Carboplatina Accord 10 mg/ml

Doze şi administrare:

Doza recomandată de carboplatină pentru pacienţii adulţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament şi care au funcţie renală normală, adică clearance-ul creatininei > 60 ml/min, este de 400 mg/m2, administrată în doză unică, prin intermediul unei perfuzii i.v., cu durata de 15-60 minute. Alternativ, se poate utiliza formula Calvert, prezentată mai jos, pentru determinarea dozei: Doza (mg) = ASC ţintă (mg/ml şi min) x [RFG ml/min + 25]

Notă: folosind formula Calvert, doza totală de carboplatină este calculată în mg, nu în mg/m2.

Tratamentul nu trebuie repetat la mai puţin de patru săptămâni de la cura anterioară cu carboplatină şi/sau până când numărul de neutrofile este de minimum 2 000 celule/mm3, iar numărul de trombocite este de minimum 100 000 celule/mm3.

În cazul pacienţilor care prezintă factori de risc, cum sunt tratament mielosupresiv anterior şi status de performanţă mic (ECOG-Zubrod 2-4 sau Karnofsky sub 80), se recomandă reducerea dozei iniţiale cu 20-25%.

Pentru ajustarea dozelor ulterioare se recomandă determinarea celor mai mici valori ale parametrilor hematologici prin evaluarea săptămânală a numărului de celule sanguine, pe perioada curei iniţiale de tratament cu carboplatină.

Acele sau seturile pentru administrare intravenoasă care conţin componente din aluminiu şi care pot intra în contact cu soluţia injectabilă de carboplatină, nu trebuie utilizate pentru preparare sau administrare. Aluminiul reacţionează cu soluţia injectabilă de carboplatină, determinând formarea unui precipitat şi/sau pierderea eficacităţii.

Trebuie respectate măsurile de siguranţă pentru substanţe periculoase, atunci când se efectuează prepararea şi administrarea acestora. Prepararea medicamentului trebuie efectuată de personal instruit în utilizarea în condiţii de siguranţă, dotat cu mănuşi de protecţie, mască şi haine de protecţie.

Insuficienţă renală: La pacienții cu funcția renală afectată, doza de carboplatină trebuie redusă (a se vedea formula Calvert) și trebuie monitorizate nadirurile hematologice și funcția renală.

Pacienţii cu valori ale clearance-ului creatininei mai mici de 60 ml/min prezintă risc crescut de mielosupresie severă. Frecvenţa leucopeniei, neutropeniei sau trombocitopeniei severe a fost menţinută la aproximativ 25%, cu următoarele recomandări pentru doze:

Valoarea iniţială a clearance-ului creatininei Doza iniţială (Ziua 1) 41-59 ml/min 250 mg/m2 i.v. 16-40 ml/min 200 mg/m2 i.v.

Datele existente privind utilizarea soluţiei injectabile de carboplatină la pacienţii cu clearance de 15 ml/min sau mai mic sunt insuficiente pentru a permite recomandarea unui tratament.

Toate recomandările de dozare de mai sus se aplică pentru cura iniţială de tratament. Dozele ulterioare trebuie ajustate în funcţie de toleranţa pacientului şi de nivelul acceptabil al mielosupresiei.

Tratament în asociere: Pentru o utilizare optimă a carboplatinei atunci când este administrată în asociere cu alte medicamente mielosupresive este necesară ajustarea dozelor în funcţie de schema terapeutică şi programul care urmează a fi urmate.

Pacienţi vârstnici: La pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, este necesară ajustarea dozei de carboplatină la începutul sau în timpul tratamentului, în funcţie de starea clinică generală.

Copii şi adolescenţi Informaţiile disponibile sunt insuficiente pentru a face o recomandare privind doza la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare Carboplatină Accord trebuie administrată numai pe cale intravenoasă. Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Carboplatina trebuie administrată de către persoane aflate sub supravegherea unui medic specialist, cu experienţă în utilizarea agenților chimioterapeutici.

Facilitățile de diagnosticare și tratament trebuie să fie ușor accesibile pentru gestionarea tratamentului și a posibilelor complicații.

Trebuie monitorizate îndeaproape hemogramele periferice, testele funcției renale și hepatice. Hemoleucograma trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului cu carboplatină și la intervale săptămânale după aceea. Medicamentul trebuie întrerupt în cazul în care se observă o depresie anormală a măduvei osoase sau o funcție renală sau hepatică anormală.

În general, tratamentele cu carboplatină nu trebuie repetate mai des decât la fiecare 4 săptămâni pentru a se asigura că a avut loc nadirul hemogramelor și că s-a revenit la un nivel satisfăcător.

Apariția, severitatea și prelungirea toxicității este probabil să fie mai mare la pacienții care au primit anterior un tratament extins cu medicamentul pentru boala lor sau cu cisplatină, care au o stare de performanță slabă și sunt în vârstă avansată. Parametrii funcției renale trebuie evaluați înainte, în timpul și după tratamentul cu carboplatină.

Toxicitate hematologică: Leucopenia, neutropenia şi trombocitopenia sunt dependente de doză şi limitează doza. Este recomandată monitorizarea frecventă a numărului celulelor sanguine din sângele periferic, pe parcursul tratamentului cu carboplatină. Acest lucru va monitoriza toxicitatea și va ajuta la determinarea nadirului și a recuperării parametrilor hematologici și va ajuta la ajustarea ulterioară a dozei. Concentraţiile minime apar, în medie, în ziua 21 la pacienţii cărora li se administrează carboplatină în monoterapie şi în ziua 15 la pacienţii cărora li se administrează carboplatină în asociere cu alți agenți chimioterapeutici.

În general, curele intermitente cu doză unică de carboplatină nu trebuie repetate până când valorile leucocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor nu revin la normal. Dacă nivelul neutrofilelor scade sub 2.000 de celule/mm3 sau trombocitele sunt mai mici de 100.000 de celule/mm3, atunci trebuie luată în considerare amânarea tratamentului cu carboplatină până când recuperarea măduvei osoase este evidentă. Această recuperare durează de obicei 5 până la 6 săptămâni. Este posibil să fie necesare transfuzii și să se recomande reducerea dozelor pentru tratamentul ulterior.

Pacienții cu mielosupresie severă și persistentă prezintă un risc ridicat de complicații infecțioase, inclusiv rezultate fatale (vezi pct. 4.8). În cazul apariției oricăruia dintre aceste evenimente, carboplatina trebuie întreruptă și trebuie luată în considerare modificarea dozei sau întreruperea tratamentului.

Mielosupresia ca urmare a tratamentului cu carboplatină este strâns legată de clearance-ul renal al medicamentului. Prin urmare, la pacienții cu funcție renală anormală sau care primesc tratament concomitent cu medicamente nefrotoxice, mielosupresia, în special trombocitopenia, poate fi mai severă și mai prelungită. Dozele inițiale de carboplatină la aceste grupuri de pacienți trebuie reduse corespunzător (vezi pct. 4.2) și efectele trebuie monitorizate cu atenție prin hemograme frecvente între cicluri.

Efectele mielosupresive pot fi adiționale la cele ale chimioterapiei concomitente. Tratamentul combinat cu alte medicamente mielosupresoare poate necesita modificarea dozei/timpului schemelor pentru a minimiza efectele aditive.

Anemia este frecventă și cumulativă, însă rareori necesită o transfuzie.

La pacienții tratați cu carboplatină a fost raportată anemie hemolitică cu prezența anticorpilor serologici induși de medicament. Acest eveniment poate fi fatal.

Mielosupresia este mai severă la pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (mai ales cu cisplatină) şi/sau care suferă de insuficienţă renală. Doza iniţială de carboplatină soluţie injectabilă trebuie redusă corespunzător la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2) şi efectele monitorizate cu atenţie, prin intermediul testelor sanguine frecvente, în pauza dintre curele de tratament. Asocierea tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă cu alte forme de tratament mielosupresive trebuie planificată cu mare atenţie, în ceea ce priveşte dozele şi momentul administrării, cu scopul de a reduce la minimum efectele aditive.

În cazul pacienţilor care suferă de mielosupresie severă, poate fi necesară terapie transfuzională de susţinere.

La pacienţi trataţi cu carboplatină, s-a raportat anemie hemolitică, însoţită de prezenţa anticorpilor serologici induşi de medicament. Acest eveniment poate fi letal.

După câţiva ani de la tratamentul cu carboplatină şi alte tratamente antineoplazice, s-au raportat leucemie promielocitară acută şi sindrom mielodisplazic (SMD)/leucemie mieloidă acută (LMA).

Sindromul hemolitic-uraemic (SHU) Sindromul hemolitic-uraemic (SHU) este o reacție adversă care pune în pericol viața. Carboplatina trebuie întreruptă la primele semne de apariție a oricărei dovezi de anemie hemolitică microangiopatică, cum ar fi scăderea rapidă a hemoglobinei cu trombocitopenie concomitentă, creșterea bilirubinei serice, a creatininei serice, a azotului ureic din sânge sau a LDH. Insuficiența renală poate să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului și poate fi necesară dializa.

Reacţii alergice Ca și în cazul altor medicamente pe bază de platină, pot apărea reacții alergice care apar cel mai adesea în timpul administrării și care necesită întreruperea perfuziei. Pacienții trebuie observați cu atenție și trebuie inițiat un tratament simptomatic adecvat (inclusiv antihistaminice, adrenalină și/sau glucocorticoizi) și în astfel de cazuri. Reacții încrucișate, uneori letale, au fost raportate cu toți compușii din platină (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Toxicitate renală: Incidența și severitatea nefrotoxicității pot crește la pacienții care au funcția renală afectată înainte de tratamentul cu carboplatină. Nu este clar dacă un program adecvat de hidratare ar putea depăși un astfel de efect, dar este necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului în prezența unei alterări severe a testului funcției renale. Afectarea funcției renale este mai probabilă la pacienții care au prezentat anterior nefrotoxicitate ca urmare a tratamentului cu Cisplatină. Sindrom de liză tumorală (SLT) În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă, s-a raportat sindromul de liză tumorală (SLT) la pacienţi, ca urmare a utilizării carboplatinei în monoterapie sau în asociere cu alți agenți chimioterapeutici. Pacienţii cu risc crescut de SLT, cum sunt pacienţii cu rată crescută de proliferare, încărcătură tumorală mare şi sensibilitate crescută la agenți citotoxici, trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luate măsurile de precauţie adecvate.

Neurotoxicitate Deşi toxicitatea neurologică periferică este, în general, frecventă şi uşoară, limitată la parestezie şi scăderea reflexelor osteotendinoase, frecvenţa sa este crescută la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani şi/sau la pacienţi trataţi anterior cu cisplatină. Monitorizarea şi examinările neurologice trebuie efectuate la intervale regulate.

Tulburările de vedere, incluzând cecitatea, au fost raportate după utilizarea de carboplatină, în doze mai mari decât dozele recomandate, la pacienţi cu insuficienţă renală. S-a observat că vederea se recuperează total sau într-un procent semnificativ, în decurs de câteva săptămâni după întreruperea acestor doze mari.

Sindrom de leucoencefalopatie reversibilă posterioară (SLRP) S-au raportat cazuri de sindrom de leucoencefalopatie reversibilă posterioară (SLRP) la pacienţii cărora li s-a administrat carboplatină în asociere cu alte chimioterapice. SLRP este o afecțiune neurologică rară, reversibilă (după întreruperea tratamentului) şi cu evoluție rapidă, care poate include crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, confuzie, cecitate, precum și alte tulburări vizuale şi neurologice (vezi pct. 4.8). Diagnosticul de SLRP se stabilește după ce a fost confirmat prin teste de imagistică cerebrală, de preferat prin RMN (Rezonanţă Magnetică Nucleară).

Utilizarea la vârstnici În studii în cadrul cărora s-a administrat tratament asociat cu carboplatină şi ciclofosfamidă, probabilitatea ca pacienţii vârstnici trataţi cu carboplatină să dezvolte trombocitopenie severă a fost mai mare decât în cazul pacienţilor mai tineri. Întrucât funcţia renală este adesea scăzută la vârstnici, aceasta trebuie avută în vedere atunci când se stabileşte doza.

Alte atenţionări: Au fost raportate defecte auditive în timpul tratamentului cu carboplatină. Ototoxicitatea poate fi mai pronunțată la copii și este mai probabil să fie observată la pacienții tratați anterior cu cisplatină. Au fost raportate cazuri de pierdere a auzului cu debut întârziat la pacienții copii și adolescenți. Se recomandă o urmărire audiometrică pe termen lung la această categorie de pacienți.

Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii sau cu virusuri vii atenuate, la pacienţi cu imunitate compromisă din cauza medicamentelor chimioterapice, inclusiv carboplatină, poate determina infecţii grave sau letale. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii trebuie evitată în cazul pacienţilor cărora li se administrează carboplatină. Pot fi administrate vaccinuri cu virusuri moarte sau inactivate; cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.

Echipamentele care conţin aluminiu nu trebuie utilizate în timpul preparării şi administrării carboplatinei (vezi pct. 4.2).

Frecvenţa reacţiilor adverse raportate se bazează pe date cumulative obţinute de la 1893 de pacienţi cărora li s-a administrat carboplatină în monoterapie şi pe experienţa de după punerea pe piaţă.

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Scăderea clearance-ului renal al creatininei, uree din sange crescută, creşterea concentraţiei fosfatazei alcaline din sânge, creşterea concentraţiei aspartataminotransferazei, tulburări ale testelor pentru funcţia hepatică, hiponatriemie, hipopotasemie, hipocalcemie şi hipomagneziemie Frecvente Hiperbilirubinemie, hipercreatininemie, hiperuricemieLetale la < 1%, evenimentele cardiovasculare letale la < 1% au inclus, asociat, insuficienţă cardiacă, embolie şi accident cerebrovascular. Inclusiv evenimente letale

Tulburări hematologice şi limfatice

Mielosupresia reprezintă toxicitatea care limitează doza pentru carboplatină soluţie injectabilă. La pacienţi cu valori normale ale concentraţiilor iniţiale, trombocitopenie cu număr de trombocite sub 50 000/mm3 apare la 25% dintre pacienţi, neutropenie cu număr de granulocite sub 1 000/mm3 la 18% dintre pacienţi şi leucopenie cu număr de leucocite sub 2 n000/mm3 la 14% dintre pacienţi. Limita inferioară apare, de obicei, în ziua 21. Mielosupresia poate fi agravată de asocierea soluţiei injectabile de carboplatină cu alte medicamente sau forme de tratament mielosupresive.

Mielotoxicitatea este mai gravă la pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament, în special pacienţi care au fost trataţi cu cisplatină şi la pacienţi cu insuficienţă renală. Pacienţii cu status de performanţă scăzut au prezentat, de asemenea, o incidenţă crescută a leucopeniei şi trombocitopeniei. Aceste efecte, deşi de obicei reversibile, au avut ca rezultat infecţii şi complicaţii hemoragice la 4% şi, respectiv, 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat soluţie injectabilă de carboplatină. Aceste complicaţii au avut ca rezultat decesul, la mai puţin de 1% din pacienţi.

Anemia cu valori ale hemoglobinei mai mici de 8 g/dl a fost observată la 15% dintre pacienţii cu

valori iniţiale normale. Incidenţa anemiei creşte cu creşterea expunerii la carboplatină soluţie injectabilă.

Mielosupresia poate fi mai severă și mai prelungită la pacienții cu insuficiență renală, tratament anterior extensiv, stare de performanță slabă și vârstă peste 65 de ani. La dozele maxime tolerate de carboplatină administrat ca agent unic, trombocitopenia, cu un număr de trombocite la nadir mai mic de 50 x 109/l, apare la aproximativ o treime dintre pacienți. Nadirul apare de obicei între zilele 14 și 21, cu recuperare în termen de 35 de zile de la începerea tratamentului. Leucopenia a apărut, de asemenea, la aproximativ 20% dintre pacienți, dar recuperarea acesteia din ziua nadirului (ziua 14-28) poate fi mai lentă și apare de obicei în termen de 42 de zile de la începerea tratamentului. Neutropenia cu un număr de granulocite sub 1 x 109/l apare la aproximativ o cincime dintre pacienți. Valori ale hemoglobinei sub 9,5 mg/100 ml au fost observate la 48% dintre pacienții cu valori normale la linia de bază.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate afecţiuni maligne secundare după terapii combinate citostatice care conțin carboplatină.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: fibroză pulmonară, manifestată prin opresiune toracică și dispnee. Acest lucru trebuie luat în considerare dacă este exclusă o stare de hipersensibilitate pulmonară (a se vedea Tulburări generale de mai jos).

Tulburări gastro-intestinale

Vărsăturile s-au raportat la 65% dintre pacienţi, iar la aproximativ o treime dintre aceştia, sunt severe. Greaţa apare la încă 15%. Pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament (în special, pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină) par a fi mai predispuşi la apariţia vărsăturilor. Greaţa şi vărsăturile apar, în general, în decurs de până la 6-12 ore după administrarea carboplatinei, răspund la sau pot fi prevenite cu ajutorul medicaţiei antiemetice și dispar în decurs de 24 de ore. Vărsăturile apar, cu precădere, atunci când carboplatina soluţie injectabilă este administrată în asociere cu alte medicamente emetogene.

Celelalte reacţii adverse gastrointestinale au fost durere la 8% dintre pacienţi, diaree şi constipaţie la 6% dintre pacienţi.

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatia periferică (în principal, parestezie şi scădere a reflexelor osteotendinoase) a apărut la 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat carboplatină soluţie injectabilă. Se pare că pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani şi pacienţii cărora li s-a administrat anterior tratament cu cisplatină, precum şi cei care primesc tratament prelungit cu carboplatină soluţie injectabilă, prezintă un risc crescut.

La 1% dintre pacienţi, s-au produs tulburări senzoriale semnificative clinic (adică, tulburări vizuale şi modificări ale gustului).

Frecvenţa globală a reacţiilor adverse neurologice pare a fi crescută la pacienţii cărora li se administrează soluţie injectabilă de carboplatină în asociere. Acest fapt poate fi asociat, de asemenea, cu o expunere cumulativă de lungă durată. Parastezeniile prezente înainte de tratament, în special dacă sunt cauzate de cisplatină, pot persista sau se pot agrava în timpul tratamentului cu carboplatină (vezi pct. 4.4).

Tulburări oculare Tulburările vizuale, inclusiv pierderea vederii, sunt de obicei asociate cu tratamentul cu doze mari la pacienții cu insuficiență renală.

Tulburări acustice și vestibulare

Foarte frecvente: O scădere subclinică a acuității auditive în domeniul frecvențelor înalte (4000-8000 Hz), determinată prin audiogramă, a apărut la 15% dintre pacienți. Au fost raportate cazuri foarte rare de hipoacuzie.

Frecvente: Tinitus a fost, de asemenea, raportat frecvent. Pierderea auzului ca urmare a tratamentului cu cisplatină poate duce la simptome persistente sau care se agravează. La doze mai mari decât cele recomandate, în comun cu alți agenți ototoxici, s-a raportat apariția unei pierderi de auz semnificative din punct de vedere clinic la pacienții copii și adolescenți atunci când se administrează carboplatină.

Tulburări hepatobiliare

Au fost observate tulburări ale funcţiei hepatice la pacienţi cu valori iniţiale normale, incluzând creşterea bilirubinei totale la 5%, a SGOT la 15% şi a fosfatazei alcaline la 24% dintre pacienţi. Aceste tulburări au fost, în general, uşoare şi reversibile la aproximativ o jumătate dintre pacienţi.

În cazul unui număr limitat de pacienţi cărora li se administrează doze foarte mari de carboplatină soluţie injectabilă şi transplant autolog de măduvă osoasă, au fost raportate modificări severe ale testelor funcţiei hepatice. Cazuri de necroză acută, fulminantă a celulelor hepatice au apărut după administrarea de doze mari de carboplatină.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Atunci când se administrează în doze uzuale, apar, mai puţin frecvent, rezultate anormale ale testelor

pentru funcţia renală, deşi carboplatina soluţie injectabilă a fost administrată fără a fi însoţită de hidratare cu volume mari de lichide şi/sau de diureză forţată. La 6% dintre pacienţi creşte creatininemia, la 14% dintre pacienţi creşte azotul ureic sanguin şi la 5% dintre pacienţi creşte acidul uric. La aproximativ jumătate dintre pacienţi, aceste reacţii sunt, în mod obişnuit, uşoare şi reversibile. Clearance-ul creatininei s-a demonstrat a fi cea mai sensibilă metodă de determinare a funcţiei rinichilor la pacienţii cărora li se administrează carboplatină soluţie injectabilă. Douăzeci şi şapte procente (27%) din pacienţii care au avut o valoare iniţială de 60 ml/min sau mai mare au prezentat o scădere sub această valoare în timpul tratamentului cu carboplatină soluţie injectabilă. Incidența și severitatea nefrotoxicității pot să crească la pacienţii care au avut funcția renală afectată anterior tratamentului cu carboplatină.

Foarte frecvente: Toxicitatea renală nu este, de obicei, limitatoare de doză la pacienții care primesc carboplatină și nici nu necesită măsuri preventive, cum ar fi hidratarea cu volume mari de lichide sau diureza forțată.

Frecvente: Insuficiența funcției renale, definită prin scăderea clearance-ului creatininei sub 60 ml/min.

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii de tip anafilactic, uneori letale, pot să apară cel mai adesea în decurs de câteva minute după injectarea medicamentului: edem facial, dispnee, tahicardie, hipotensiune arterială, urticarie, şoc anafilactic, bronhospasm.

De asemenea, a fost raportată febră fără o cauză aparentă.

Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat

Au fost observate erupții cutanate eritematoase, febră și prurit. Acestea au fost reacții similare cu cele observate după tratamentul cu cisplatină, dar în câteva cazuri nu a fost prezentă reactivitate încrucișată.

Investigații diagnostice

Scăderi ale concentrațiilor serice de sodiu, potasiu, calciu și magneziu apar la 29%, 20%, 22% și, respectiv, 29% dintre pacienți. În special, au fost raportate cazuri de hiponatremie precoce. Pierderile de electroliți sunt minore și de cele mai multe ori au o evoluție fără simptome clinice.

Tulburări cardiace

Au fost raportate cazuri izolate de incidente cardiovasculare (insuficiență cardiacă, embolie), precum și cazuri izolate de accidente cerebrovasculare.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Au fost raportate reacții la locul de injectare (arsură, durere, înroșire, umflături, urticarie, necroză în legătură cu extravazarea).

Ocazional au fost observate febră, frisoane și mucozită.

Tulburări hepatobiliare

Foarte frecvente: Nivelul fosfatazei alcaline este crescut mai frecvent decât SGOT, SGPT sau bilirubina totală. Majoritatea acestor anomalii regresează spontan în cursul tratamentului.

Rare: Au fost raportate disfuncții hepatice severe (inclusiv necroză hepatică acută) după administrarea unor doze de carboplatină mai mari decât cele recomandate. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro