Carmustina Waymade 100 mg

Carmustină Waymade trebuie administrat numai de specialiști cu experiență în domeniul chimioterapiei și sub supraveghere medicală adecvată.

Doze:

Doza inițială Doza recomandată de Carmustină Waymade administrată intravenos în monoterapie la pacienții netratați anterior este de 150 până la 200 mg/m2, la intervale de 6 săptămâni. Aceasta poate fi administrată ca doză unică sau divizată în perfuzii zilnice, respectiv 75 până la 100 mg/m2, în două zile succesive.

Dacă Carmustină Waymade este utilizat în asociere cu alte medicamente mielosupresive sau la pacienți a căror rezervă de măduvă osoasă este epuizată, dozele trebuie ajustate în funcție de profilul hematologic al pacientului, conform indicațiilor de mai jos.

Monitorizarea și dozele ulterioare Nu trebuie administrat o serie nouă de Carmustină Waymade până când elementele circulante din sânge nu au revenit la valori acceptabile (număr trombocite peste 100000/mm3, număr leucocite peste 4000/mm3), iar acest lucru are loc, de obicei, în decurs de șase săptămâni. Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent și nu trebuie administrate serii repetate înainte de șase săptămâni, din cauza toxicității hematologice întârziate.

Dozele administrate după doza inițială trebuie ajustate în funcție de răspunsul hematologic al pacientului la doza anterioară, atât în cazul utilizării în monoterapie, cât și în cazul terapiei asociate cu alte medicamente mielosupresive. Schema următoare este sugerată ca ghid pentru ajustarea dozei:

În cazurile în care valorile minime după administrarea dozei inițiale nu sunt similare pentru leucocite și trombocite (de exemplu leucocite > 4000 și trombocite < 25000), trebuie utilizată valoarea care reprezintă procentul cel mai mic din doza anterioară (de exemplu trombocite < 25000, atunci trebuie administrat un maxim de 50 % din doza anterioară).

Nu există limite pentru perioada de administrare a terapiei cu carmustină. În cazul în care tumora rămâne incurabilă sau apar reacții adverse intolerabile, terapia cu carmustină trebuie întreruptă.

Tratament pregătitor înainte de HPCT

Carmustina se administrează intravenos în asociere cu alți agenți chimioterapeutici la pacienți cu boli hematologice maligne înainte de HPCT, în doza de 300-600 mg/m2.

Grupe speciale de pacienți:

Copii și adolescenți Carmustina este contraindicată la copii și adolescenți cu vârsta <18 ani (vezi pct. 4.3).

Vârstnici: În general, selectarea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie să se facă cu atenție, de obicei începând de la limita inferioară a intervalului de doze, ținând cont de frecvența mai mare a funcției hepatice, renale sau cardiace reduse, și trebuie să ia în considerare afecțiunile concomitente sau tratamentul cu alte medicamente. Deoarece este de așteptat ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală redusă, trebuie luate măsuri de precauție în selectarea dozei, iar rata de filtrare glomerulară trebuie monitorizată și doza redusă în funcție de aceasta.

Insuficiență renală Pentru pacienții cu insuficiență renală, doza de Carmustină Waymade trebuie scăzută dacă rata de filtrare glomerulară este redusă.

Mod de administrare Carmustină Waymade este destinat pentru administrare intravenoasă după reconstituire și diluarea ulterioară.

Prin reconstituirea pulberii cu solventul furnizat, trebuie preparată o soluție prin adăugarea unei cantități suplimentare de 27 ml de apă pentru preparate injectabile. Soluția reconstituită este o soluție limpede, incoloră până la gălbui deschis. Soluția reconstituită trebuie diluată în continuare cu 500 ml Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă sau Dextroză 50 mg/ml (5%) soluție injectabilă.

După aceea, soluția perfuzabilă rezultată, gata de utilizare, trebuie administrată imediat prin perfuzie intravenoasă, pe parcursul unei perioade de una până la două ore, soluția fiind protejată de lumină. Durata perfuziei nu trebuie să fie mai puțin de o oră, deoarece, în caz contrar, aceasta duce la senzația de arsură și durere la locul injectării. Locul injectării trebuie monitorizat în timpul administrării.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

A fost raportată toxicitate pulmonară caracterizată prin infiltrate pulmonare și/sau fibroză cu o frecvență ce ajunge până la 30 %. Aceasta poate apărea în interval de 3 ani de la tratament și se pare că este asociată cu doza, dozele cumulative de 1200-1500 mg/m2 fiind asociate cu o probabilitate crescută de fibroză pulmonară. Factorii de risc includ fumatul, prezența unei afecțiuni respiratorii, anomaliile radiografice preexistente, iradierea toracică secvențială sau concomitentă și asocierea cu alte substanțe care provoacă afectare pulmonară. Trebuie efectuate studii asupra funcției pulmonare inițiale și radiografie toracică, precum și teste frecvente ale funcției pulmonare pe parcursul tratamentului. Pacienții cu un nivel inițial sub 70 % din capacitatea vitală forțată (CVF) estimată sau cu capacitate de difuzie a monoxidului de carbon (DLCO) prezintă un risc special.

A fost raportat un risc crescut de toxicitate pulmonară în timpul tratamentului cu scheme de pregătire și HPCT în cazul femeilor. Până acum, acest risc crescut este descris pentru tratamentul ca atare, incluzând schemele de pregătire fără carmustină (de exemplu TBI sau busulfan-ciclofosfamidă) sau cu carmustină (BEAM: carmustină, etopozidă, citarabină și melfalan sau CBV: ciclofosfamidă, carmustină și etopozidă).

S-a demonstrat că tratamentul cu carmustină în doză mare (în special cu 600 mg/m2) înainte de transplantul de celule stem hematopoietice crește riscul de incidență și severitatea toxicității pulmonare. Prin urmare, în cazul pacienților care prezintă alte riscuri de toxicitate pulmonară, se recomandă punerea în balanță a riscurilor și beneficiilor utilizării Carmustinei.

În tratamentul cu carmustină în doză mare, crește riscul și severitatea infecțiilor, toxicității cardiace, hepatice, gastrointestinale și afecțiunilor sistemului nervos și anomaliilor electrolitice (hipopotasemie, hipomagneziemie și hipofosfatemie).

Pacienții care au comorbidități și o stare agravată a bolii prezintă un risc crescut de evenimente adverse. Acest lucru este valabil în mod special pentru pacienții vârstnici.

De asemenea, funcția hepatică și cea renală trebuie verificate înainte de tratament și monitorizate regulat pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.8).

În timpul tratamentului cu agenți chimioterapeutici, enterocolita neutropenică poate apărea ca eveniment advers asociat tratamentului. Carmustina este carcinogenă la șobolan și șoarece în doze mai mici decât doza recomandată la om, exprimată în funcție de suprafața corporală. (vezi pct. 5.3).

Toxicitatea la nivelul măduvei osoase reprezintă o reacție adversă toxică frecventă și severă la carmustină. Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent timp de cel puțin șase săptămâni după administrarea dozei. În cazul unui număr redus de trombocite, leucocite sau eritrocite circulante, fie din cauza chimioterapiei anterioare, fie dintr-o altă cauză, doza trebuie ajustată, vezi Tabelul 1, pct. 4.2. Funcțiile hepatică, renală și pulmonară trebuie verificate și monitorizate regulat pe parcursul tratamentului (vezi pct. 4.8).

Dozele repetate de Carmustină Waymade nu trebuie administrate mai frecvent de șase săptămâni. Toxicitatea Carmustinei la nivelul măduvei osoase este cumulativă și, prin urmare, trebuie luată în considerare ajustarea dozei, în funcție de valorile minime ale parametrilor hemogramelor obținute după administrarea dozelor anterioare (vezi pct. 4.2).

Administrarea de carmustină direct în artera carotidă este considerată experimentală și a fost asociată cu toxicitate oculară.

O doză de 200 mg/m2 din acest medicament, administrată unui adult cu o greutate de 70 kg, determină expunerea la 109,7 mg/kg de etanol, care poate cauza o creștere a alcoolemiei la aproximativ 18,3 mg/100 ml. Prin comparație, la un adult care consumă un pahar de vin sau 500 ml de bere, alcoolemia probabilă este de aproximativ 50 mg/100 ml. Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin, de exemplu, propilenglicol sau etanol poate conduce la acumularea etanolului și poate induce reacții adverse. Deoarece acest medicament este în general administrat lent, cu o durată de 6 ore, efectele alcoolului pot fi reduse.

Rezumatul profilului de siguranță Tabelul include reacțiile adverse prezente în timpul tratamentului cu acest medicament, dar care nu au în mod necesar o relație cauzală cu medicamentul. Deoarece studiile clinice sunt efectuate în condiții foarte specifice, ratele reacțiilor adverse observate pot să nu reflecte ratele observate în practica clinică. În general, reacțiile adverse sunt incluse dacă au fost raportate la mai mult de 1 % dintre pacienții din monografia medicamentului sau din studiile pivot și/sau demonstrate ca având importanță clinică. Când sunt disponibile studii controlate cu placebo, reacțiile adverse sunt incluse dacă incidența este ≥ 5 % mai mare în grupul de tratament.

În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității:

Frecvente Encefalopatie (tratamentul cu doză mare și cauză pentru limitarea dozei). Necunoscută Dureri musculare, status epilepticus, convulsii, crize de grand mal. Tulburări oculare Foarte frecvente Toxicități oculare, eritem temporar al mucoasei conjunctivale și vedere încețoșată din cauza hemoragiilor retiniene. Tulburări cardiace Foarte frecvente Hipotensiune arterială, din cauza conținutului de alcool al solventului (terapie cu doză mare). Cu frecvență Tahicardie necunoscută Tulburări vasculare Foarte frecvente Flebită.

Rare Boală veno-ocluzivă (terapie cudoză mare

Tulburări respiratorii, toracice Foarte frecvente Toxicitate pulmonară, fibroză și mediastinale interstițială(în caz de terapie prelungită și doză cumulativă) Pneumonie.

Rare Fibroză interstițială (terapie cu doze reduse). Tulburări gastro-intestinale Foarte Potențial emetogen. frecvente Greață și vărsături – severe Frecvente Anorexie, constipație, diaree,stomatită.

Tulburări hepatobiliare Frecvente Hepatotoxicitate reversibilă, tardivă, chiar până la 60 de zile după administrare (terapiecu doză mare și cu limitarea dozei), manifestată prin:

Rare Ginecomastie.

Tulburări ale aparatului genital și Necunoscută Infertilitate, teratogeneză. sânului

Tulburări metabolice și de nutriție Cu frecvență Tulburări electrolitice (hipopotasemie, necunoscută hipomagneziemie și hipofosfatemie)

• A fost raportat un risc crescut de toxicitate pulmonară la tratamentul cu scheme de pregătire și HPCT în cazul femeilor. Până acum, acest risc crescut este descris pentru tratamentul ca atare, incluzând schemele de pregătire fără carmustină (de exemplu TBI sau busulfan-ciclofosfamidă) sau cu carmustină (BEAM: carmustină, etopozidă, citarabină și melfalan sau CBV: ciclofosfamidă, carmustină și etopozidă).

Descrierea reacțiilor adverse selectate:

Mielosupresie Mielosupresia este foarte frecventă și debutează la 7-14 zile după administrare, cu recuperare la 42-56 zile după administrare. Mielosupresia este asociată cu doza și cu doza cumulativă și deseori este bifazică.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Fibroză pulmonară (cu evoluție letală), infiltrare pulmonară.

Toxicitatea pulmonară a fost observată la până la 30 % dintre pacienți. În cazurile în care toxicitatea pulmonară a debutat precoce (în primii 3 ani de tratament), au apărut infiltrate pulmonare și/sau fibroză pulmonară, unele cu evoluție letală. Pacienții au avut vârsta între 22 luni și 72 ani. Factorii de risc includ fumatul, prezența unei afecțiuni respiratorii, anomaliile radiografice existente, iradierea toracică secvențială sau concomitentă, precum și asocierea cu alte substanțe active care pot provoca afectarea pulmonară. Incidența reacțiilor adverse este probabil asociată cu doza; dozele cumulative de 1200-1500 mg/m2 au fost asociate cu o probabilitate mai mare de fibroză pulmonară. În timpul tratamentului, trebuie efectuate regulat teste ale funcției pulmonare (CVF, DLCO). Pacienții care au prezentat o valoare inițială < 70 % din capacitatea vitală forțată sau capacitate de difuzie a monoxidului de carbon la aceste teste prezintă un risc special.

În cazul pacienților tratați cu carmustină în copilărie sau adolescență, au fost descrise cazuri de debut extrem de tardiv al fibrozei pulmonare (până la 17 ani după tratament). Observarea pe termen lung a 17 pacienți care au supraviețuit tumorilor cerebrale din copilărie a indicat că 8 dintre aceștia au decedat din cauza fibrozei pulmonare. Două din aceste 8 decese au avut loc în primii 3 ani de tratament, iar 6 dintre acestea au avut loc la 8-13 ani după tratament. Vârsta medie a pacienților care au decedat în timpul tratamentului a fost 2,5 ani (1-12 ani), vârsta medie a supraviețuitorilor pe termen lung cu tratament a fost 10 ani (5-16 ani). Toți pacienții cu vârsta mai mică de 5 ani în momentul tratamentului au decedat din cauza fibrozei pulmonare; nici doza de carmustină, nici o doză suplimentară de vincristină sau iradierea spinală nu au avut vreo influență asupra rezultatului final.

Toți supraviețuitorii rămași disponibili pentru urmărire au fost diagnosticați cu fibroză pulmonară. Administrarea carmustinei la copii și adolescenți < 18 ani este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Toxicitatea pulmonară s-a manifestat și în etapa ulterioară punerii pe piață, sub formă de pneumonie și boală pulmonară interstițială. Pneumonia se observă la doze >450 mg/m2, iar boala pulmonară interstițială se observă în cazul terapiei prelungite și la o doză cumulativă > 1400 mg/m2.

Potențial emetogen Potențialul emetogen este mare la doze >250 mg/m2 și crescut până la moderat la doze ≤250 mg/m2. Greața și vărsăturile sunt severe și debutează în decurs de 2-4 ore de la administrare și

durează timp de 4-6 ore.

Toxicitate renală Toxicitatea renală este rară, dar apare în cazul dozelor cumulative < 1000 mg/m2

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România, Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1, Bucureşti 011478- RO, Tel: + 4 0757 117 259, Fax: +4 0213 163 497, e-mail: adr@anm.ro.