Capecitabina Dr. Reddy’s 500 mg

Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m2şi 1000 mg/m2sunt prezentate în tabelele 1 şi, respectiv, 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm mamar Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrat în monoterapie, ca tratament adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon şi în tratamentul neoplasmului colorectal metastatic sau al neoplasmului mamar local avansat sau metastatic este de 1250 mg/m2, administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. La pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III, tratamentul adjuvanteste recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociată Neoplasm de colon, neoplasm colorectal şi neoplasm gastric În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea medicamentelor biologice la schema terapeutică nu influenţează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează în asociere capecitabină şi oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Neoplasm mamar În cazul terapiei asociate cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină în tratamentul neoplasmului mamar metastatic este de 1250 mg/m2de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o pauză de 7 zile iar docetaxelul va fi administrat asociat în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicația anterioară cu un glucocorticoid cu administrare orală, cum este dexametazona, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea de docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea capecitabină plus docetaxel.

Calcularea dozei de capecitabină Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2

Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi) Doza totală Numărul de comprimate Doza redusă Doza redusă de150 mg şi/sau 500 mg pentru (75%) (50%) o administrare (pentru fiecare 1250 mg/m2 administrare efectuată 950 mg/m2 625 mg/m2 dimineaţa şi seara) Suprafaţa Doza per Doza pentru Doza pentru corporală administrare 150 mg 500 mg o administrare o administrare (m2) (mg) (mg) (mg) ≤1,26 1500 – 3 1150 800 1,27-1,38 1650 1 3 1300 800 1,39-1,52 1800 2 3 1450 950 1,53-1,66 2000 – 4 1500 1000 1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93-2,06 2500 – 5 1950 1300 2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450 Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse, în funcţie de suprafaţa corporală, pentru o doză iniţială de Capecitabină Dr. Reddy’s de 1000 mg/m2 Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi) Doza totală Numărul de Doza redusă Doza redusă comprimate de 150 mg (75%) (50%) 1000 mg/m2 şi/sau 500 mg pentru o administrare (pentru 750 mg/m2 500 mg/m2 fiecare administrare efectuată dimineaţa şi seara) Suprafaţa Doza pentru Doza pentru o Doza pentru o corporală (m2) o administrare 150 mg 500 mg administrare(mg administrare(mg) (mg) ) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27-1,38 1300 2 2 1000 600 1,39-1,52 1450 3 2 1100 750 1,53-1,66 1600 4 2 1200 800 1,67-1,78 1750 5 2 1300 800 1,79-1,92 1800 2 3 1400 900 1,93-2,06 2000 – 4 1500 1000 2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:

Date generale Toxicitatea determinată de administrarea de capecitabină poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau ajustări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, aceasta nu trebuie crescută mai târziu. În cazul acelor manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu alopecie, disgeuzie, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabina trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabina omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate:

Tabelul 3 Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de tratament de 3 săptămâni sau tratament continuu) Gradele de Ajustările dozei în cadrul unui ciclu Ajustarea dozei pentru toxicitate de tratament următorul ciclu/doză (% din doza iniţială)

• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei. Se menţine valoarea dozei

• Gradul 2

Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la 100% gradul 0-1

A doua manifestare 75% A treia manifestare 50% A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul

• Gradul 3

Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la 75% gradul 0-1

A doua manifestare 50% A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazul

• Gradul 4

Primă manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul 50% sau Dacă medicul consideră că este în beneficiul pacientului să continue tratamentul, se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul Nu este cazulÎn conformitate cu Criteriile Obişnuite de Toxicitate (COT) stabilite de Grupul pentru studiu clinic- Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologiei Obişnuite pentru Evenimentele Adverse (CTOEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer SUA, versiunea 3.0. Pentru sindromul mână – picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile <1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite <100 x 109/l nu trebuie trataţi cu Capecitabină Dr. Reddy’s. Tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt dacă o evaluare de laborator neprogramată, efectuată în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/l.

Ajustări ale dozelor impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice: Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente antineoplazice trebuie efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) corespunzăto(a)r(e).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentul(ele) antineoplazic(e) administrate în asociere, utilizarea tuturor medicamentelor antineoplazice trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, în cazul acelor manifestări de toxicitate considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină, administrarea de capecitabină trebuie continuată şi trebuie ajustată doza celuilalt medicament antineoplazic, conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e) trebuie întrerupt definitiv, administrarea capecitabină poate fi reluată atunci când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu capecitabină.

Această recomandare este valabilă pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice:

Ajustările dozelor de capecitabină, impuse de apariţia toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente antineoplazice trebuie

efectuate conform Tabelului 3 prezentat mai sus şi conform Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru celălalt (celelalte) medicament(e) antineoplazic(e).

Ajustări ale dozei la grupe speciale de pacienţi:

Insuficienţă hepatică Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu sunt disponibile informaţii privind insuficienţa hepatică determinată de ciroză sau hepatită.

Insuficienţă renală Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockcroft şi Gault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată, la începerea tratamentului, se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei, după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus. Dacă, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală sunt valabile atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Vârstnici În timpul monoterapiei cu capecitabină nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani comparativ cu pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani), care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste, s-a observat o incidenţă crescută a reacţiilor adverse legate de tratament de gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). La pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m2de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2, de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric şi neoplasm mamar

Mod de administrare Comprimatele de Capecitabină Dr. Reddy’s trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă

Toxicitatea limitativă pentru doză Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână – picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil să fie necesar ca unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree Pacienţii cu diaree severă trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze lichide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4 – 6 pe zi sau scaune nocturne iar diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitate de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea va fi corectată. Tratamentul trebuie reiniţiat doar atunci când pacientul este rehidratat şi cauzele care au dus la deshidratare au fost corectate sau controlate. În cazul apariţiei accelerate a evenimentelor adverse, dacă este necesar, trebuie efectuate ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).

Sindromul mână-picior Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor indus de chimioterapie). Gradul 1 al sindromului mână-picior este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului. Gradul 2 al sindromului mână-picior este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului. Gradul 3 al sindromului mână-picior este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi durere severă la nivelul mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice. Sindromul mână-picior persistent și sever (Gradul 2 și mai mult) poate duce la pierderea degetelor care poate duce la imposibilitatea de identificare a pacientului.

Dacă se manifestă sindromul mână-picior de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării de capecitabină în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu capecitabină.

Cardiotoxicitate Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentul cu fluoropirimidină, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii cărora li s-a administrat capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (incluzând fibrilaţie ventriculară, torsadă a vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo-sau hipercalcemia În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipocalcemie sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipocalcemie preexistentă sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, deoarece acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice Într-un studiu de interacţiune cu warfarină administrată în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant derivat cumarinic cu administrare orală, trebuie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze în mod adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazei hepatice. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinemiei de >3,0 x LSVN sau ale valorilor serice ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubinemia scade la ≤3,0 x LSVN sau valorile serice ale aminotransferazele hepatice scad la ≤2,5 x LSVN.

Insuficienţă renală Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută, în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD.

Pacienţii cu activitate redusă sau absentă a DPD, o enzimă implicată în degradarea fluorouracilului, prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe, care pun viaţa în pericol sau letale, cauzate de fluorouracil. Cu toate că deficienţa de DPD nu poate fi definită exact, se cunoaşte faptul că pacienţii cu anumite mutaţii homozigote sau anumite mutaţii heterozigote compuse ale locusului genei DPYD, care poate determina absenţa completă sau aproape completă a activităţii enzimatice a DPD (determinată prin teste de laborator), au cel mai mare risc de toxicitate care poate pune în pericol viaţa sau care conduce la deces şi nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). Nicio doză nu s-a dovedit sigură la pacienţii cu absenţă completă a activităţii DPD. Pacienţii cu deficienţă parţială de DPD (cum sunt cei cu mutaţii heterozigote ale genei DPYD) şi la care se consideră că beneficiile capecitabinei depăşesc riscurile (luând în considerare posibilitatea administrării unui regim chimioterapic non-fluoropirimidinic alternativ), trebuie trataţi cu extremă prudenţă şi monitorizaţi frecvent, luând în considerare ajustarea dozei în funcţie de toxicitate. Nu sunt date suficiente pentru a recomanda o doză specifică la pacienţii cu activitate parţială a DPD, determinată în urma unui test caracteristic. La pacienţii trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticat deficitul de DPD, pot apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.

Complicaţii oftalmologice Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.

Reacţii adverse cutanate severe Capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

Lactoza Deoarece medicamentul conţine lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele provenite de la peste 3000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină administrată în asociere cu diferite scheme de chimioterapie pentru indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru indicaţiile de neoplasm mamar metastatic, neoplasm colorectal metastatic şi tratament adjuvant al neoplasmului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv protocolul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante, din punct de vedere clinic, reacţii adverse la medicament (RAM), legate de tratament, au fost tulburări gastro-intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală, stomatită), sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuare a disfuncţiei renale la pacienţii cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolie.

Tabelul rezumatului reacţiilor adverse

Capecitabina administrată în monoterapie: Tabelul 4 enumeră RAM asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă provenite din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RAM a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare, conform incidenţei generale din analiza globală

Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie

Tulburări – – Vertij, durere la acustice şi nivelul urechilor vestibulare Tulburări – – Angină pectorală Fibrilaţie cardiace instabilă, angină ventriculară (rară), pectorală, ischemie Prelungirea miocardică, fibrilaţie intervalului QT atrială, aritmie, (rară), Torsada tahicardie, tahicardie vârfurilor (rară), sinusală, palpitaţii Bradicardie (rară), Vasospasm (rar)

Afecţiuni Sindrom de Erupţie cutanată Ulcer cutanat, erupţie Lupus eritematos cutanate şi eritrodisestezie tranzitorie, cutanată tranzitorie, cutanat (rar), ale ţesutului palmo-alopecie, eritem, urticarie, reacţii de Reacţii adverse subcutanat plantară xerodermie, prurit, fotosensibilitate, cutanate severe hiperpigmentare eritem palmar, precum sindromul cutanată, erupţie inflamaţie la nivelul Stevens-Johnson şi cutanată maculară, feţei, purpură necroliza descuamare a epidermică toxică pielii, dermatită, (foarte rare) (vezi tulburări de pct. 4.4) pigmentare, afecţiuni ale unghiilor Tulburări – Durere la nivelul Inflamaţie la nivelul musculo-extremităţilor, articulaţiilor, durere scheletice şi dureri de spate, osoasă, durere ale ţesutului artralgii facială,rigiditate conjunctiv musculo-scheletică, slăbiciune musculară

• – Tulburări Hidronefroză, renale şi ale incontinenţă urinară, căilor hematurie, nicturie, urinare creşterea creatininemiei Tulburări ale – – Hemoragie vaginală aparatului genital şi sânului Tulburări Fatigabilitate, Febră, letargie, Edem, frisoane, generale şi astenie edem periferic, sindrom pseudo-la nivelul stare generală de gripal, rigiditate, locului de rău, dureretoracică creştere a temperaturii administrare corpului Luând în considerare experienţa după punerea pe piaţă, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară persistent sau sever poate determina pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4)

Unele dintre RAM sunt reacţii observate frecvent la medicamentul administrat asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică la docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată la bevacizumab); totuşi, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

Tabelul 5 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate în cazul administrării capecitabinei în monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă, comparativ cu capecitabina administrată în monoterapie

Infecţii şi infestări – Herpes zoster, infecţii ale tractului urinar, candidoză orală, infecţii ale tractului respirator superior, rinite, gripă, + infecţii, herpes oral + Tulburări Neutropenie, Supresie medulară, + + hematologice şi leucopenie, neutropeniefebrilă + limfatice anemie,+febră neutropenică, trombocitopenie Tulburări ale – Hipersensibilitate sistemului imunitar Tulburări metabolice Scădere a apetitului Hipokalemie, şi de nutriţie alimentar hiponatremie, hipomagnezemie, hipocalcemie, hiperglicemie Tulburări psihice – Tulburări de somn, anxietate Tulburări ale Parestezie şi Neurotoxicitate, tremor, sistemului nervos disestezie, neuropatie nevralgie, reacţie de periferică, neuropatie hipersensibilitate, periferică senzorială, hipoestezie disgeuzie, cefalee Tulburări oculare Creştere a secreţiei Tulburări de vedere, lacrimale xeroftalmie, durere la nivelul ochilor, scădere a acuităţii vizuale, vedere înceţoşată Tulburări acustice şi – Tinitus, hipoacuzie

vestibulare Tulburări cardiace – Fibrilaţie atrială, ischemie miocardică/infarct miocardic Tulburări vasculare Edem la nivelul Eritem facial, membrelor inferioare, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, crize hipertensive, + embolism şi bufeuri, flebită tromboze Tulburări respiratorii, Durere în gât, Sughiţ, durere faringo-toracice şi disestezie faringiană laringiană, disfonie mediastinale Tulburări gastro- Constipaţie, dispepsie Hemoragie gastro-intestinale intestinală superioară, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, gastrită, meteorism abdominal, boală de reflux gastro-esofagian, durere la nivelul cavităţii bucale, disfagie, hemoragie rectală, durere la nivelul abdomenului inferior, disestezie orală, parestezie orală, hipoestezie orală, disconfort abdominal Tulburări – Funcţie hepatică hepatobiliare anormală Afecţiuni cutanate şi Alopecie, afecţiuni ale Hiperhidroză, erupţie ale ţesutului unghiilor cutanată eritematoasă, subcutanat urticarie, transpiraţii nocturne Tulburări musculo- Mialgie, artralgie, Durere la nivelul scheletice şi ale durere la nivelul maxilarului inferior şi ţesutului conjunctiv extremităţilor maxilarului superior, spasme musculare, trismus, slăbiciune musculară Tulburări renale şi – Hematurie, proteinurie, Insuficienţă renală ale căilor urinare scădere a clearance-ului acută apărută ca o renal al creatininei, consecinţă a disurie deshidratării (rară)

reacţie asociată perfuziei, reacţie la locul de injectare, durere la locul perfuziei, durere la locul de injectare Leziuni, intoxicaţii şi – Contuzii complicaţii legate de procedurile utilizate + Pentru fiecare termen, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu un “+”, evaluarea frecvenţei s-a bazat pe RAM de grad 3-4. RAM au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4) Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2administrată de două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 53% până la 60% a SMP de toate gradele în studiile cu capecitabină administrată în monoterapie (au fost incluse rezultatele din studiile cu privire la terapia adjuvantă în neoplasmul de colon şi din studiile cu privire la tratamentul neoplasmului colorectal metastatic şi neoplasmului mamar) iar în grupul la care s-a administrat asocierea capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastatic a fost observată o frecvenţă de 63%. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2administratăde două ori pe zi în zilele 1 până la 14, la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o incidenţă de 22% până la 30% a SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate pentru multiple indicaţii (neoplasm de colon, neoplasm colorectal, neoplasm gastric sau neoplasm mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după o valoare mediană a timpului de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥1).

Diaree (vezi pct. 4.4) Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de apariţie a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4):

În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RAM, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 studii clinice de fază II efectuate pentru indicaţiile de neoplasm colorectal metastatic şi neoplasm mamar metastatic): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.

Encefalopatie În plus faţă de RAM descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică provenite din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2) O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥60 ani cărora li s-a administrat capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel, a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu asocierea de capecitabină cu docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă <60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri la fiecare 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice care a inclus date provenite de la peste 4700 pacienţi cărora li s-a administrat capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de apariţie a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de apariţie a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2) O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (neoplasm colorectal) care prezentau insuficienţă renală la includerea în studiu a arătat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară n=257, respectiv 54% la pacienţii cu insuficienţă renală moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu disfuncţie renală moderată prezintă o rată crescută a necesităţii de scădere dozei (44%), comparativ cu 33% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 32% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară precum şi o creştere a incidenţei retragerilor timpurii din tratament (21% în timpul primelor două cicluri), comparativ cu 5% la pacienţii fără insuficienţă renală şi cu 8% la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Raportarea reacţiilor adverse Raportarea reacţiilor adverse după autorizarea medicamentului este importantă. Aceast lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectă prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.