Bortezomib Stada 2,5 mg/ml

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu neoplazii, cu toate acestea, Bortezomib Stada poate fi administrat de un profesionist în domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Stada trebuie reconstituit de către un profesionist în domeniul sănătății (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Monoterapie Bortezomib Stada se administrează subcutanat și, după diluare, intravenos în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca pacienţii să primească 2 cicluri de tratament cu bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine remisie completă, să primească în total 8 cicluri de tratament cu bortezomib. Între dozele consecutive de bortezomib trebuie lăsat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Durere neuropată şi/sau neuropatie periferică Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea bortezomib trebuie să primească tratament după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu bortezomib numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

• Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0. AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc; AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată Bortezomib Stada se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea bortezomib. Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ale căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri. Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib Stada se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Dexametazona se administrează oral în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu bortezomib. La pacienţii la care se obţine un răspuns sau dacă boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea cu aceeași asociere pentru maxim 4 cicluri suplimentare. Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de bortezomib în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule

stem hematopoietice Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison Bortezomib Stada se administrează subcutanat și, după diluare, intravenos, în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomib este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Melfalan şi prednison trebuie administrate oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison. Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:

• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥1,0 x 109/l
• Efectele toxice altele decât cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea iniţială

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior, eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie) Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib Stada se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore. Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib. Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă Bortezomib Stada se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib.

Talidomida se administrează pe cale orală în doză de 50 mg zilnic în zilele 1-14 şi, dacă este tolerată, doza este crescută ulterior la 100 mg în zilele 15-28 şi apoi, poate fi crescută la 200 mg zilnic, începând cu ciclul 2 (a se vedea Tabelul 4). Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parțial.

Ajustarea dozei la pacienţii eligibili pentru transplant Pentru ajustările dozei de bortezomib trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei prezentate pentru monoterapie. În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţii cu limfom cu celule de manta (LCM) netrataţi anterior Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BoR-CAP) Bortezomib Stada se administrează prin injecţie intravenoasă la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între dozele consecutive de bortezomib.Următoarele medicamente se administrează în ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib cu durata de 3 săptămâni, prin perfuzie intravenoasă: rituximab la doza de 375 mg/m2, ciclofosfamidă la doza de 750 mg/m2 şi doxorubicină la doza de 50 mg/m2. Prednison se administrează oral la doza de 100 mg/m2 în zilele 1, 2, 3, 4 şi 5 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de manta netrataţi anterior Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau cu sechestrare splenică
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.

Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt la apariţia oricăror toxicităţi non-hematologice ≥ grad 3 asociate tratamentului cu bortezomib (cu excepţia neuropatiei) sau a toxicităţilor hematologice ≥ grad 3 (vezi şi pct. 4.4). Pentru ajustarea dozei vezi Tabelul 5 de mai jos. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de manta.

Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior, eligibili pentru chimioterapie în doze mari, asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza. Într-un studiu la pacienţii netratați anterior pentru limfom cu celule de manta, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65 şi 74 ani și respectiv vârste ≥ 75 de ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele regimuri, BoR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct. 4.8).

AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale

• Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Insuficiență renală La pacienţii cu insuficiență renală uşoară până la moderată (Clearance-ul creatininei [Cl Cr ] > 20ml/min şi 1,73 m²) farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la pacienţii cu insuficiență renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl Cr<20ml/min şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, bortezomib trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea bortezomib nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare

Bortezomib Stada 2,5 mg /ml soluție injectabilă este pentru administrare subcutanată și, după diluare, pentru administrare intravenoasă.

Nu trebuie utilizate alte căi de administrare pentru bortezomib. Administrarea intratecală a dus la deces.

Precauții care trebuie respectate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului Pentru instrucțiuni privind prepararea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Administrare intravenoasă Bortezomib Stada 2,5 mg /ml soluție injectabilă trebuie întâi diluat până la 1 mg/ml (vezi pct. 6.6) și după diluare se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie minim 72 de ore.

Administrare subcutanată Bortezomib Stada 2,5 mg /ml soluție injectabilă se administrează subcutanat în coapse (dreaptă sau stângă) sau în abdomen (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.

Dacă în timpul injectării subcutanate de bortezomib apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concentraţie mai mică de bortezomib (1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la injectare intravenoasă.

Când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu Bortezomib Stada. Când se utilizează talidomidă, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecală Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate de bortezomib. Bortezomib Stada 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau subcutanată. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală.

Toxicitate gastro-intestinală Efectele toxice gastro-intestinale, care includ greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţii cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BoR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite <75000/µl, 90% din 21 pacienţi au prezentat în timpul studiului număr de trombocite ≤25000/ µl, inclusiv 14% cu 75000/ µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/ µl.

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BoR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BoR-CAP şi 5,0% în grupul R- CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BoR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BoR-CAP, 22,5% dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu R- CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib. Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este

<25000/ µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/μl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completă (HLG) cu formulă, care include numărul de trombocite, trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM- 3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu BoR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%). La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% în braţul de tratament cu BoR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB) În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB. Purtătorii de virus hepatitic B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de infecţie cu virus John Cunningham (JC), care determină LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în cazul în care LMP este diagnosticat.

Neuropatie periferică Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie precum senzaţie de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezii, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.

În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6% dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021.

Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi pot necesita o ajustare a dozei, a schemei de tratament sau a căii de administrare la cea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.

La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată a simptomelor de neuropatie indusă de tratament, împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în considerare scăderea corespunzătoare a dozei sau oprirea definitivă a tratamentului.

În anumite cazuri există o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse precum hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică. Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia în reacţiile adverse sunt limitate.

Convulsii La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie au fost raportate mai puţin frecvent convulsiile. Când sunt în tratament pacienţi cu oricare factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.

Hipotensiune arterială Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care a apărut hipotensiunea arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (după injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterioară tratamentului cu bortezomib. Majoritatea pacienţilor au avut nevoie de tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu s-a corelat îndeaproape cu administrarea in bolus a bortezomib. Nu este cunoscut mecanismul acestei reacții adverse dar acesta se poate datora în parte neuropatiei vegetative. Neuropatia vegetativă se poate datora bortezomib sau bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, precum neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă (care primesc medicamente cunoscute că induc hipotensiune arterială) și la cei deshidrataţi, după diaree sau vărsături recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să anunțe medicul dacă apar simptome precum ameţeală, stare confuzională sau pierdere a stării de conștiență.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală neurologică rară, cu evoluţie rapidă, adeseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, letargie, stare confuzională, cecitate şi alte tulburări neurologice şi

oculare. Imagistica cerebrală prin rezonanţă magnetică (IRM) este utilizată pentru a confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Insuficienţă cardiacă În timpul tratamentului cu bortezomib a fost raportată apariția acută sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Electrocardiograma În studiile clinice au fost observate cazuri izolate de prelungire a intervalului QT fără stabilirea cauzei.

Tulburări pulmonare La pacienţii trataţi cu bortezomib au fost raportate rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament.

În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) pacienţii trebuie reevaluați și trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pe zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la inițierea tratamentului, iar studiul a fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m 2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficiență renală Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficiență renală trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficiență hepatică Bortezomib este metabolizat de către enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii hepatice Au fost raportate cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib, cărora li s-au administrat concomitent alte medicamente, şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate includ creşteri ale enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liză tumorală Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de medicamente Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).

Reacţii potenţial mediate prin complexe imune S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Bortezomib Stada conține sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ insuficienţă cardiacă, sindrom de liză tumorală, hipertensiune pulmonară, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiuni pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatie vegetativă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţă, diaree, constipaţie, vărsături, fatigabilitate, febră, trombocitopenie, anemie, neutropenie, neuropatie periferică (inclusiv senzorială), cefalee, parestezii, scăderea apetitului alimentar, dispnee, erupţie cutanată tranzitorie, herpes zoster şi mialgii.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Mielom multiplu Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de date ce provin de la 5476 pacienţi, dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de 1,3 mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7. La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului multiplu.

Infecţii şi Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie, Herpes infestări simplex, infecţie fungică Mai puţin frecvente Infecţie, infecţii bacteriene, infecţii virale, sepsis (inclusiv şoc septic), bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic, meningoencefalită herpetică#, bacteriemie (inclusiv stafilococică), hordeolum, gripă, celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii cutanate, infecţie auriculară, infecţie stafilococică, infecţie dentară Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virus Epstein-Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de oboseală postvirală Tumori benigne, Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom maligne şi renocelular, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori nespecificate benigne (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Foarte frecvente Trombocitopenie, neutropenie, anemie hematologice şi Frecvente Leucopenie, limfopenie

Rare Hemoragie cerebrală, hemoragie intracraniană (inclusiv subarahnoidiană), edem cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, comă, dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă, paralizie de nervi cranieni, paralizie, pareză, presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie,, Sindrom Guillain-Barré#, polineuropatie demielinizantă# Tulburări oculare Frecvente Tumefacţii oculare, tulburări de vedere, conjunctivită

Mai puţin frecvente Hemoragii oculare, infecţii palpebrale, Șalazion#,Blefarită #,inflamaţie oculară, diplopie, xeroftalmie, iritaţie oculară, dureri oculare, epiforă, secreţii oculare Rare Leziuni ale corneei, exoftalmie, retinită, scotoame, tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecifice, dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale (până la cecitate) Tulburări acustice Frecvente Vertij şi vestibulare Mai puţin Disacuzie (include tinitus), deficit de auz (până la şi include frecvente surditate), disconfort otic Rare Hemoragie auriculară, neuronită vestibulară, tulburări acustice nespecifice Tulburări Mai puţin frecvente Tamponadă cardiacă#, stop cardiopulmonar, fibrilaţie atrială, cardiace insuficienţă cardiacă (include insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă), aritmii, tahicardie, palpitaţii, angină pectorală, pericardită (include efuziune pericardică), cardiomiopatie, disfuncţii ventriculare, bradicardie Rare Flutter atrial, infarct miocardic, bloc atrioventricular, afecţiuni cardiovasculare (include şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină pectorală instabilă, boli valvulare cardiace, insuficienţă coronariană, stop sinusal. Tulburări Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, vasculare hipertensiune arterială Mai puţin frecvente Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă, hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator (include şoc hipovolemic), flebită, hiperemie facială, hematoame (inclusiv perirenale), insuficienţa circulaţiei periferice, vasculită, hiperemie (inclusiv oculară) Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie, vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă venoasă

Tulburări Frecvente Dispnee, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii respiratorii, superioare/inferioare, tuse

toracice şi Mai puţin frecvente Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar (inclusiv mediastinale acut), hemoragie pulmonară alveolară#, bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică, hipoxemie, congestie a căilor respiratorii, hipoxie, pleurezie, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonită, alcaloză respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice, hipocapnie, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare, iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare

Tulburări Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice hepatobiliare Mai puţin Hepatotoxicitate (include afecţiuni hepatice), hepatită, frecvente sindrom de colestază Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari, hepatită cu Citomegalovirus, sindrom hemoragic de etiologie hepatică, colelitiază

Afecţiuni Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, eritem, xerodermie

cutanate şi ale Mai puţin frecvente Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică febrilă, ţesutului erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică#, sindrom subcutanat Stevens-Johnson#, dermatită, afecţiuni ale părului, peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune tumorală cutanată, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, ulcer de decubit#, acnee, pustule, tulburări de pigmentare

Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor

Tulburări renale Frecvente Insuficiență renală şi ale căilor Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică, infecţii ale urinare căilor urinare, semne şi simptome ale căilor urinare, hematurie, retenţie de urină, tulburări de micţiune, proteinurie, azotemie, oligurie, polakiurie Rare Iritaţia vezicii urinare

Tulburări ale Mai puţin Hemoragii vaginale, dureri genitale, disfuncţii erectile aparatului genital frecvente şi sânului Rare Afecţiuni testiculare, prostatită, tulburări ale sânului la femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii vulvare

Mai puţin frecvente Deteriorare generală a sănătăţii fizice, edem facial, reacţie la locul injectării, afecţiuni ale mucoaselor, dureri toracice, tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare, complicaţii asociate cateterului, modificări ale senzaţiei de sete, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii corporale, dureri la locul injectării Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorgan, hemoragii la locul injectării, hernie (inclusiv hiatală), afectarea procesului de vindecare, inflamaţie, flebită la locul administrării, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decât cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin

Investigaţii Frecvente Scădere ponderală diagnostice Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, valori anormale ale proteinelor, creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge, proteina C-reactivă crescută Rare Valori anormale ale presiunilor gazelor sanguine, anomalii pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului QT), valori anormale ale ratei normalizate internaţionale, scădere a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale testelor de identificare virală şi ale serologiei, valori anormale ale testelor de laborator ale urinei

Leziuni, Mai puţin Căderi, contuzii intoxicaţii şi frecvente complicaţii legate Rare Reacţie la transfuzie, fracturi, rigiditate, leziuni faciale, leziuni de procedurile ale articulaţiilor, arsuri, plăgi lacerate, dureri cauzate de utilizate procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie

Proceduri Rare Activarea macrofagelor medicale şi chirurgicale

• Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedDRA # reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă indiferent de indicație

Limfom cu celule de manta (LCM) Profilul de siguranţă al bortezomib la 240 pacienţi trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BoR-CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind descrise mai jos Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării terapiei de asociere (BoR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie),

neuropatie senzitivă periferică, hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită, şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BoR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BoR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BoR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.

vestibulare Mai puţin Vertij, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate) frecvente Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie, insuficiență cardiacă (inclusiv ventriculară stânga și dreapta), ischemie miocardică, disfuncție ventriculară Mai puţin Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen) frecvente Tulburări Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, hipotensiune vasculare arterială ortostatică Tulburări Frecvente Dispnee, tuse, singultus respiratorii, toracice Mai puţin Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar, şi mediastinale frecvente pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut) Tulburări gastro- Foarte Simptome de greață și vărsături, diaree, stomatită, intestinale frecvente constipație Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor), distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană, gastrită, ulcerații orale, disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală, durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică), afecţiuni ale cavităţii bucale Mai puţin Colită (inclusiv colită indusă de Clostridium difficile) frecvente Tulburări Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice) hepatobiliare Mai puţin Insuficienţă hepatică frecvente Afecţiuni cutanate Foarte Afecţiuni ale părului şi ale ţesutului frecvente subcutanat Frecvente Prurit, dermatită, erupţii cutanate tranzitorii Tulburări Frecvente Spasme musculare, dureri musculoscheletice, dureri la nivelul musculo-scheletice extremităţilor şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi Frecvente Infecţii ale tractului urinar ale căilor urinare Tulburări generale Foarte Pirexie, fatigabilitate, astenie şi la nivelul locului frecvente de administrare Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare, stare de rău Investigaţii Frecvente Hiperbilirubinemie, valori anormale ale proteinelor, scădere diagnostice ponderală, creştere ponderală

• Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.

Descrierea anumitor reacţii adverse Reactivarea virusului Herpes zoster Mielom multiplu Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Bo+M+P. Incidenţa reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Bo+M+P a fost de 17% pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie antivirală.

Limfom cu celule de manta Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BoR- CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BoR-CAP a fost de 10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB) Limfom cu celule de manta Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la 0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (BoR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la pacienţii trataţi cu BoR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).

Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate Mielom multiplu În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă (studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx (N=239) BoDx (N=239) TDx (N=126) BoTDx (N=130)

Incidenţa NP (%) NP de toate gradele 3 15 12 45 NP ≥ grad 2 1 10 2 31 NP ≥ grad 3 <1 5 0 5 Întreruperi din cauza NP (%) <1 2 1 5 VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BoDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; BoTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.

Limfom cu celule de manta În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice BoR-CAP R-CHOP (N=240) (N=242) Incidenţa NP (%) NP de toate gradele 30 29 NP ≥ grad 2 18 9 NP ≥ grad 3 8 4 Întreruperi din cauza NP (%) 2 <1

BoR-CAP=bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP= rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.

Pacienții vârstnici cu LCM 42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BoR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și cu vârsta ≥ 75 de ani, respectiv. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BoR-CAP cât și R-CHOP au fost mai puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BoR-CAP a fost de 68%, comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.

Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat, în comparaţie cu cei care au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareii, durerilor gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată, decât la grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu 8% la grupul cu administrare subcutanată, în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.

Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1 caz de eritem.

Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.

Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie periferică de grad ≥3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro