Bosutinib Teva 500 mg

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu LMC.

Doze

LMC Ph+ în FC nou-diagnosticată Doza recomandată este de 400 mg de bosutinib o dată pe zi.

LMC Ph+ în FC, FA sau FB, cu rezistență sau intoleranță la tratamentul anterior Doza recomandată este de 500 mg de bosutinib o dată pe zi.

În studiile clinice pentru ambele indicații, tratamentul cu bosutinib a fost continuat până la progresia bolii sau apariția intoleranței la tratament.

Ajustări ale dozei

În studiul clinic de fază 1/2 efectuat la pacienți cu LMC care prezentau rezistență sau intoleranță la tratamentul administrat anterior au fost permise creșteri ale dozei de la 500 mg la 600 mg o dată pe zi, doză administrată cu alimente, la pacienții care nu au reușit să obțină răspuns hematologic complet (RHC) până în săptămâna 8 sau răspuns citogenetic complet (RCyC) până în săptămâna 12 și la care nu s-au înregistrat evenimente adverse de gradul 3 sau mai severe posibil corelate cu medicamentul de investigație clinică. În studiul clinic de fază 3 la pacienți nou-diagnosticați cu LMC în FC tratați cu bosutinib 400 mg, au fost permise creșteri ale dozei în trepte de câte 100 mg până la o doză maximă de 600 mg administrată o dată pe zi împreună cu alimente dacă pacienții nu au prezentat transcripturi ale genelor din regiunea de aglomerare a punctelor de ruptură-Abelson (breakpoint cluster region- Abelson, BCR-ABL) ≤ 10 % în luna 3, nu au avut vreo reacție adversă de gradul 3 sau 4 la momentul creșterii dozei și toate toxicitățile nonhematologice de grad 2 s-au remis cel puțin la gradul 1. În cadrul studiului de fază 4 la pacienți cu LMC Ph+ tratați anterior cu unul sau mai mulți ITK, au fost permise creșteri ale dozei de la 500 mg la 600 mg o dată pe zi, doză administrată cu alimente, la pacienții cu răspuns nesatisfăcător la tratament sau cu semne de progresie a bolii în absența oricăror evenimente adverse de gradul 3 sau 4 sau de gradul 2 persistente.

În studiul de fază 1/2 la pacienți cu LMC care prezentau rezistență sau intoleranță la terapia anterioară și care au inițiat tratamentul la o doză ≤ 500 mg, s-a crescut doza la 600 mg zilnic la 93 (93/558; 16,7 %) pacienți.

În studiul de fază 3 la pacienți cu LMC în FC nou-diagnosticată care au început tratamentul cu bosutinib la doza de 400 mg, au existat creșteri ale dozei la 500 mg zilnic la 58 pacienți, în total (21,6 %). În plus, la 10,4 % dintre pacienții grupului de tratament cu bosutinib au existat creșteri suplimentare ale dozei la 600 mg zilnic.

În studiul de fază 4 la pacienți cu LMC Ph+ tratați anterior cu unul sau mai mulți ITK care au inițiat tratamentul cu bosutinib la 500 mg zilnic, 1 pacient (0,6 %) a avut o creștere a dozei până la 600 mg zilnic.

Nu s-au efectuat studii cu doze mai mari de 600 mg/zi și, prin urmare, aceste doze nu trebuie administrate.

Ajustări ale dozei în cazul apariției reacțiilor adverse

Reacții adverse non-hematologice În cazul apariției unei toxicități non-hematologice semnificative din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și acesta poate fi reluat cu o doză redusă cu 100 mg, administrată o dată pe zi, după dispariția toxicității. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare creșterea la doza anterioară scăderii dozei, administrată o dată pe zi (vezi pct. 4.4). Pacienților li s-au administrat și doze mai mici de 300 mg/zi, însă eficacitatea acestora nu a fost stabilită.

Creșterea valorilor transaminazelor hepatice: în caz de creștere a transaminazelor hepatice > 5 × limita superioară a valorilor normale (LSVN) ale laboratorului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt până când acestea revin la valori ≤ 2,5 × LSVN și poate fi reluat ulterior cu doza de 400 mg o dată pe zi. În cazul în care revenirea la aceste valori necesită mai mult de 4 săptămâni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib. Dacă apar creșteri ale transaminazelor ≥ 3 × LSVN concomitent cu creșteri ale bilirubinei > 2 × LSVN și ale fosfatazei alcaline < 2 × LSVN, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bosutinib (vezi pct. 4.4).

Diaree: în diareea de gradul 3-4, conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacțiile adverse ale Institutului Național de Cancer (CTCAE, NCI), tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și poate fi reluat după remisie, cu doza de 400 mg o dată pe zi de la un grad ≤ 1 (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse hematologice Reduceri ale dozei sunt recomandate pentru neutropenie și trombocitopenie severă sau persistentă, conform recomandărilor din Tabelul 1:

Tabelul 1 – Ajustări ale dozei pentru neutropenie și trombocitopenie

NANа < 1,0 × 109/l Se întrerupe tratamentul cu bosutinib până când NAN ≥ 1,0 × 109/l și numărul trombocitelor ≥ 50 × 109/l. și/sau Se reia tratamentul cu aceeași doză de bosutinib dacă Număr de trombocite recuperarea are loc în interval de 2 săptămâni. Dacă valorile 2 săptămâni, după recuperare se reduce doza cu 100 mg și se reia tratamentul.

Dacă citopenia reapare, se reduce doza cu încă 100 mg după recuperare și se reia tratamentul.

Pacienților li s-au administrat și doze mai mici de 300 mg/zi; eficacitatea acestora nu a fost însă stabilită. а NAN = număr absolut de neutrofile

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea bosutinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară o recomandare specifică privind dozele la vârstnici. Deoarece informațiile disponibile pentru vârstnici sunt limitate, trebuie manifestată prudență la acești pacienți.

Insuficiență renală Pacienții cu valori ale creatininei serice > 1,5 × LSVN au fost excluși din studiile clinice privind LMC. În timpul studiilor a fost observată o creștere a expunerii (aria de sub curbă, ASC) la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă.

Pacienţi nou-diagnosticaţi cu LMC Ph+ în FC La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei [CLCr ] de 30 până la 50 ml/min, estimat prin formula Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg pe zi, administrată împreună cu alimente (vezi pct. 4.4 și 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei [CLCr ] < 30 ml/min, estimat prin formula Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 200 mg pe zi, administrată împreună cu alimente (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Creșterea dozei la 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau la 300 mg o dată pe zi în cazul pacienților cu insuficiență renală severă poate fi luată în considerare dacă aceștia nu prezintă reacții adverse severe sau moderate și persistente și dacă nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

Pacienţi cu LMC Ph+ în FC, FA sau FB, cu rezistență sau intoleranță la tratamentul anterior La pacienții cu insuficiență renală moderată (CLCr de 30 până la 50 ml/min, estimat prin formula Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

La pacienții cu insuficiență renală severă (CLCr < 30 ml/min, estimat prin formula Cockcroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Creșterea dozei la 500 mg o dată pe zi în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau la 400 mg o dată pe zi în cazul pacienților cu insuficiență renală severă poate fi luată în considerare la pacienții care nu au prezentat reacții adverse severe sau moderate și persistente și dacă aceștia nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic sau molecular adecvat.

Tulburări cardiace Pacienții cu afecțiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă congestivă sau angină instabilă) au fost excluși din studiile clinice. Trebuie manifestată prudență la pacienții cu afecțiuni cardiace relevante (vezi pct. 4.4).

Tulburare gastro-intestinală recentă sau în evoluție, semnificativă clinic Pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale recente sau în evoluție, semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu vărsături severe și/sau diaree) au fost excluși din studiile clinice. Trebuie manifestată prudență la pacienții care au sau au avut recent o afecțiune gastro-intestinală semnificativă clinic (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Bosutinib Teva trebuie administrat pe cale orală o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Dacă se întârzie administrarea unei doze cu mai mult de 12 ore, pacientului nu trebuie să i se administreze o doză suplimentară. Pacientul va lua doza prescrisă obișnuită în ziua următoare.

Valori anormale ale funcției hepatice Tratamentul cu bosutinib se asociază cu creșterea valorilor transaminazelor serice (alaninaminotransferază [ALT], aspartataminotransferază [AST]).

În general, creșterile transaminazelor serice au apărut devreme în cursul tratamentului (dintre pacienții care au prezentat creșteri de orice grad ale transaminazelor, la > 80% primul eveniment de acest tip a survenit în primele 3 luni). Pacienții care primesc bosutinib trebuie să efectueze teste ale funcției hepatice înainte de inițierea tratamentului și lunar în primele 3 luni de tratament și ori de câte ori este indicat clinic.

Creșterile transaminazelor trebuie abordate terapeutic prin întreruperea temporară a tratamentului cu bosutinib (luându-se în considerare reducerea dozei după revenirea la gradul 1 sau la valoarea inițială) și/sau prin oprirea tratamentului. Creșterile transaminazelor, în special în contextul creșterilor concomitente ale bilirubinei pot fi un prim indiciu al afectării hepatice induse de medicament, iar acești pacienți trebuie abordați terapeutic corespunzător (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Diaree și vărsături Tratamentul cu bosutinib se asociază cu diaree și vărsături; prin urmare, pacienții care prezintă sau au prezentat recent tulburări gastro-intestinale semnificative clinic trebuie să utilizeze cu prudență acest medicament și numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc, deoarece pacienții respectivi au fost excluși din studiile clinice. Pacienții cu diaree și vărsături trebuie abordați terapeutic prin tratamentul standard, care include un medicament antidiareic sau antiemetic și/sau reechilibrare hidrică. În plus, cazurile de diaree și vărsături pot fi abordate terapeutic și prin întreruperea temporară a tratamentului cu bosutinib, prin reducerea dozei și/sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8). Medicamentul antiemetic domperidonă are potențialul de a favoriza prelungirea intervalului QT (QTc) și de a induce “torsada vârfurilor” – aritmii; de aceea, administrarea în asociere cu domperidonă trebuie evitată. Acesta trebuie utilizat numai dacă alte medicamente nu sunt eficace. În aceste situații, evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc este obligatorie, iar pacienții trebuie monitorizați pentru apariția prelungirii intervalului QTc.

Mielosupresie Tratamentul cu bosutinib se asociază cu mielosupresie, definită ca anemie, neutropenie și trombocitopenie. Hemoleucograma completă trebuie efectuată săptămânal în prima lună și apoi lunar, sau ori de câte ori este indicat clinic. Cazurile de mielosupresie trebuie/pot fi abordate terapeutic prin întreruperea temporară a tratamentului cu bosutinib, prin reducerea dozei și/sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Retenție de lichide Tratamentul cu bosutinib poate fi asociat cu retenție de lichide, care include revărsat pericardic, revărsat pleural, edem pulmonar și/sau edem periferic. Pacienții trebuie monitorizați și abordați terapeutic conform standardului terapeutic. În plus, retenția de lichide poate fi gestionată și prin întreruperea temporară a tratamentului cu bosutinib, reducerea dozei și/sau oprirea tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Lipaza serică Au fost observate creșteri ale valorii lipazei serice. Se recomandă prudență la pacienții cu pancreatită în antecedente. În cazul în care creșterile lipazei sunt însoțite de simptome abdominale, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și trebuie luate în considerare măsuri adecvate de diagnostic pentru a exclude pancreatita (vezi pct. 4.2).

Infecții Administrarea bosutinib poate predispune pacienții la infecții bacteriene, fungice, virale sau cu protozoare.

Potențial proaritmic S-a observat prelungirea intervalului QTc neînsoțită de aritmii, conform interpretării automate a dispozitivului de înregistrare. Bosutinib trebuie administrat cu prudență la pacienții care au antecedente de sau predispoziție la prelungirea intervalului QTc, la cei cu afecțiuni cardiace necontrolate terapeutic sau semnificative clinic, care includ infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă congestivă, angină instabilă sau bradicardie semnificativă clinic sau la pacienții în tratament cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc (de exemplu medicamente antiaritmice și alte medicamente care pot prelungi intervalul QTc [pct. 4.5]). Prezența hipopotasemiei și hipomagneziemiei poate amplifica suplimentar acest efect.

Se recomandă monitorizarea pentru un eventual efect asupra intervalului QTc și efectuarea unei electrocardiograme (ECG) de referință înainte de începerea tratamentului cu bosutinib și ori de câte ori este indicat clinic. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea bosutinib și trebuie să fie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

Insuficiență renală Tratamentul cu bosutinib poate induce declinul semnificativ clinic al funcției renale la pacienții cu LMC. La pacienții tratați cu bosutinib în cadrul studiilor clinice s-a observat scăderea în timp a ratei de filtrare glomerulară estimate (RFGe). La pacienții cu LMC în FC nou-diagnosticată tratați cu doze de 400 mg, scăderea mediană a RFGe față de valoarea inițială a fost de 11,1 ml/min/1,73 m2 la 1 an și de 14,1 ml/min/1,73 m2 la 5 ani pentru pacienții aflați în tratament. La pacienții cu LMC netratați anterior care au administrat doze de 500 mg, scăderea mediană a RFGe a fost de 9,2 ml/min/1,73 m2 la 1 an, de 12,0 ml/min/1,73 m2 la 5 ani și de 16,6 ml/min/1,73 m2 la 10 ani pentru pacienții aflați în tratament. La pacienții cu LMC în FC în stadiu avansat tratați anterior care au administrat doze de 500 mg, scăderea mediană a RFGe a fost de 7,6 ml/min/1,73 m2 la 1 an, 12,3 ml/min/1,73 m2 la 5 ani și de 15,9 ml/min/1,73 m2 la 10 ani pentru pacienții aflați în tratament. La pacienții cu LMC Ph+ tratați anterior cu unul sau mai mulți ITK care au administrat doze de 500 mg, scăderea mediană a RFGe față de valoarea inițială a fost de 9,2 ml/min/1,73 m2 la 1 an și de 14,5 ml/min/1,73 m2 la 4 ani pentru pacienții aflați în tratament.

Este important ca funcția renală să fie evaluată anterior inițierii tratamentului și să fie monitorizată îndeaproape pe parcursul tratamentului cu bosutinib, acordându-se o atenție deosebită pacienților cu funcție renală compromisă preexistentă sau pacienților care prezintă factori de risc pentru disfuncție renală, inclusiv acelora care utilizează concomitent medicamente cu potențial de nefrotoxicitate, cum sunt diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), antagoniștii receptorilor angiotensinei și medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene (AINS).

Într-un studiu privind insuficiența renală, expunerile la bosutinib au fost crescute la subiecții cu insuficiență renală moderată și severă. Se recomandă reducerea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienții cu valori ale creatininei serice > 1,5 × LSVN au fost excluși din studiile clinice privind LMC. Conform unei analize de farmacocinetică populațională, la pacienții cu insuficiență renală moderată și severă s-a observat creșterea expunerii (ASC) la începutul tratamentului în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Datele clinice pentru pacienții cu LMC și insuficiență renală moderată care au primit o doză crescută 600 mg bosutinib sunt foarte limitate (n=3).

Rasa asiatică Conform analizelor farmacocinetice populaționale, persoanele de rasă asiatică au avut un clearance mai scăzut, având ca rezultat o creștere a expunerii. Prin urmare, acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape pentru eventuale reacții adverse, în special în cazul creșterii dozei.

Reacții cutanate severe Bosutinib poate induce reacții cutanate severe, precum sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică. Administrarea bosutinib trebuie întreruptă definitiv în cazul pacienților care prezintă o reacție cutanată severă în timpul tratamentului.

Sindrom de liză tumorală Având în vedere posibila apariție a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corecția deshidratării semnificative clinic și tratarea concentrațiilor mari de acid uric, înainte de inițierea tratamentului cu bosutinib (vezi pct. 4.8).

Reactivarea hepatitei B Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B (VHB) la pacienții purtători cronici ai acestui virus după ce li s-au administrat ITK BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu bosutinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea VHB înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu serologie pozitivă pentru VHB (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții cu test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu bosutinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB, pe întreaga durată a tratamentului și timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Fotosensibilitate Expunerea la lumina solară directă sau la radiații ultraviolete (UV) trebuie evitată sau redusă la minimum din cauza riscului de apariție a fotosensibilității asociate tratamentului cu bosutinib. Pacienții trebuie instruiți să ia măsuri de precauție cum ar fi purtarea de îmbrăcăminte protectoare și utilizarea cremelor cu factor ridicat de protecție solară (SPF).

Inductori ai izoenzimei 3A a citocromului P-450 (CYP3A) Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inductori puternici sau moderați ai izoenzimei CYP3A, deoarece se va produce o creștere a concentrației plasmatice de bosutinib (vezi pct. 4.5).

Dacă este posibil, în cazul administrării concomitente se recomandă selectarea unui medicament alternativ, fără efect inhibitor sau cu efect inhibitor minim asupra izoenzimei CYP3A. Dacă trebuie administrat un inhibitor CYP3A puternic sau moderat în timpul tratamentului cu bosutinib, trebuie luată în considerare o întrerupere a tratamentului cu bosutinib sau o reducere a dozei de bosutinib.

Inductori ai CYP3A Trebuie evitată utilizarea concomitentă a bosutinib cu inductori puternici sau moderați ai izoenzimei CYP3A, deoarece se va produce o scădere a concentrației plasmatice de bosutinib (vezi pct. 4.5).

Efectul alimentelor Trebuie evitate produsele din grapefruit, inclusiv sucul de grapefruit, și alte alimente cunoscute că inhibă izoenzima CYP3A (vezi pct. 4.5).

Rezumatul profilului de siguranță În total, 1372 pacienți cu leucemie au primit cel puțin 1 doză de bosutinib în monoterapie. Durata mediană a tratamentului a fost de 26,30 luni (interval: 0,03 – 170,49 luni). Acești pacienți erau fie recent diagnosticați cu LMC în FC, fie rezistenți sau intoleranți la tratamentul anterior, cu LMC în faza cronică, accelerată sau blastică ori cu leucemie limfoblastică acută (LLA) Ph+. Dintre acești pacienți, 268 (doză inițială de 400 mg) și 248 (doză inițială de 500 mg) sunt proveniți din cele 2 studii de fază 3 la pacienți cu LMC netratați anterior, 60 (doză inițială de 400 mg) sunt proveniți dintr-un studiu de fază 2 la pacienți cu LMC netratați anterior, 570 și 63 (faza 2: doză inițială de 500 mg) sunt proveniți din 2 studii de faza 1/2 la pacienți cu leucemie Ph+ tratați anterior, iar 163 (doză inițială de 500 mg) provin dintr-un studiu de fază 4 la pacienți cu LMC tratați anterior. Durata mediană a tratamentului a fost de 55,1 luni (interval: 0, 2 – 60,05 luni), 61,6 luni (0,03 – 145,86 luni), 15,3 luni (interval: 0,3 – 21,8 luni), 11,1 luni (interval: 0,03 – 170,49 luni), 30,2 luni (interval: 0,2 – 85,6 luni) și, respectiv, 37,80 luni (interval: 0,16 – 50,0 luni). Analizele privind siguranța au inclus date dintr-un studiu de extensie finalizat.

A fost raportată cel puțin 1 reacție adversă de orice grad de toxicitate la 1349 (98,3 %) pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse raportate la ≥ 20% dintre pacienți au fost diareea (80,4%), greața (41,5%), durerea abdominală (35,6%), trombocitopenia (34,4%), vărsăturile (33,7%), erupțiile cutanate tranzitorii (32,8%), creșterea valorilor ALT (28,0%), anemia (27,2%), pirexia (23,4%), creșterea valorilor AST (22,5%), fatigabilitatea (32,0%) și cefaleea (20,3%). A fost raportată cel puțin 1 reacție adversă de grad 3 sau grad 4 la 943 (68,7%) pacienți. Reacțiile adverse de grad 3 sau grad 4 raportate la ≥ 5% pacienți au fost trombocitopenie (19,7%), creșterea valorilor ALT (14,6%), neutropenia (10,6%), diareea (10,6%), anemia (10,3%), creșterea valorilor lipazei (10,1%), creșterea valorilor AST (6,7%) și erupția cutanată tranzitorie (5,0%).

Tabelul 2 – Reacțiile adverse pentru bosutinib

Reacție adversă identificată după punerea pe piață.

Descrierea reacțiilor adverse selectate Descrierile prezentate mai jos se bazează pe populația de evaluare a siguranței alcătuită din 1372 pacienți care au primit cel puțin 1 doză de bosutinib și care aveau fie LMC în FC recent diagnosticată, fie LMC în FC, FA sau FB ori LLA Ph+ și rezistență sau intoleranță la tratamentul administrat anterior.

Tulburări sistemice hematologice și limfatice Dintre cei 372 (27,1%) pacienți la care s-au raportat reacții adverse de anemie, 6 pacienți au întrerupt tratamentul cu bosutinib din cauza anemiei. Toxicități maxime de gradul 1 au apărut la 95 (25,5 %) pacienți, de gradul 2 la 135 (36,3 %) pacienți, de gradul 3 la 113 pacienți (30,4 %) și de gradul 4 la 29 (7,8 %) pacienți. În rândul acestor pacienți, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 29 zile (interval: 1 – 3999 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 22 zile (interval: 1 – 3682 zile).

Dintre cei 209 (15,2 %) pacienți la care s-au raportat reacții adverse de neutropenie, 19 pacienți au întrerupt tratamentul cu bosutinib din cauza neutropeniei. Toxicități maxime de gradul 1 au apărut la 19 pacienți (9,1 %), de gradul 2 la 45 (21,5 %) pacienți, de gradul 3 la 95 pacienți (45,5 %) și de gradul 4 la 50 (23,9 %) pacienți. În rândul acestor pacienți, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 56 zile (interval: 1 – 1769 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 15 zile (interval: 1 până la 913 zile).

Dintre cei 472 (34,4 %) pacienți la care s-au raportat reacții adverse de trombocitopenie, 42 pacienți au întrerupt tratamentul cu bosutinib din cauza trombocitopeniei. Toxicitatea maximă a fost de gradul 1 la 114 pacienți (24,2 %), de gradul 2 la 88 (18,6 %) pacienți, de gradul 3 la 172 pacienți (36,4 %) și de gradul 4 la 98 (20,8 %) pacienți. În rândul acestor pacienți, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 28 zile (interval: 1 – 1688 zile), iar durata mediană per eveniment a fost de 15 zile (interval: 1 – 3921 zile).

Tulburări hepatobiliare În rândul pacienților la care s-au raportat reacții adverse de creștere fie a valorilor ALT, fie a valorilor AST (toate gradele), s-a observat un interval median de timp până la debut de 29 zile, variind între 1 și

3 995 zile pentru ALT și AST. Durata mediană a unui eveniment a fost de 17 zile (interval: 1 – 1148 zile) și 15 zile (interval: 1 – 803 zile) pentru ALT, respectiv AST.

S-au înregistrat două cazuri compatibile cu prezența leziunilor hepatice (definite prin creșteri concomitente ale ALT sau AST ≥ 3 × LSVN și ale bilirubinei totale > 2 × LSVN însoțite de valori ale fosfatazei alcaline < 2 × LSVN) fără cauze alternative la 2/1711 subiecți (0,1 %) tratați cu bosutinib.

Reactivarea hepatitei B A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de ITK BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Tulburări gastro-intestinale Dintre cei 1103 (80,4 %) pacienți care au prezentat diaree, 14 pacienți au întrerupt administrarea bosutinib din cauza acestui eveniment. Au fost administrate medicamente concomitente pentru tratarea diareii la 756 (68,5 %) pacienți. Toxicitatea maximă a fost de gradul 1 la 575 pacienți (52,1 %), de gradul 2 la 383 (34,7 %) pacienți, de gradul 3 la 144 pacienți (13,1 %); 1 pacient a prezentat un eveniment de gradul 4 (0,1 %). În rândul pacienților cu diaree, intervalul median de timp până la primul eveniment a fost de 2 zile (interval: 1 – 2702 zile), iar durata mediană a diareii de orice grad a fost de 2 zile (interval: 1 până la 4247 zile).

Dintre cei 1103 pacienți cu diaree, la 218 pacienți (19,8 %) evenimentul a fost gestionat prin întreruperea tratamentului, iar dintre aceștia, la 208 (95,4 %) s-a reinițiat tratamentul cu bosutinib. Dintre pacienții la care s-a reluat tratamentul, 201 (96,6 %) nu au prezentat un eveniment ulterior sau nu au întrerupt administrarea bosutinib din cauza unui eveniment ulterior de diaree.

Tulburări cardiace Șapte pacienți (0,5%) au prezentat prelungirea QTcF (mai mare de 500 ms). Unsprezece pacienți (0,8 %) au prezentat o creștere a intervalului QTcF > 60 ms față de valoarea inițială. Pacienții cu afecțiuni cardiovasculare semnificative sau necontrolate terapeutic, inclusiv prelungirea intervalului QTc, înregistrată la momentul inițial, nu au fost incluși în studiile clinice (vezi pct. 5.1 și 5.3).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro