C02KX01 · Alte antihipertensive Prescripție restrictivă

Bosentan Accord 125 mg

Comprimate filmate · DCI: Bosentanum

Bosentan Accord comprimate conține bosentan, care blochează un hormon natural, numit endotelina 1 (ET-1), care provoacă îngustarea vaselor de sânge.

Cum citiți informația

De unde vin aceste informații? Pacient = Prospect · Medic = RCP. Ambele aprobate de ANMDMR.

Nu reformulăm liber textul medical. „Pentru pacient” urmează Prospectul; „Pentru medic” urmează Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP). Fiecare secțiune indică documentul-sursă.

Indicații

Prospect · pct. 1 RCP · pct. 4.1

Bosentan Accord comprimate conține bosentan, care blochează un hormon natural, numit endotelina 1 (ET-1), care provoacă îngustarea vaselor de sânge. Prin urmare, Bosentan Accord provoacă lărgirea vaselor de sânge și aparține unei clase de medicamente numite,,antagoniști ai receptorilor endotelinei’’.

Bosentan Accord este utilizat pentru tratamentul:

Hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP): HAP este o boală datorată îngustării severe a vaselor de sânge din plămâni, ceea ce determină o presiune arterială crescută în vasele de sânge (arterele pulmonare) care transportă sângele de la inimă la plămâni. Această presiune scade cantitatea de oxigen care poate ajunge în sânge în plămâni, făcând activitatea fizică mult mai dificilă. Bosentan Accord lărgește arterele pulmonare, facilitând astfel pomparea de sânge prin ele, de către inimă. Aceasta scade tensiunea arterială și ameliorează simptomele.

Bosentan Accord este utilizat pentru tratamentul pacienților cu HAP de clasă III, pentru a ameliora capacitatea fizică (capacitatea de a desfășura activități fizice) și simptomele. „Clasa” reflectă gravitatea bolii: „clasa III” implică o limitare marcată a activității fizice. De asemenea s-au evidențiat unele ameliorări la pacienții cu HAP de clasă II. „Clasa II” implică o limitare ușoară a activității fizice. Bosentan Accord este indicat în următoarele tipuri de HAP:

primară (fără cauză identificată, sau familială);
provocată de sclerodermie (numită de asemenea scleroză sistemică, o boală în care există o creștere anormală de țesut conjunctiv cu rol de suport pentru piele și alte organe);
provocată de un defect congenital (înnăscut) al inimii, cu formare de șunturi (căi anormale) care provoacă un flux anormal de sânge prin inimă și plămâni.

Ulcerelor digitale: (inflamații ale degetelor de la mâini și picioare), la pacienți adulți care suferă de o boală denumită sclerodermie. Bosentan Accord scade numărul de ulcere nou apărute la nivelul degetelor de la mâini și picioare.

Tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP) pentru a ameliora capacitatea de efort și simptomele la pacienții aflați în clasa funcțională III OMS. Eficacitatea a fost demonstrată în:

hipertensiune arterială pulmonară primară (idiopatică și ereditară)
hipertensiune arterială pulmonară secundară sclerodermiei, fără boală pulmonară interstițială semnificativă
hipertensiune arterială pulmonară asociată unei cardiopatii congenitale cu șunt stânga – dreapta cu sindrom Eisenmenger

S-au demonstrat unele ameliorări și la pacienții cu hipertensiune arterială pulmonară clasa funcțională II OMS (vezi pct. 5.1).

Bosentan comprimate este, de asemenea, indicat pentru reducerea numărului de ulcere digitale nou apărute la pacienții cu scleroză sistemică și ulcere digitale evolutive (vezi pct. 5.1).

Text oficial · Prospect · pct. 1RCP · pct. 4.1

Dozaj & administrare

Prospect · pct. 3 RCP · pct. 4.2

Tratamentul cu Bosentan Accord trebuie început și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratamentul HAP sau sclerozei sistemice.

Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați medicul dumneavoastră sau farmacistul dacă nu sunteți sigur.

Bosentan Accord împreună cu alimente și băuturi Bosentan Accord poate fi luat cu sau fără alimente.

Doza recomandată

Adult Tratamentul la adulți începe, de obicei, cu doza de 62,5 mg de două ori pe zi (dimineața și seara) pentru primele 4 săptămâni, după care medicul vă va recomanda, de obicei, să luați un comprimat de 125 mg de două ori pe zi, în funcție de felul cum reacționați la Bosentan Accord.

Utilizarea la copii și adolescenți Recomandarea privind doza la copii se referă numai la HAP. Pentru copii cu vârsta de 1 an și mai mari, tratamentul începe de obicei cu doza de 2 mg/kg greutate corporală, de două ori pe zi (dimineața și seara). Medicul dumneavoastră vă va sfătui în privința dozei. Vă rugăm să aveți în vedere faptul ca sunt disponibile și alte forme farmaceutice de bosentan, ceea ce poate facilita dozajul corect la copii și pacienți cu greutate corporală mică sau cu dificultăți de înghițire a comprimatelor filmate.

Dacă considerați că efectul Bosentan Accord este prea puternic sau prea slab, adresați-vă medicului pentru a clarifica dacă este necesară modificarea dozei dumneavoastră.

Cum să luaţi Bosentan Accord Comprimatele trebuie luate (dimineața și seara), prin înghițire cu apă. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente.

Dacă luaţi mai mult Bosentan Accord decât trebuie Dacă luați mai multe comprimate decât vi s-a recomandat, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră.

Dacă uitaţi să luaţi Bosentan Accord Dacă uitați să luați Bosentan Accord, luați o doză imediat ce v-ați amintit, apoi continuați să luați comprimatele următoare la orele obișnuite. Nu luați o doză dublă pentru a compensa comprimatele uitate.

Dacă încetaţi să luaţi Bosentan Accord Oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentan Accord vă poate agrava simptomele. Nu opriți tratamentul cu Bosentan Accord decât la recomandarea medicului dumneavoastră. Medicul dumneavoastră poate recomanda scăderea dozei timp de câteva zile înainte de oprirea tratamentului.

Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate pe cale orală, dimineața și seara, cu sau fără alimente. Comprimatele filmate se înghit cu apă.

Doze

Hipertensiunea arterială pulmonară Tratamentul trebuie început și monitorizat doar de către un medic cu experiență în tratamentul HAP. Ambalajul include un Card de alertare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Bosentan Accord.

Adulți La pacienții adulți, tratamentul cu bosentan trebuie inițiat cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, care este crescută apoi la doza de întreținere de 125 mg, de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu bosentan după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Datele farmacocinetice la copii și adolescenți cu HAP cu vârste cuprinse între 1 și 15 ani indică concentrații plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele de la pacienții adulți, și care nu au crescut odată cu creșterea dozei de bosentan comprimate peste 2 mg/kg de greutate corporală sau odată cu creșterea frecvenței de administrare de la de două ori pe zi la de trei ori pe zi (vezi pct. 5.2). Este probabil ca, creșterea dozei sau a frecvenței de administrare să nu determine un beneficiu clinic suplimentar.

Conform acestor date farmacocinetice, când se administrează la copii cu HAP cu vârsta de 1 an sau peste, doza inițială și de întreținere recomandată este de 2 mg/kg dimineața și seara.

La nou-născuții cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN), beneficiile bosentanului nu au fost evidențiate în cadrul tratamentului standard. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Abodarea terapeutică în eventualitatea deteriorării clinice a HAP

În eventualitatea deteriorării clinice (de exemplu scăderea cu cel puțin 10% a distanței parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu bosentan timp de cel puțin 8 săptămâni (din care cel puțin 4 săptămâni cu doza țintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienți care nu prezintă niciun răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu bosentan pot să răspundă favorabil după încă 4 până la 8 săptămâni de tratament.

În eventualitatea deteriorării clinice tardive în ciuda tratamentului cu bosentan (adică după mai multe luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienți care nu răspund bine la administrarea bosentan în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o ușoară ameliorare a capacității de efort după creșterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Întreruperea tratamentului

Experiența referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu bosentan la pacienții cu HAP este limitată. Nu s-au observat dovezi ale reacutizării. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariție a deteriorării clinice datorită efectului potențial de reacutizare, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătățirea acesteia la intervale de 3-7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu bosentan, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratarea sclerozei sistemice.

Ambalajul include un Card de alertare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu bosentan comprimate. Adulți Tratamentul cu bosentan comprimate trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu bosentan după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Experiența provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicație este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1).

Răspunsul pacientului la tratament și necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Copii și adolescenți Nu există date referitoare la siguranță și eficacitate pentru pacienții cu vârsta sub 18 ani. Nu există date privind farmacocinetica bosentan comprimate la copiii mici, în cazul acestei boli.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (adică, clasa A clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 5.2). Administrarea bosentan este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani.

Text oficial · Prospect · pct. 3RCP · pct. 4.2

Contraindicații

Prospect · pct. 2 RCP · pct. 4.3

dacă sunteți alergic la bosentan sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6)
dacă aveți afecțiuni hepatice (întrebați-l pe medicul dumneavoastră)
dacă sunteți gravidă, sau puteți rămâne gravidă deoarece nu utilizați metode contraceptive eficace. Vă rugăm să citiți informațiile de la paragraful „Contraceptive” și „Bosentan Accord împreună cu alte medicamente”
dacă luați ciclosporină A (medicament utilizat după efectuarea unui transplant sau în tratamentul psoriazisului)

Spuneți medicului dumneavoastră dacă vă aflați în oricare dintre situațiile amintite mai sus.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Insuficiență hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh (vezi pct. 5.2)
Concentrații plasmatice inițiale ale transaminazelor hepatice, adică aspartat aminotransferaza (AST) și/sau alanin aminotransferaza (ALT), de 3 x mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN; vezi pct. 4.4)
Utilizarea concomitentă a ciclosporinei A (vezi pct. 4.5)
Sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6)
Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.6)

Text oficial · Prospect · pct. 2RCP · pct. 4.3

Atenționări & precauții

Prospect · pct. 2 RCP · pct. 4.4

Testele pe care medicul dumneavoastră vi le va efectua înaintea începerii tratamentului:

un test de sânge pentru a vă verifica funcția hepatică
un test de sânge pentru a verifica dacă aveți anemie (hemoglobină scăzută)
un test de sarcină, dacă sunteți femeie cu potențial fertil S-a constatat că unii pacienți care iau bosentan au rezultate anormale ale testelor funcției hepatice și anemie (hemoglobină scăzută).

Testele pe care medicul dumneavoastră vi le va efectua pe parcursul tratamentului În cursul tratamentului cu Bosentan Accord, medicul dumneavoastră vă va programa pentru teste de sânge regulate, pentru a vă verifica funcția hepatică și valorile hemoglobinei.

Referitor la toate aceste teste, vă rugăm să consultați și cardul de alertă pentru pacient (în interiorul cutiei cu Bosentan Accord comprimate). Este important să faceți aceste teste de sânge periodic atâta timp cât luați Bosentan Accord. Vă sugerăm să vă notați pe cardul de alertă pentru pacient data celui mai recent test, precum și data testului următor (întrebați medicul dumneavoastră care este această dată), pentru a vă ajuta să vă amintiți când trebuie efectuat următorul test.

Teste de sânge pentru funcția hepatică: Acestea vor fi făcute în fiecare lună, pe toată durata tratamentului cu Bosentan Accord. După creșterea dozei, va fi făcut un test suplimentar după 2 săptămâni.

Teste de sânge pentru anemie Acestea vor fi făcute în fiecare lună în primele 4 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni, deoarece pacientul care ia Bosentan Accord poate dezvolta anemie.

Dacă rezultatele sunt anormale, medicul dumneavoastră poate decide să reducă doza sau să oprească tratamentul cu Bosentan Accord și să efectueze teste suplimentare, pentru a afla cauza.

Nu s-a stabilit profilul de eficacitate a administrării bosentan la pacienții cu HAP severă. Trebuie avută în vedere înlocuirea cu un tratament recomandat în cazul stadiilor severe ale bolii (de exemplu epoprostenol) dacă starea clinică se deteriorează (vezi pct. 4.2).

Nu s-a stabilit raportul risc/beneficiu al administrării bosentanului la pacienții cu HAP aflați în clasa funcțională I OMS.

Administrarea bosentan trebuie începută doar dacă tensiunea arterială sistemică sistolică este mai mare de 85 mm Hg. S-a constatat că bosentan comprimate nu are un efect benefic în ceea ce privește vindecarea ulcerelor digitale existente.

Funcția hepatică Creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice, adică aspartat și alanin aminotransferazele (AST și/sau ALT), asociate administrării bosentanului, sunt dependente de doza administrată. Modificarea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice apare în mod tipic în cursul primelor 26 săptămâni de tratament, dar poate apărea și mai târziu în cursul tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste creșteri se pot atribui parțial inhibării competitive a eliminării sărurilor biliare la nivelul hepatocitelor, dar alte mecanisme, care nu au fost stabilite cu certitudine, sunt probabil, de asemenea, implicate în apariția insuficienței hepatice. Nu sunt excluse acumularea bosentanului în hepatocite, care determină citoliză cu afectarea potențial severă a ficatului, sau existența unui mecanism imun. Riscul de apariție a insuficienței hepatice poate fi, de asemenea, crescut când se administrează, în asociere cu bosentan, medicamente care sunt inhibitori ai pompei de export a sărurilor biliare, de exemplu rifampicină, glibenclamidă și ciclosporină A (vezi pct. 4.3 și 4.5), dar datele referitoare la aceasta sunt limitate.

Valorile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului și ulterior, la intervale lunare pe durata tratamentului cu bosentan comprimate. În plus, aceste concentrații plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creștere a dozei.

Recomandări în eventualitatea creșterilor concentrațiilor plasmatice ale ALT/AST

Valorile ALT/AST Recomandări pentru tratament și monitorizare > 3 și ≤ 5 x LSVN Rezultatul trebuie confirmat printr-un al doilea test hepatic; dacă este confirmat, trebuie luată o decizie pe baza valorilor individuale privind continuarea tratamentului cu bosentan comprimate, posibil la o doză redusă, sau întreruperea administrării bosentan comprimate (vezi pct. 4.2). Trebuie continuată monitorizarea valorilor concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor la intervale de cel puțin 2 săptămâni. Dacă valorile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor revin la valorile determinate înainte de tratament trebuie avută în vedere continuarea sau reluarea administrării bosentan comprimate conform condițiilor descrise mai jos. > 5 și ≤ 8 x LSVN Rezultatul trebuie confirmat printr-un al doilea test hepatic; dacă este confirmat, tratamentul trebuie întrerupt și valorile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor trebuie monitorizate la intervale de cel puțin 2 săptămâni. Dacă valorile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor revin la valorile determinate înainte de tratament, trebuie avută în vedere reluarea administrării bosentan comprimate conform condițiilor descrise mai jos. > 8 x LSVN Tratamentul trebuie întrerupt și nu trebuie avută în vedere reluarea administrării bosetan comprimate.

În eventualitatea asocierii simptomelor clinice de lezare hepatică, adică greață, vărsături, febră, durere abdominală, icter, letargie sau fatigabilitate neobișnuită, sindrom asemănător gripei (artralgii, mialgii, febră), tratamentul trebuie întrerupt și nu trebuie avută în vedere reluarea administrării bosentan comprimate.

Reluarea tratamentului Reluarea tratamentului cu bosentan comprimate trebuie avută în vedere doar dacă beneficiile potențiale ale tratamentului cu bosentan comprimate depășesc riscurile potențiale și doar când valorile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sunt în limitele valorilor determinate înainte de tratament. Se recomandă consultarea unui medic specialist hepatolog. Reluarea tratamentului trebuie să urmeze îndrumările detaliate de la pct. 4.2. Valorile concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor trebuie determinate în decurs de 3 zile după reluare, apoi din nou după alte 2 săptămâni și apoi conform recomandărilor de mai sus. LSVN= limita superioară a valorilor normalului

Concentrația de hemoglobină

Tratamentul cu bosentan s-a asociat cu scăderi ale concentrației hemoglobinei, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.8). În cadrul studiilor controlate cu placebo, scăderile concentrației de hemoglobină asociate administrării bosentanului nu au fost progresive și s-au stabilizat după primele 4- 12 săptămâni de tratament. Se recomandă determinarea concentrațiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, în fiecare lună în primele 4 luni de tratament și apoi la intervale de 4 luni. Dacă se observă o scădere relevantă clinic a concentrației hemoglobinei, trebuie efectuate evaluări și investigații ulterioare pentru a determina cauza acesteia și necesitatea efectuării unui tratament specific. În perioada de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzie de masă eritrocitară (vezi pct. 4.8).

Femei aflate la vârsta fertilă

Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu bosentan comprimate, contracepția hormonală poate să nu fie eficace și de asemenea ținând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze în timpul sarcinii și de efectele teratogene observate la animale:

Tratamentul cu bosentan nu trebuie început la femeile cu potențial fertil cu excepția cazurilor în care acestea utilizează metode contraceptive eficiente, iar rezultatul testului de sarcină efectuat înaintea începerii tratamentului este negativ.
Contraceptivele hormonale nu trebuie să fie unica metodă contraceptivă în timpul tratamentului cu bosentan.
În timpul tratamentului se recomandă efectuarea de teste de sarcină lunare pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.5 și 4.6.

Boală pulmonară veno-ocluzivă

S-au raportat cazuri de edem pulmonar în cazul administrării de vasodilatatoare (în primul rând prostacicline) la pacienții cu boală pulmonară veno-ocluzivă. De aceea, în cazul apariției semnelor edemului pulmonar în cursul administrării bosentan la pacienții cu HAP, trebuie avută în vedere posibilitatea existenței unei boli veno-ocluzive asociate. După punerea pe piață a medicamentului s-au raportat cazuri rare de edem pulmonar la pacienții cărora li s-a administrat bosentan și la care se suspecta diagnosticul de boală pulmonară veno-ocluzivă.

Pacienți cu hipertensiune arterială pulmonară și insuficiență ventriculară stângă concomitentă

Nu s-au efectuat studii specifice la pacienți cu hipertensiune arterială pulmonară și insuficiență ventriculară stângă concomitentă. Cu toate acestea, în cadrul unui studiu controlat cu placebo (studiul AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]) s-a administrat tratament cu o durată medie de 1,5 ani la 1611 pacienți cu insuficiență cardiacă cronică (ICCr) severă (la 804 pacienți s-a administrat bosentan, iar la 807 pacienți s-a administrat placebo). În acest studiu a existat o incidență crescută a numărului de spitalizări datorate ICCr în primele 4–8 săptămâni de tratament cu bosentan, ceea ce s-ar putea să fie rezultatul retenției lichidiene. În acest studiu, retenția lichidiană s-a manifestat prin creșterea rapidă în greutate, scăderea concentrației de hemoglobină și creșterea incidenței edemelor gambiere. La sfârșitul acestui studiu, nu au existat diferențe între numărul total de spitalizări datorate insuficienței cardiace și nici în ceea ce privește mortalitatea între grupul căruia i s-a administrat bosentan și cel căruia i s-a administrat placebo. De aceea, se recomandă ca pacienții să fie monitorizați pentru observarea semnelor de retenție lichidiană (de exemplu creșterea în greutate), în special dacă suferă concomitent de disfuncție sistolică severă. Dacă aceasta apare, se recomandă începerea tratamentului cu diuretice, sau creșterea dozelor de diuretice deja administrate. Trebuie avut în vedere tratamentul cu diuretice la pacienții cu manifestări de retenție lichidiană înaintea începerii tratamentului cu bosentan.

Pacienți cu hipertensiune arterială pulmonară asociată cu infecție HIV

Experiența din studiile clinice este limitată în ceea ce privește tratamentul cu bosentan la pacienții cu HAP asociată cu infecție HIV și care sunt tratați cu medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Un studiu privind interacțiunea între bosentan și asocierea lopinavir+ritonavir la subiecți sănătoși a indicat creșterea concentrațiilor plasmatice de bosentan, cu atingerea unui nivel maxim în cursul primelor 4 zile de tratament (vezi pct. 4.5). În cazul inițierii tratamentului cu bosentan la pacienți care necesită tratament cu inhibitori de protează cu acțiune amplificată cu ritonavir, tolerabilitatea pacientului la bosentan trebuie monitorizată îndeaproape cu deosebită atenție, la începutul fazei de inițiere, din punct de vedere al riscului de hipotensiune arterială și al rezultatelor testelor funcției hepatice. Pe termen lung nu poate fi exclusă o creștere a riscului de toxicitate hepatică și reacții adverse hematologice în cazul utilizării bosentanului în asociere cu medicamentele antiretrovirale. Datorită potențialului de interacțiuni legate de efectul inductor al bosentan asupra CYP450 (vezi pct. 4.5) care poate afecta eficacitatea terapiei antiretrovirale, acești pacienți trebuie, de asemenea, monitorizați cu atenție referitor la infecția cu HIV.

Pacienți cu hipertensiune pulmonară secundară bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC)

Siguranța și tolerabilitatea bosentanului au fost investigate în cadrul unui studiu exploratoriu, necontrolat, cu durata de 12 săptămâni, efectuat la 11 pacienți cu hipertensiune pulmonară secundară BPOC severe (stadiul III conform clasificării GOLD). S-a observat creșterea frecvenței respiratorii și scăderea saturației în oxigen, iar cel mai frecvent eveniment advers fiind dispneea, care a dispărut la încetarea administrării bosentanului.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente

Utilizarea concomitentă de bosentan cu ciclosporină A este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă de bosentan cu glibenclamidă, fluconazol și rifampicină nu este recomandată. Pentru detalii suplimentare vezi pct. 4.5.

Trebuie evitată administrarea concomitentă cu bosentan, atât a inhibitorilor CYP3A4, cât și a inhibitorilor CYP2C9 (vezi pct. 4.5).

Sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Text oficial · Prospect · pct. 2RCP · pct. 4.4

Interacțiuni

Prospect · pct. 2 RCP · pct. 4.5

Spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi, aţi luat recent sau s-ar putea să luaţi orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripție medicală. În mod deosebit, este important să spuneți medicului dumneavoastră dacă luați:

ciclosporină A (un medicament utilizat după transplant și pentru a trata psoriazisul), care nu trebuie utilizată împreună cu Bosentan Accord.
sirolimus sau tacrolimus, medicamente utilizate după transplant, deoarece nu se recomandă asocierea cu Bosentan Accord.
glibenclamidă (un medicament antidiabetic), rifampicină (un medicament antituberculos), fluconazol (un medicament antimicotic), ketoconazol (un medicament utilizat pentru a trata sindromul Cushing) sau nevirapină (un medicament pentru tratamentul infecției HIV), deoarece deoarece nu se recomandă asocierea cu Bosentan Accord.
alte medicamente pentru tratamentul infecției HIV, care pot necesita monitorizare specială dacă sunt utilizate împreună cu Bosentan Accord.
contraceptive hormonale (care nu sunt eficace ca singura metodă de contracepție când luați Bosentan Accord). În interiorul cutiei cu Bosentan Accord comprimate se află un card de alertă pentru pacienți, care trebuie citit cu atenție. Medicul dumneavoastră și/sau medicul ginecolog va (vor) stabili ce metodă contraceptivă adecvată pentru dumneavoastră.
alte medicamente pentru tratamentul hipertensiunii pulmonare: sildenafil și tadalafil;
warfarină (un medicament anticoagulant);
simvastatină (utilizată pentru a trata colesterolul mare).

Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 și CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP). Datele obținute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. De aceea, concentrațiile plasmatice ale substanțelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă bosentan se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a eficacității medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea tratamentului concomitent cu bosentan.

Bosentanul este metabolizat de către CYP2C9 și CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate determina creșterea concentrației plasmatice a bosentanului (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat influența inhibitorilor CYP2C9 asupra concentrației bosentanului. Administrarea concomitentă necesită precauție.

Fluconazolul și alți inhibitori ai CYP2C9 și CYP3A4: Administrarea concomitentă cu fluconazolul, care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într-o oarecare măsură, și CYP3A4, poate determina creșteri importante ale concentrației plasmatice a bosentanului. Asocierea nu este recomandată. Din aceeași cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum ar fi ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) și a unui inhibitor al CYP2C9 (cum ar fi voriconazolul) cu bosentan nu este recomandată.

Ciclosporina A: Administrarea concomitentă a bosentanului și a ciclosporinei A (un inhibitor al calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Într-adevăr, tunci când acestea sunt administrate concomitent, concentrațiile plasmatice minime inițiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât cele obținute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru, concentrațiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele în cazul administrării bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacțiuni este, cel mai probabil, inhibarea de către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare. Concentrațiile sanguine de ciclosporină A (substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%. Acest lucru se datorează, cel mai probabil, efectului inductor al bosentanului asupra CYP3A4.

Tacrolimus, sirolimus: Nu s-a studiat la om administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus cu bosentan, dar aceasta poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de bosentan prin analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă de bosentan poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și sirolimus. De aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a bosentanului și tacrolimus sau sirolimus. Pacienții care necesită administrarea acestei asocieri terapeutice trebuie monitorizați cu atenție pentru observarea evenimentelor adverse determinate de bosentan și pentru determinarea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și sirolimus.

Glibenclamidă: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentrației plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu 40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului normoglicemiant. Concentrațiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o incidență crescută a valorilor mari ale transaminazelor la pacienții care efectuau tratament concomitent. Atât glibenclamida cât și bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea ce poate explica valorile crescute ale concentrațiilor de aminotransferaze. Nu trebuie utilizată această asociere terapeutică. Nu sunt disponibile date referitoare la interacțiunile medicamentoase cu alți derivați de sulfoniluree.

Rifampicină: Administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoși, timp de 7 zile, de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al CYP2C9 și CYP3A4 a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie și de aproximativ 90%, așa cum a fost observat într-un singur caz. Prin urmare, este de așteptat apariția unui efect semnificativ scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia concomitent cu rifampicina. Nu se recomandă administrarea rifampicinei concomitent cu bosentan comprimate. Nu sunt disponibile date referitoare la interacțiunile cu alți inductori ai CYP3A4, de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină și sunătoare, dar este de așteptat ca administrarea concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate exclude o scădere semnificativă clinic a eficacității.

Lopinavir+ritonavir (și alți inhibitori de protează cu acțiune amplificată de ritonavir): Administrarea concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi și lopinavir+ritonavir 400 +100 mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sănătoși a condus la obținerea unor concentrații plasmatice minime inițiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate după administrarea numai a bosentanului. În ziua a 9-a, concentrațiile plasmatice de bosentan au fost aproximativ de 5 ori mai mari decât în cazul administrării numai a bosentanului. Această interacțiune este, cel mai probabil determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în hepatocite, mediată de proteinele transportoare, și a CYP3A4, scăzând astfel clearance-ul bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alți inhibitori de protează cu acțiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea la bosentan a pacientului trebuie monitorizată.

După administrarea concomitentă de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la lopinavir și ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu aproximativ 14% și respectiv 17%). Totuși, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducție de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentrațiilor inhibitorilor de protează nu poate fi exclusă.Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de așteptat efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acțiune amplificată de ritonavir (vezi pct. 4.4).

Alte medicamente antiretrovirale: Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorită lipsei de date. Datorită hepatotoxicității marcate a nevirapinei, care se poate acumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului, această asociere nu este recomandată.

Contraceptive hormonale: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr-un contraceptiv oral care conține 1 mg noretisteron + 35 mcg etinilestradiol, a determinat scăderea ASC a noretisteronului și a etinilestradiolului cu 14% și, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecți, chiar de 56% și, respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea de administrare (adică formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Warfarină: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6 zile, a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de S-warfarină (substrat CYP2C9) cât și de R-warfarină (substrat CYP3A4) cu 29% și, respectiv, 38%. Experiența clinică referitoare laadministrarea concomitentă a bosentanului și warfarinei la pacienții cu HAP nu a evidențiat modificări semnificative clinic ale Raportului internațional normalizat (INR) sau necesitatea modificării dozei de warfarină (valoare inițială comparativ cu valoarea de la sfârșitul studiilor clinice). În plus, frecvența modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor datorită modificărilor INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienți cărora li s-a administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină și a medicamentelor anticoagulante orale similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan, dar se recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului și în perioada de creștere a dozei acestuia.

Simvastatină: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile, a determinat scăderea concentrației plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) și a metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% și, respectiv, 46%. Concentrațiile plasmatice de bosentan nu au fost afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere monitorizarea valorilor concentrației colesterolului seric și efectuarea modificărilor corespunzătoare ale dozelor.

Ketoconazol: Administrarea concomitentă, timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două ori pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creșterea concentrațiilor plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de bosentan. Deși nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creșteri similare ale concentrațiilor plasmatice de bosentan, sunt de așteptat să apară în cazul administrării asociate și a altor inhibitori potenți ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării asociate cu un inhibitor al CYP3A4, pacienții care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale CYP2C9 prezintă risc de creștere mai importantă a concentrațiilor plasmatice de bosentan, astfel încât să determine evenimente adverse cu potențial nociv.

Epoprostenol: Datele restrânse obținute într-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care s-a administrat la 10 pacienți copii asocierea dintre bosentan și epoprostenol evidențiază că, atât după administrarea unei doze unice cât și a dozelor multiple, valorile Cmax și ale ASC de bosentan au fost similare la pacienții cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).

Sildenafil: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la voluntari sănătoși a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil și o creștere cu 50% a ASC de bosentan. Se recomandă administrarea cu precauție a acestei asocieri terapeutice.

Digoxin: Administrarea concomitentă, timp de 7 zile, a bosentanului în doză de 500 mg de două ori pe zi cu digoxin a determinat scăderea ASC, Cmax și Cmin de digoxin cu 12%, 9% și, respectiv, 23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacțiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puțin probabil ca această interacțiune să prezinte relevanță clinică. Tadalafil: Bosentanul (125 mg de două ori pe zi) a scăzut expunerea sistemică la tadalafil (40 mg o dată pe zi) cu 42% și Cmax cu 27%, în urma administrării concomitente a mai multor doze. Tadalafilul nu a afectat expunerea (ASC și Cmax) la bosentan sau la metaboliții acestuia.

Copii și adolescenți: Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Text oficial · Prospect · pct. 2RCP · pct. 4.5

Sarcină, alăptare & fertilitate

Prospect · pct. 2 RCP · pct. 4.6

Femei aflate la vârsta fertilă NU luați Bosentan Accord dacă sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă.

Teste de sarcină Bosentan Accord poate afecta copiii nenăscuți, concepuți înainte de începerea tratamentului sau în timpul acestuia. Dacă sunteți o femeie care poate rămâne gravidă, medicul dumneavoastră va solicita un test de sarcină înainte de a începe să luați Bosentan Accord, apoi în mod regulat în timpul tratamentului cu Bosentan Accord.

Contraceptive Dacă este posibil să rămâneți gravidă, utilizați o metodă de încredere pentru controlul sarcinii (contracepție) în timp ce luați Bosentan Accord. Medicul dumneavoastră sau ginecologul vă va sfătui cu privire la metode de contracepție de încredere în timp ce luați Bosentan Accord. Deoarece Bosentan Accord poate face contracepția hormonală să fie lipsită de efect (de exemplu, pe cale orală, injectabilă, prin implanturi sau plasturi aplicați pe piele), această metodă nu este de încredere utilizată singură. Prin urmare, dacă utilizați contraceptive hormonale trebuie să utilizați și o metodă de barieră (de exemplu, prezervativul pentru femei, diafragma, buretele contraceptiv, sau partenerul dumneavoastră trebuie, de asemenea, să utilizeze un prezervativ). În cutia dumneavoastră cu Bosentan Accord comprimate veți găsi și un Card de Alertă pentru Pacient. Trebuie să completați și să luați cu dumneavoastră acest card la medic la vizita următoare, pentru ca medicul sau ginecologul să poată aprecia dacă aveți nevoie de metode contraceptive de încredere, alternative sau suplimentare. Dacă sunteți o femeie de vârstă fertilă, se recomandă să faceți teste de sarcină în fiecare lună când luați Bosentan Accord.

Adresați-vă imediat medicului dacă ați rămas gravidă în timpul tratamentului cu Bosentan Accord, sau intenționați să rămâneți gravidă în viitorul apropiat.

Alăptarea Spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă alăptați. Sunteți sfătuită să opriți alăptarea dacă vi se prescrie tratament cu Bosentan Accord, deoarece nu se cunoaște dacă acest medicament trece în laptele matern.

Fertilitatea Dacă sunteți bărbat și luați bosentan, este posibil ca acest medicament să vă scadă numărul de spermatozoizi. Nu se poate exclude posibilitatea ca acest lucru să afecteze capacitatea dumneavoastră de a concepe un copil. Discutați cu medicul dumneavoastră dacă aveți orice întrebări sau îngrijorări în legătură cu acest aspect.

Sarcina

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (teratogenitate, embriotoxicitate; vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea bosentan la femeile gravide. Riscul potențial pentru om este încă necunoscut. Bosentanul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la vârsta fertilă

Înainte de începerea tratamentului cu bosentan la femeile cu potențial fertil, trebuie confirmată absența sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive eficace și trebuie inițiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienții și medicii care prescriu medicamentul trebuie să știe că, datorită posibilelor interacțiuni farmacocinetice, bosentanul poate determina scăderea eficacității contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea, femeile cu potențial fertil nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau implanturile) ca singură metodă de contracepție, ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace. Dacă există neclarități cu privire la îndrumările referitoare la contracepție care trebuie oferite fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog. Datorită faptului că, în cursul tratamentului cu bosentan, contracepția hormonală poate să nu fie eficace și de asemenea ținând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanțial în timpul sarcinii, se recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu bosentan, pentru a permite depistarea precoce a sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă bosentanul este excretat în laptele matern uman. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu bosentan.

Fertilitatea

Studiile efectuate la animale au indicat efecte la nivelul testiculului (vezi pct. 5.3). În cadrul unui studiu clinic care a investigat efectele bosentanului asupra funcției testiculare la pacienți cu HAP de sex masculin, șase din cei 24 de subiecți (25%) au prezentat o reducere a concentrației spermatice față de momentul inițial cu cel puțin 50% după 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor constatări și a datelor preclinice, nu se poate exclude posibilitatea unui efect negativ al bosentanului asupra spermatogenezei la bărbați. La copiii de sex masculin, nu se poate exclude posibilitatea impactului pe termen lung al tratamentului cu bosentan asupra fertilității.

Text oficial · Prospect · pct. 2RCP · pct. 4.6

Reacții adverse

Prospect · pct. 4 RCP · pct. 4.8

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Reacțiile adverse cele mai grave cu Bosentan Accord sunt

Rezultate anormale ale testelor funcției ficatului care pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane
Anemie (valori scăzute ale hemoglobinei în sânge) care poate afecta până la 1 din 10 persoane. Ocazional, anemia poate necesita transfuzie de sânge.

Valorile testelor de ficat și sânge vor fi monitorizate în timpul tratamentului cu Bosentan Accord (vezi punctul 2). Este important să efectuați aceste teste recomandate de medic.

Semnele care indică faptul că ficatul dumneavoastră ar putea să nu funcționeze în mod corespunzător includ:

greață (senzație de rău)
vărsături
febră (temperatură crescută)
durere la stomac (abdomen)
icter (îngălbenire a pielii sau albului ochilor)
urină de culoare închisă
mâncărime a pielii
letargie sau fatigabilitate (oboseală neobișnuită sau epuizare)
simptome asemănătoare gripei (durere la nivelul articulațiilor și mușchilor asociată cu febră)

Dacă observați oricare dintre aceste semne, spuneți imediat medicului dumneavoastră.

Alte reacții adverse asociate cu utilizarea Bosentan Accord

În 20 de studii controlate cu placebo, efectuate într-o varietate de indicații terapeutice, s-a administrat bosentan în doze zilnice cuprinse între 100 mg și 2000 mg la un număr total de 2 486 de pacienți, iar la un număr de 1 838 de pacienți s-a administrat placebo. Durata medie a acestui tratament a fost de 45 de săptămâni. Reacțiile adverse au fost definite ca evenimente apărute la cel puțin 1% dintre pacienții cărora li s-a administrat bosentan și la o frecvență cu cel puțin 0,5% mai mare decât în cazul administrării placebo. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefalee (11,5%), edeme / retenție de lichide (13,2%), rezultate anormale ale testelor funcției hepatice (10,9%) și anemie / scădere a hemoglobinei (9,9%).

Tratamentul cu bosentan a fost asociat cu creșteri ale valorilor transaminazelor hepatice și scăderi ale concentrației de hemoglobină, dependente de doza administrată (vezi pct. 4.4).

În perioada ulterioară punerii pe piață, au fost raportate cazuri rare de ciroză hepatică neexplicată, în urma unui tratament prelungit cu bosentan la pacienți cu multiple comorbidități și tratamente medicamentoase. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de insuficiență hepatică. Existența acestor cazuri întărește importanța aderării stricte la programul lunar de monitorizare a funcției hepatice pe durata tratamentului cu bosentan (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Studii clinice necontrolate la copii și adolescenți

Profilul de siguranță la primul studiu necontrolat, efectuat la copii și adolescenți cu comprimatul filmat (BREATHE-3: n = 19, vârsta mediană 10 ani [interval 3-15 ani], bosentan în regim deschis 2 mg/kg de două ori pe zi; durata tratamentului de 12 săptămâni) a fost similar cu cel observat în studiile pivot la pacienții adulți cu HAP. În cadrul studiului BREATHE-3, cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperemie facială (21%), cefalee și rezultate anormale ale testelor funcției hepatice (fiecare 16%). O analiză grupată a studiilor necontrolate efectuate la copii și adolescenți, efectuată la pacienții cu HAP cu administrare de bosentan 32 mg sub formă de comprimat dispersabil (FUTURE 1/2, FUTURE 3/Extensie), a inclus în total 100 copii tratați cu bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi (n = 33), 2 mg/kg de trei ori pe zi (n = 31) sau 4 mg/kg de două ori pe zi (n = 36). La înrolare, șase pacienți aveau vârste cuprinse între 3 luni și 1 an, 15 copii aveau între 1 an și mai puțin de 2 ani, iar 79 aveau vârste cuprinse între 2 și 12 ani. Durata mediană a tratamentului a fost de 71,8 săptămâni (interval 0,4-258 săptămâni).

Profilul de siguranță al studiilor necontrolate placebo efectuate la copii și adolescenți, în cadrul acestei analize comune a datelor, a fost similar celui observat în studiile pivot efectuate la pacienți adulți cu HAP, cu excepția infecțiilor, care au fost raportate mai frecvent decât la adulți (69,0% comparativ cu 41,3%). Această diferență legată de frecvența de apariție a infecțiilor poate fi cauzată parțial de expunerea mediană mai mare la tratament a grupei de vârstă copii și adolescenți (mediană 71,8 săptămâni) comparativ cu adulți (mediană 17,4 săptămâni). Reacțiile adverse cele mai frecvente au fost infecții la nivelul tractului respirator superior (25%), hipertensiune (arterială) pulmonară (20%), rinofaringită (17%), pirexie (15%), vărsături (13%), bronșită (10%), dureri abdominale (10%) și diaree (10%). Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește frecvența reacțiilor adverse între pacienții cu vârsta peste 2 ani și sub 2 ani; totuși, această constatare se bazează pe un număr de doar 21 copii cu vârsta sub 2 ani, incluzând 6 pacienți cu vârste cuprinse între 3 luni și 1 an. Reacțiile adverse constând în modificări ale valorilor testelor hepatice și anemie/scădere a hemoglobinei au apărut la 9%, respectiv 5% dintre pacienți.

În cadrul unui studiu randomizat, placebo controlat, efectuat la pacienți cu HPPN (FUTURE-4), în total 13 nou-născuți au fost tratați cu bosentan formula comprimat dispersabil în doză de 2 mg/kg de două ori pe zi (la 8 pacienți s-a administrat placebo). Durata mediană a tratamentului cu bosentan, respectiv cu placebo a fost de 4,5 zile (interval 0,5-10,0 zile), respectiv 4,0 zile (interval 2,5-6,5 zile). Reacțiile adverse cele mai frecvente la pacienții tratați cu bosentan, respectiv cu placebo au fost anemie sau scăderea hemoglobinei (7, respectiv 2 pacienți), edem generalizat (3, respectiv 0 pacienți) și vărsături (2, respectiv 0 pacienți).

Modificări ale valorilor testelor de laborator

Modificări ale valorilor testelor hepatice

În cadrul studiului clinic, creșterile valorilor transaminazelor hepatice dependente de doza administrată au apărut, de regulă, în primele 26 săptămâni de tratament, evoluând, de obicei, treptat și fiind, în principal, asimptomatice. În perioada ulterioară punerii pe piață, s-au raportat cazuri rare de ciroză hepatică și insuficiență hepatică.

Nu este pe deplin cunoscut mecanismul acestei reacții adverse. Aceste creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor pot să se remită spontan în cazul continuării tratamentului cu doza de întreținere de bosentan sau după scăderea dozei, dar poate fi necesară întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.4). În cele 20 de studii controlate cu placebo integrate, s-au observat creșteri ale valorilor transaminazelor hepatice ≥3 x LSVN la 11,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat bosentan, comparativ cu 2,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Creșteri ale valorilor la ≥ 8 x LSVN s-au observat la 3,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat bosentan și la 0,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Creșterile valorilor transaminazelor au fost asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei (≥ 2 x LSVN), fără dovada obstrucției biliare la 0,2% (5 pacienți) cărora li s-a administrat bosentan și la 0,3% (6 pacienți) cărora li s-a administrat placebo.

În cadrul analizei comune a datelor care a inclus 100 copii cu HAP din studiile necontrolate placebo efectuate la copii și adolescenți FUTURE 1/2 și FUTURE 3/Extensie, creșterea valorilor transaminazelor hepatice ≥ 3 x LSVN s-a observat la 2% dintre pacienți.

În cadrul studiului FUTURE-4, care a inclus 13 nou-născuți cu HPPN tratați cu bosentan 2 mg/kg de două ori pe zi timp de mai puțin de 10 zile (interval 0,5-10,0 zile), nu au existat cazuri de valori ale transaminazelor hepatice ≥ 3 x LSVN în timpul tratamentului, dar a apărut un caz de hepatită la 3 zile de la finalizarea tratamentului cu bosentan.

Hemoglobina

În cadrul studiilor placebo controlate efectuate la adulți, o scădere a concentrației hemoglobinei la valori sub 10 g/dl față de valoarea inițială s-a raportat la 8,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat bosentan și la 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

În cadrul analizei combinate a datelor efectuate la 100 copii și adolescenți cu HAP proveniți din studiile necontrolate efectuate la copii și adolescenți FUTURE 1/2 ȘI FUTURE 3/Extensie, s-a raportat la 10,0% dintre pacienți o scădere a concentrației hemoglobinei la valori sub 10 g/dl față de valoarea inițială. Nu a existat nicio scădere sub valoarea de 8 g/dl.

În cadrul studiului FUTURE-4, 6 din 13 nou-născuți cu HPPN tratați cu bosentan au prezentat în timpul tratamentului o scădere a hemoglobinei de la intervalul de referință de la momentul inițial până la sub limita inferioară a valorilor normale.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro

Text oficial · Prospect · pct. 4RCP · pct. 4.8

Compoziție & excipienți

Prospect · pct. 6 RCP · pct. 2 + 6.1

Ce conține Bosentan Accord

Bosentan Accord 125 mg comprimate filmate: Substanța activă este bosentan sub formă de monohidrat. Fiecare comprimat conține 125 mg de bosentan (sub formă de monohidrat).
Celelalte componente din nucleul comprimatului sunt amidon de porumb, amidon pregelatinizat (porumb), amidon glicolat de sodiu (tip A), povidonă și stearat de magneziu.
Filmul de acoperire conține hipromeloză 2910 6cP, triacetină, talc, dioxid de titan (E171), oxid galben de fer (E172) și oxid roșu de fer (E172).

Cum arată Bosentan Accord și conţinutul ambalajului

Bosentan Accord 125 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate biconvexe, de culoare portocaliu deschis, ovale, cu lungime de aproximativ 11,00 mm și lățime de aproximativ 5,00 mm, marcate cu „IB2” pe una din fețe și netede pe cealaltă față.

Bosentan Accord 125 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din Al-Al și blistere din PVC/PE/PVDC/Al care conțin 14 comprimate filmate. Cutiile de carton conțin 56 sau 112 comprimate filmate.

Bosentan Accord 125 mg comprimate filmate sunt ambalate în blistere din Al-Al și blistere din PVC/PE/PVDC/Al care conțin 10 comprimate filmate. Cutiile de carton conțin 120 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi fabricantul

Deținătorul autorizației de punere pe piață Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7 02-677, Warszawa Polonia

Fabricantul Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polonia

Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Țările de Jos

Acest medicament este autorizat în Statele Membre ale Spaţiului Economic European sub următoarele denumiri comerciale:

Statul Membru Denumirea comercială Marea Britanie Bosentan Accord 125 mg Film-coated Tablets (Irlanda de Nord) Austria Bosentan Accord 125 mg Filmtabletten

Belgia Bosentan Accord 125 mg filmomhulde tabletten

Bulgaria Bosentan Акорд 125 мг филмирани таблетки

Cipru Bosentan Accord 125 mg Film-coated Tablets

Republica Cehă Bosentan Accord 125 mg potahované tablety

Germania Bosentan Accord 125 mg filmtabletten

Danemarca Bosentan Accord 125 mg filmovertrukne tabletter

Estonia Bosentan Accord

Finlanda Bosentan Accord 125 mg tabletti, Kalvopäällysteinen

Franța BOSENTAN ACCORD 125 mg comprimé pelliculé

Italia Bosentan Accord

Lituania Bosentan Accord 125 mg plėvele dengtos tabletės

Țările de Jos Bosentan Accord 125 mg filmomhulde tabletten

Norvegia Bosentan Accord

Portugalia Bosentan Accord

Suedia Bosentan Accord 125 mg filmdragerad tablet

Republica Slovacă Bosentan Accord 125 mg filmom obalené tablety

Polonia Bosentan Accord

România Bosentan Accord 125 mg comprimate filmate

Irlanda Bosentan Accord 125 mg film-coated tablets

Letonia Bosentan Accord

Acest prospect a fost aprobat în februarie 2026.

CARD DE ALERTĂ PENTRU PACIENT

(Coperta 1) (Coperta 2) Atenționări importante pentru siguranța pacienților care iau Contracepția Bosentan Accord Utilizați sau luați în prezent contraceptive? (bosentan) Da Nu

Acest card conține informații importante despre Bosentan Accord. Vă rugăm să citiți Dacă da, scrieți aici denumirile acestora: cu atenție acest card înainte de a începe tratamentul cu Bosentan Accord.

Numele dumneavoastră:

Medicul curant: Luați cu dumneavoastră acest card la următoarea vizită pe care o faceți la medicul Dacă aveți întrebări referitoare la Bosentan Accord, întrebați-l pe medicul dumneavoastră. dumneavoastră sau la medicul ginecolog și acesta vă va sfătui dacă trebuie să utilizați metode contraceptive suplimentare sau alternative. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ((Pagina 1)) ((Pagina 2)) Dacă sunteți femeie aflată la vârsta fertilă,, citiți cu atenție această pagină Test de sânge pentru observarea funcției hepatice

Sarcina La unii pacienți care iau Bosentan Accord s-au observat valori anormale ale testelor Bosentan Accord poate fi dăunător pentru dezvoltarea fătului. De aceea, nu trebuie să pentru funcția ficatului. În timpul tratamentului cu Bosentan Accord, medicul luați Bosentan Accord dacă sunteți gravidă și nu trebuie să rămâneți gravidă în timp ce dumneavoastră va recomanda periodic teste de sânge pentru a supraveghea luați Bosentan Accord. modificările funcției ficatului. Mai mult, dacă suferiți de hipertensiune pulmonară, apariția unei sarcini poate agrava semnificativ simptomele bolii dumneavoastră. Dacă bănuiți că este posibil să fiți Țineți minte că trebuie să vi se efectueze în fiecare lună teste de sânge pentru gravidă, spuneți-i medicului dumneavoastră sau medicului ginecolog. supravegherea funcției ficatului. Contracepția După după 2 săptămâni de la creșterea dozei se va efectua un test suplimentar. Metode contraceptive hormonale– cum sunt contraceptivele orale (sau pilula), injecțiile cu hormoni, implanturile sau plasturii contraceptivi – nu sunt de încredere în prevenirea Data primului test lunar: sarcinii la femei care iau Bosentan Accord. Trebuie să utilizați în plus încă o metodă contraceptivă de tip barieră – cum este prezervativul, diafragma sau buretele vaginal –pe Planificarea testelor de sânge din fiecare lună pentru supravegherea funcției ficatului: lângă oricare dintre aceste tipuri de contraceptive hormonale. Dacă aveți întrebări, adresați-vă medicului dumneavoastră sau medicului ginecolog. Completați detaliile de pe Ian ⁭ Mai ⁭ Sep spatele acestui card și luați cardul cu dumneavoastră la următoarea vizită la medicul dumneavoastră sau la medicul ginecolog. Feb ⁭ Iun ⁭ Oct Înainte de începerea tratamentului cu Bosentan Accord și lunar pe parcursul tratamentului trebuie să efectuați un test de sarcină, chiar dacă nu credeți că sunteți Mar ⁭ Iul ⁭ Nov gravidă. Data primului test lunar: Apr ⁭ Aug ⁭ Dec

Fiecare comprimat filmat conţine bosentan 125 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Nucleul comprimatului: Amidon de porumb Amidon pregelatinizat (porumb) Amidon glicolat de sodiu (Tip A) Povidonă Stearat de magneziu

Film de acoperire: Hipromeloză 2910 6cP Triacetină Talc Dioxid de titan (E171) Oxid galben de fer (E172) Oxid roșu de fer (E172)

bosentan 125 mg (sub formă de monohidrat) · substanță activă

Amidon de porumb · excipient

Amidon pregelatinizat (porumb) · excipient

Amidon glicolat de sodiu (Tip A) · excipient

Povidonă · excipient

Stearat de magneziu · excipient

Hipromeloză 2910 6cP · excipient

Triacetină · excipient

Talc · excipient

Dioxid de titan (E171) · excipient

Oxid galben de fer (E172) · excipient

Oxid roșu de fer (E172) · excipient

Text oficial · Prospect · pct. 6RCP · pct. 2 + 6.1

Păstrare & valabilitate

Prospect · pct. 5 RCP · pct. 6.3 + 6.4

Nu lăsaţi acest medicament la vederea şi îndemâna copiilor.

Nu utilizaţi acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe blister după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Blistere din Al-Al Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC/PE/PVDC-Al A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30 °C.

MEDICAMENTELE EXPIRATE ȘI/SAU NEUTILIZATE TREBUIE RETURNATE LA SPITALE PUBLICE SAU PRIVATE.

Nu aruncaţi niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele pe care nu le mai folosiţi. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

3 ani

Blistere din Al-Al Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC/PE/PVDC-Al A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30 °C.

Text oficial · Prospect · pct. 5RCP · pct. 6.3 + 6.4

Ambalaje

Cutie cu blist. Al/Al x 56 (4 blist. a câte 14) compr. film. · 16484/2026/01

Cutie cu blist. Al/Al x 112 (8 blist. a câte 14) compr. film. · 16484/2026/02

Cutie cu blist. Al/Al x 120 (12 blist. a câte 10) compr. film. · 16484/2026/03

Cutie cu blist. PVC-PE-PVdC/Al x 56 (4 blist. a câte 14) compr. film. · 16484/2026/04

Cutie cu blist. PVC-PE-PVdC/Al x 112 (8 blist. a câte 14) compr. film. · 16484/2026/05

Cutie cu blist. PVC-PE-PVdC/Al x 120 (12 blist. a câte 10) compr. film. · 16484/2026/06

Documente oficiale

RCPRezumatul caracteristicilor produsuluiDeschide PDF · ANMDMR ProspectProspect — informații pentru pacientDeschide PDF · ANMDMR AmbalajInformații privind etichetareaDeschide PDF · ANMDMR