Caduet 10 mg/10 mg

CADUET este indicat pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii hipertensivi, care prezintă 3 factori de risc cardiovascular asociaţi (vezi pct. 5.1).

CADUET trebuie utilizat ca adjuvant al măsurilor non-farmacologice utilizate în controlarea factorilor de risc cardiovascular, cum sunt: dietă cu restricţie pentru lipide saturate şi colesterol, exerciţii fizice şi oprirea fumatului, atunci când aceste măsuri nu s-au dovedit eficace.

CADUET este contraindicat pacienţilor:

• cu hipersensibilitate la dihidropiridine, la substanţele active amlodipină şi atorvastatină, sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
• cu boală hepatică activă sau creşterea persistentă şi inexplicabilă a concentraţiilor serice de transaminaze de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normalului;
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6);
• tratați concomitent cu itraconazol, ketoconazol, telitromicină (vezi pct. 4.5).
• cu hipotensiune arterială severă;
• cu șoc (incluzând şoc cardiogenic);
• cu obstrucţia fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu stenoză aortică de grad înalt);
• cu insuficienţă cardiacă cu instabilitate hemodinamică după infarct miocardic acut;
• tratați cu antiviralele glecaprevir/pibrentasvir împotriva hepatitei cu virus C.

• amlodipina este o dihidropiridină blocant al canalului de calciu

Interacţiuni legate de asocierea medicamentoasă

Datele provenite dintr-un studiu de interacţiune medicamentoasă cu 10 mg amlodipină şi 80 mg atorvastatină la subiecţi sănătoşi, arată că farmacocinetica amlodipinei nu este afectată când cele două medicamente sunt administrate concomitent. Nu a fost înregistrat nici un efect asupra Cmax a atorvastatinei, dar ASC a atorvastatinei a crescut cu 18% (IÎ90%[109-127%]) în prezenţa amlodipinei.

Nu au fost realizate studii de interacţiune privind CADUET şi alte medicamente. Rezultatele din alte studii privind interacţiunile, realizate cu amlodipina şi atorvastatina ca atare sunt prezentate mai jos:

Interacţiuni legate de amlodipină

Asocieri nerecomandate

Dantrolen (perfuzie): La animale, au fost observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi colaps cardiovascular în asociere cu hiperkalemia, atunci când au fost administrate verapamil şi dantrolen i.v.. Din cauza riscului de hiperkalemie, este recomandat să fie evitată administrarea concomitentă de blocante ale canalelor de

calciu precum amlodipina la pacienţii susceptibili la hipertermie malignă şi în gestionarea hipertermiei maligne. Prin extrapolare, asocierea amlodipinei cu dantrolen trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Asocieri care necesită prudenţă

Baclofen: Creşterea efectului antihipertensiv. Dacă este necesar, se monitorizează tensiunea arterială şi se ajustează dozele.

Inhibitori ai CYP3A4: Utilizarea concomitentă a amlodipinei cu inhibitori potenţi sau moderați ai CYP3A4 (inhibitori de protează, antifungice azolice, macrolide precum eritromicina sau claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate crește semnificativ expunerea la amlodipină rezultând un risc crescut de hipotensiune arterială. Interpretarea clinică a acestor variații PK poate fi mai pronunțată la pacienții vârstnici. Astfel, pot fi necesare monitorizarea clinică și ajustarea dozei.

Inductori ai CYP3A4: Concentrația plasmatică a amlodipinei poate varia în eventualitatea administrării concomitente a inductorilor cunoscuți ai CYP3A4. Drept urmare, este necesară monitorizarea tensiunii arteriale și avută în vedere reglarea dozei, atât în timpul, cât și după administrarea concomitentă de medicamente, în special în cazul inductorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicina, hypericum perforatum).

Administrarea de amlodipină cu grapefruit sau suc de grapefruit nu este recomandată deoarece biodisponibilitatea poate fi crescută la unii pacienți, rezultând o ceştere a efectelor de scădere a tensiunii arteriale.

Efecte ale amlodipinei asupra altor medicamente Efectul amlodipinei de scădere a tensiunii arteriale se adaugă efectului de reducere a tensiunii arteriale al altor medicamente cu proprietăți antihipertensive.

Tacrolimus: Există un risc de creştere a concentraţiilor serice de tacrolimus la administrarea concomitentă cu amlodipina, însă mecanismul farmacocinetic al acestei interacţiuni nu este pe deplin înţeles. Pentru a evita toxicitatea tacrolimusului, administrarea amlodipinei la un pacient tratat cu tacrolimus necesită monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus şi ajustarea dozei de tacrolimus, atunci când este cazul.

Mecanismul inhibitorilor ţintă ai rapamicinei (mTOR): Inhibitorii mTOR cum sunt sirolimus, temsirolimus şi everolimus sunt substraturi CYP3A. Amlodipina este un inhibitor CYP3A slab. La utilizarea concomitentă cu inhibitori mTOR, amlodipina poate creşte expunerea inhibitorilor mTOR.

În studiile clinice de interacțiune, amlodipina nu a afectat farmacocinetica atorvastatinei, digoxinei sau warfarinei.

Asocieri care trebuie avute în vedere

Alfa-1 blocante utilizate în urologie (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): Accentuarea efectului hipotensiv. Risc de hipotensiune arterială ortostatică severă.

Amifostin: Accentuarea efectului hipotensiv prin sumarea reacţiilor adverse.

Antidepresive imipraminice, neuroleptice: Efect antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

Beta-blocante utilizate în insuficienţa cardiacă (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): Risc de hipotensiune şi insuficienţă cardiacă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă latentă sau necontrolată (efect inotrop negativ in vitro al dihidropiridinelor, variabil în funcţie de medicament care se poate adăuga efectului inotrop negativ al beta-blocantelor). Prezenţa tratamentului cu beta-blocante poate de asemenea reduce reacţia simpatică compensatorie, în cazul unei deprimări hemodinamice excesive.

Corticosteroizi, tetracosactid: Diminuarea efectului antihipertensiv (efectul de retenţie hidrosalină al corticosteroizilor).

Alte medicamente antihipertensive: Administrarea amlodipinei concomitent cu alte medicamente antihipertensive (beta-blocante, blocant al angiotensinei II, diuretice, inhibitor al ECA) poate accentua efectul hipotensiv al amlodipinei. Tratamentul cu trinitraţi, nitraţi sau alte vasodilatatoare trebuie făcut cu prudenţă.

Sildenafil: La subiecţii cu hipertensiune esenţială, o doză unică de 100 mg sildenafil nu a avut nici un efect asupra parametrilor farmacocinetici ai amlodipinei. Când amlodipina şi sildenafilul au fost administrate concomitent, fiecare component şi-a exercitat în mod independent acţiunea sa de reducere a tensiunii arteriale.

Ciclosporină: Nu au fost efectuate studii privind interacţiunea medicamentoasă dintre ciclosporină şi amlodipină la voluntari sănătoşi sau la alte populaţii, cu excepţia pacienţilor cu transplant renal, la care au fost observate creşteri variabile (medie 0% – 40%) ale concentraţiilor minime de ciclosporină. Trebuie luată în considerare monitorizarea concentraţiei ciclosporinei la pacienţii cu transplant renal, în tratament cu amlodipină iar doza de ciclosporină trebuie redusă după necesităţi.

În studii de interacţiune s-a demonstrat că cimetidina, atorvastatina, sărurile de aluminiu/magneziu şi digoxina nu au afectat farmacocinetica amlodipinei.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al proteinei 1 asociată rezistenței plurimedicamentoase (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport poate duce la concentraţii plasmatice ridicate de atorvastatină şi la un risc sporit de miopatie. De asemenea, riscul poate fi crescut de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu alte medicamente cu potenţial de a induce miopatie, precum derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 duc la creşterea marcată a concentraţiilor de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă cu inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitori ai proteazei HIV, inclusiv ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată dacă este posibil. În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină a acestor medicamente nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze de iniţiere şi maxime mai mici, fiind recomandată monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Inhibitori moderaţi ai CYP3A4:(de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie în cazul administrării eritromicinei în asociere cu statinele. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Se cunoaşte că atât amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatina poate duce la o expunere crescută la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare reducerea dozei maxime de atorvastatină, fiind recomandată monitorizarea clinică adecvată a pacientului în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Se recomandă o monitorizare adecvată după iniţierea tratamentului sau în urma ajustărilor dozelor inhibitorilor.

Inductori CYP3A4: Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductorii citocromului P450 3A (de ex., efavirenz, rifamipicină, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Datorită mecanismului de interacţiune dublă a rifampicinei (inducţia citocromului P450 3A şi inhibiţia transportorului de captare hepatică OATP1B1), administrarea concomitentă a atorvastatinei cu rifampicină este recomandată, având în vedere că administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea rifampicinei s-a asociat cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite este, totuşi, necunoscută, iar în cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru evaluarea eficacităţii.

Inhibitori de transport: Inhibitorii proteinelor de transport pot crește expunerea sistemică la atorvastatină. Ciclosporina și letermovir sunt ambii inhibitori de transport implicați în metabolizarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP ducând la creșterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul de inhibare a transportorilor de captare hepatică asupra expunerii la atorvastatină în hepatocite este necunoscut. În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă o reducere a dozei şi monitorizarea clinică în vederea evaluării eficacităţii (vezi Tabelul 1).

Utilizarea atorvastatinei nu se recomandă la pacienții cărora li se administrează letermovir în asociere cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil şi alţi fibraţi: Utilizarea fibraţilor în monoterapie se asociază ocazional cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu derivaţi ai acidului fibric. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru a atinge obiectivul terapeutic, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimibă: Utilizarea ezetimibei în monoterapie se asociază cu evenimente musculare, inclusiv rabdomioliza. Prin urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi intensificat de administrarea concomitentă a atorvastatinei cu ezetimiba. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol: Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute (cu aproximativ 25%) atunci când colestipol a fost administrat concomitent cu atorvastatina. Cu toate acestea, efectele lipidice au fost mai mari atunci când atorvastatina şi colestipolul au fost administrate concomitent decât atunci când aceste medicamente au fost administrate în monoterapie.

Acid fusidic: Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut de către administrarea concomitentă sistemică de acid fusidic şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (dacă este de natură

farmacodinamică sau farmacocinetică sau amândouă) nu este cunoscut. Au existat raportări de cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienţi care primeau această asociere.

La pacienţii în cazul cărora administrarea acidului fusidic este considerată esenţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic (vezi pct. 4.4).

Colchicină: Cu toate că nu au fost efectuate studii privind interacțiunea medicamentoasă dintre atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu colchicină și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatina cu colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină: Atunci când mai multe doze de digoxină și atorvastatină 10 mg au fost administrate concomitent, concentrațiile de digoxină la starea de echilibru a crescut ușor. Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a produs creșteri ale concentrațiilor plasmatice de noretindronă și etinilestradiol.

Warfarină: Într-un studiu clinic la pacienții care primesc tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere mică de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în termen de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deși au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacțiuni semnificative clinic cu anticoagulante, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la pacienții care iau anticoagulante cumarinice și suficient de frecvent în timpul tratamentului de început, pentru a se asigura că nu apare nici o modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce un timp de protrombină stabil a fost documentat, timpul de protrombină poate fi monitorizat la intervalele recomandate, de obicei, pacienţilor cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu atorvastatină nu a fost asociată cu sângerări sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienții care nu iau anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicament administrat Atorvastatină concomitent Doză Raport de Recomandare clinică# şi regimul de dozare ASC &

Glecaprevir 400 mg o dată pe 10 mg o dată pe 8,3 Este contraindicată zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată zi timp de 7 zile administrarea concomitentă pe zi, 7 zile cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg 40 mg în prima 9,4 În cazurile în care BID/Ritonavir 200 mg b.i.d., 8 zi, 10 mg în ziua administrarea concomitentă zile (între zilele 14 şi 21) 20 cu atorvastatină este Telaprevir 750 mg q8h, 10 zile 20 mg, SD 7,9 necesară, nu depăşiţi 10 mg Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză 10 mg OD timp 8,7 de atorvastatină pe zi. Se stabilă de 28 de zile recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi.

Lopinavir 400 mg 20 mg OD timp 5,9 Nicio recomandare specifică BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 de 4 de zile CADUET conţine 10 mg de zile atorvastatină. Claritromicină 500 mg BID, 9 80 mg OD timp 4,5 zile de 8 de zile Saquinavir 400 mg 40 mg OD timp 3,9 Nicio recomandare specifică BID/Ritonavir (300 mg BID, de 4 de zile CADUET conţine 10 mg de zilele 5-7, doză crescută la 400 atorvastatină. mg BID în ziua 8), zilele 5-18, 30 de minute după administrarea dozei de atorvastatină Darunavir 300 mg BID/ 10 mg OD timp 3,4 Ritonavir 100 mg BID, 9 zile de 4 de zile Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD 3,3 Fosamprenavir 700 mg 10 mg OD timp 2,5 BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 de 4 de zile zile Fosamprenavir 1400 mg BID, 10 mg OD timp 2,3 14 zile de 4 de zile Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză 1,95 Doza de atorvastatină nu zi/Grazoprevir 200 mg o dată pe unică trebuie să depășească o doză zi, 13 zile zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg o dată pe zi, 20 mg doză 3,29 Doza de atorvastatină nu 10 zile unică trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir Nelfinavir 1250 mg BID, 14 10 mg OD timp 1,74 Nicio recomandare specifică zile de 28 de zile Suc de grapefruit, 240 ml OD 40 mg, SD 1,37 Nu se recomandă consumul de cantităţi mari de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu atorvastatină. Dilitazem 240 mg OD, 28 de 40 mg, SD 1,51 După iniţierea tratamentului zile sau după ajustarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Eritromicină 500 mg QID, 7 10 mg, SD 1,33 Se recomandă monitorizarea zile clinică a acestor pacienţi. Cimetidină 300 mg QID, 2 10 mg OD timp 1,00 Nicio recomandare specifică. săptămâni de 2 săptămâni Colestipol 10 g BID, 24 de 40 mg OD timp 0,74 Nicio recomandare specifică. săptămâni de 8 săptămâni Suspensie antiacidă de hidroxid 10 mg OD timp 0,66 Nicio recomandare specifică. de magneziu şi aluminiu, 30 ml de 4 săptămâni QID, 2 săptămâni

Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg timp de 3 0,59 Nicio recomandare specifică. de zile Rifampicină 600 mg OD, 7 zile 40 mg SD 1,12 Dacă administrarea (administrată concomitent) concomitentă nu poate fi Rifampicină 600 mg OD, 5 zile 40 mg SD 0,20 evitată, se recomandă (doze separate) administrarea concomitentă simultană a atorvastatinei cu rifampicina, sub supraveghere clinică. Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD 1,35 Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD 1,03% Se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Boceprevir 800 mg TID, 7 zile 40 mg SD 2,3 Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în

monoterapie). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică.

• Conţine unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi ASC a inhibitorilor activi (atorvastatină şi metaboliţi). Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatina şi Medicament administrat concomitent regimul de Medicament/doză (mg) Raport de Recomandare clinică dozare ASC& 80 mg OD timp Digoxină 0,25 mg OD, 20 de zile 1,15 Pacienţii trataţi cu digoxină de 10 de zile trebuie monitorizaţi în mod corespunzător. 40 mg OD timp Contraceptive orale OD, 2 luni 1,28 Nicio recomandare specifică. de 22 de zile -noretindronă 1 mg 1,19 -etinilestradiol 35 µg 80 mg OD timp Fenazonă, 600 mg SD 1,03 Nicio recomandare specifică. de 15 de zile 10 mg, SD Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 1,08 Nicio recomandare specifică. 200 mg BID, 7 zile 10 mg, OD timp Fosamprenavir 1400 mg BID, 0,73 Nicio recomandare specifică. de 4 zile 14 zile 10 mg OD timp Fosamprenavir 700 mg 0,99 Nicio recomandare specifică. de 4 zile BID/ritonavir 100 mg BID, 14 zile

& Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în

monoterapie).Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei. OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi.

Caduet este contraindicat în timpul sarcinii şi al alăptării.

Femeile aflate în perioada fertilă: Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate pe perioada tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcină: Siguranţa la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate la gravide. Au fost primite raportări rare de anomalii congenitale ca urmare a expunerii intrauterine la inhibitorii HMG- CoA reductazei. Studiile pe animale au indicat toxicitate asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Colesterolul şi derivaţii săi sunt esenţiali dezvoltării fetale, de aceea riscul inhibării HMG-CoA reductazei trebuie să prevaleze asupra beneficiilor unui tratament cu statine în timpul sarcinii.

CADUET nu trebuie utilizat de femei gravide, de femei care doresc să rămână gravide sau care suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până în momentul în care se confirmă că pacienta nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Dacă în timpul tratamentului se descoperă prezenţa sarcinii, tratamentul cu CADUET trebuie întrerupt imediat.

Alăptare: Amlodipina este excretată în laptele uman. Proporția dozei materne primite de sugar a fost estimată într-un interval intercuartilic de 3 – 7%, cu o valoare maximă de 15%. Nu se cunoaște efectul amlodipinei asupra sugarului. Decizia privind continuarea/întreruperea alăptării sau tratamentului cu amlodipină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării sugarului și de beneficiile tratamentului cu amlodipină pentru mamă. Nu se cunoaşte dacă atorvastatina (şi metaboliţii săi) sunt excretate în laptele matern. La şobolani, concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţii săi activi sunt similare cu cele din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de reacţii adverse severe, femeile aflate sub tratament cu CADUET nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată pe perioada de alăptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitate: În studiile pe animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

La unii pacienţi trataţi cu blocanţi ai canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile ale capului spermatozoizilor. Datele clinice referitoare la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu pe şobolani s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii masculine (vezi pct. 5.3).

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formǎ de amlodipină besilat) şi atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat). Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formǎ de amlodipinǎ besilat) şi atorvastatină 10 mg (sub formǎ de atorvastatinǎ calcică trihidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Nucleu: carbonat de calciu, croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, polisorbat 80, hidroxipropilceluloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu. Film: Opadry II White 85F28751 (alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol 3000, talc)

Nucleu: carbonat de calciu, croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, polisorbat 80, hidroxipropilceluloză, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu. Film: Opadry II Blue 85F10919 (alcool polivinilic parţial hidrolizat, dioxid de titan (E171), macrogol 3000, talc, lac indigo carmin (E132))

3 ani

A se pǎstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.