţii cu artroză (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia bolilor tromboembolice cardiovasculare deoarece nu au efecte antiagregante plachetare. Prin urmare, tratamentul antiagregant plachetar nu trebuie întrerupt (vezi pct. 5.1).

Retenție hidrică și edem Similar altor medicamente care inhibă sinteza de prostaglandine, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost observate fenomene de retenţie hidrică și edem. Prin urmare se impune precauţie la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la cei care prezintă edeme preexistente din orice altă cauză, deoarece inhibarea sintezei prostaglandinelor poate duce la deteriorarea funcției renale și la retenție hidrică. De asemenea se impune precauție la pacienții cărora li se administrează tratament diuretic sau care prezintă risc hipovolemic.

Hipertensiune arterială Similar tuturor AINS, celecoxibul poate duce la debutul hipertensiunii arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor cardiovasculare. Prin urmare, tensiunea arterială trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii terapiei cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.

Efecte hepatice și renale Funcţiile renale sau hepatice compromise şi în special disfuncţia cardiacă sunt mai posibile la vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală adecvată.

AINS, inclusiv celecoxib pot provoca toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu risc maxim de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, cei cărora li se administrează diuretice, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II precum şi persoanele vârstnice. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib.

În cazul administrării celecoxibului au fost raportate unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită fulminantă (în unele cazuri letală), necroză hepatică şi insuficienţă hepatică (în unele cazuri cu evoluție letală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul evenimentului advers, cele mai multe evenimente adverse hepatice au apărut în interval de o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Dacă în timpul tratamentului pacienții prezintă tulburări ale funcțiilor oricărui organ dintre cele menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere eventuala întrerupere a tratamentului cu celecoxib.

Inhibarea CYP Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară reducerea dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5). Se impune prudență în tratamentul pacienților cunoscuţi ca fiind metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2C9 (vezi pct. 5.2).

Reacții de hipersensibilitate sistemică și cutanată Foarte rar au fost raportate reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu administrarea celecoxibului (vezi pct. 4.8). Riscul maxim de apariţie a acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul reacţiilor a avut loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii cărora li s-a administrat celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem și erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (sindromul DRESS sau de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8)). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau la orice alt medicament alergizant pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a

reacțiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt la prima apriție a semnelor de erupţie cutanată, leziuni la nivelul mucoaselor sau orice alt semn de hipersensibilitate.

Generale Celecoxibul poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

La pacienţii cărora li s-a administrat tratament concomitent cu warfarină au fost observate hemoragii grave. S-a raportat creșterea timpului de protrombină (INR) în situația în care există această terapie concomitentă. Prin urmare, acesta trebuie monitorizat îndeaproape la pacienții cărora li se administrează anticoagulante orale de tip warfarină/cumarină, în special atunci când se inițiază terapia cu celecoxib sau se modifică doza de celecoxib (vezi pct 4.5). Utilizarea concomitentă a anticoagulantelor cu AINS poate crește riscul de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte anticoagulante orale (de exemplu apixaban, dabigatran și rivaroxaban) (vezi pct. 4.5).

Celecoxib 100 mg și 200 mg capsule conține lactoză (21,5 mg și, respectiv 43 mg). Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

• Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu artroză şi la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, cu frecvențe mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12 studii clinice controlate cu placebo şi/sau comparator – substanţă activă, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de celecoxib cuprinse între 100 mg și 800 mg. În studiile suplimentare în care s-au administrat AINS neselective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artroză au fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi cărora li s-a administrat tratament timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele ale pacienţilor cu artroză şi poliartrită reumatoidă, enumerate în Tabelul 1.

• Reacţii adverse raportate cu frecvențe mai mari decât cele raportate pentru placebo, la subiecți trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenire a apariției polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP, vezi pct. 5.1, Proprietăţi farmacodinamice: Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând pacienți cu polipi adenomatoşi sporadici).

• Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului pe o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Deoarece nu toate reacţiile adverse la medicamente sunt raportate la DAPP şi incluse în baza de date de siguranţă, frecvenţele acestor reacţii nu pot fi determinate în mod precis.

Tabelul 1. Reacţii adverse la medicament în cadrul studiilor clinice cu celecoxib şi raportate în cadrul activității de farmacovigilență (termeni preferați MedDRA)1,2

infarct intracraniana cerebral1 letală), meningită aseptică4, epilepsie (inclusiv agravarea epilepsiei)4 ageuzie4, anosmie4, Tulburări Vedere Hemoragie Ocluzie a oculare înceţoşată, oculară4 arterei4 sau Conjunctivi venei tă4 retiniene4 Tulburări Tinitus, acustice şi hipoacuzie1 vestibular e Tulburări Infarct Insuficiență Aritmie4 cardiace miocardic1 cardiacă, palpitații, tahicardie Tulburări Hipertensi Embolie Vasculită4 vasculare une pulmonară4 arterială1 Bufeuri,4 (inclusiv agravare a hipertensiu nii arteriale) Tulburări Rinită, Bronhospas Pneumonie4 respirator tuse, m4 ii, toracice dispnee1 şi mediastin ale Tulburări Greață4, Constipație Hemoragie Greață, gastro- Durere, gastro-hemoragi intestinale abdominală, gastrită, intestinală4, e gastro-diaree, stomatită, Ulcerații intestinală dispepsie, agravare a duodenale,, flatulență, inflamației gastrice, vărsături1, gastro-esofagiene, disfagie1 intestinale intestinale și ale colonului; perforație intestinală, esofagită, melenă, pancreatită, colita4 Tulburări Disfuncție Hepatită4, Insuficiență hepatobili hepatică, hepatică4 are creștere a (uneori letală valorilor sau care serice ale necesită

TGO și transplant TGP hepatic), hepatită fulminantă4 (uneori cu evoluție letală), necroză hepatică4, colestază4, hepatită colestatică4, icter4 Afecţiuni Erupții Urticarie Angioedem4 Dermatită cutanate cutanate Echimoză4, Alopecie, exfoliativă4, şi ale tranzitorii, fotosensibili eritem ţesutului Prurit ( tate polimorf4, subcutana inclusiv sindrom t prurit Stevens-generalizat) Johnson4, necroliză epidermică toxică4, reacții la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)4 Pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)4, dermatită buloasă4 Tulburări Artralgie4 Crampe Miozită4 musculo-musculare scheletice (la nivelul şi ale picioarelor) ţesutului conjunctiv Tulburări Creştere a Insuficiență Nefrită renale şi creatininem renală tubulo-ale căilor iei, creștere acută4, interstițială4 urinare a Hiponatremi Sindrom concentrați e nefrotic4, ei Glomerulone plasmatice frita cu a ureei leziuni minime4 Tulburări Tulburări Sterilitate ale menstruale la femei, aparatului scădere a genital şi fertilității sânului la femei4

Tulburări Simptome de Edem generale tip gripal, facial, şi la edem Durere nivelul periferic / toracică4 locului de retenție administr hidrică are Vătămare Traumatism, otravire (traumatism si accidental) complicati i procedura le SGOT – ser glutamic oxaloacetic transaminaza SGPT – ser glutamat-piruvat transaminaza

Reacţii adverse la medicament, raportate în studii de prevenire a apariției polipilor, la subiecți cărora li s-a administrat celecoxib 400 mg zilnic, în cadrul a două studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP). Reacţiile adverse la medicament menţionate mai sus pentru studiile de prevenire a apariției polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita. De asemenea, următoarele reacţii adverse clasificate anterior cu frecvență necunoscută, au fost raportate în cadrul studiilor de prevenire a apariției polipilor, la pacienţi cărora li s-a administrat celecoxib 400 mg o dată pe zi, în cadrul a două studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP): Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil, nefrolitiază, creştere a creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată, creştere în greutate. Mai puţin frecvente: infecţii cu Helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii gingivale, lipom, floculaţii în umoarea vitroasă, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrului inferior, creștere a natriemiei. Reacţii adverse raportate spontan către baza de date pentru supravegherea siguranţei, pe o perioadă de timp în care la un număr estimat la >70 milioane de pacienţi s-a administrat tratament cu celecoxib (doze, durată şi indicaţii diferite). Ca urmare, frecvenţele acestor reacţii adverse nu pot fi determinate cu precizie. Reacţiile adverse raportate la pacienţi după punerea pe piaţă a medicamentului sunt doar cele care nu au fost deja enumerate în studiile clinice la pacienţi cu artroză sau pentru prevenirea apariției polipilor. Femeile care intenționează să rămână gravide sunt excluse din toate studiile clinice, prin urmare consultarea bazei de date a studiului pentru frecvența acestui eveniment nu a fost justificată. Frecvențele se bazează pe meta-analiză cumulativă cu gruparea studiilor reprezentând expunerea a 38102 pacienți

În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zinic pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu, vezi pct. 5.1), incidenţa cu mult mai mare comparativ cu cea raportată în cazul administrării de placebo pentru infarctul miocardic a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o incidenţă cu mult mai mare pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri) comparativ cu placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro.