Bortezomib Msn 3,5 mg

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu neoplazii, cu toate acestea, bortezomib poate fi administrat de un profesionist în domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice.Bortezomib trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătății (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Monoterapie

• Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0. AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc; AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegylată Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile.

Doxorubicina lipozomală pegylată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea bortezomib.

Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii ai căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegylată, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asocieri pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de bortezomib în asocierea terapeutică urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Pentru informații suplimentare privind melfalanul și prednisonul, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au prezentat cel puţin un răspuns partial.

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant Pentru ajustările dozei de bortezomib trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei descrise pentru monoterapie.

În plus, când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP)

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior

Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.

În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite,conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau cu limfom cu celule de mantă. Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienţii vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.

Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, BzR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).

• Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Insuficienţă renală La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată (Clearance-ul creatininei [ClCr] > 20 ml/min şi 1,73 m²) farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomib este influenţată la pacienţii cu disfuncţie renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (ClCr < 20ml/min şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, bortezomib trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani(vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozele.

Mod de administrare Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată.

Bortezomib 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare intravenoasă. ? Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru bortezomib. Administrarea intratecală a condus la deces.

Administrare intravenoasă Soluţia reconstituită Bortezomib 3,5 mg se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Administrare subcutanată Soluţia reconstituită Bortezomib 3,5 mg se administrează subcutanat la nivelul coapselor (dreaptă sau stângă) sau abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.

Dacă în timpul injectării subcutanate de bortezomib apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de bortezomib (bortezomib 3,5

mg se reconstituie cu 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la injectare intravenoasă.

Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, vă rugăm să luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu bortezomib. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecală Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau subcutanată. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală.

Toxicitate gastro-intestinală Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR- CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite < 75000/µl, 90% din 21 pacienţi au prezentat în timpul studiului număr de trombocite ≤25000/µl, inclusiv 14% cu 75000/µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µl.

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BzR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină,

vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BzR-CAP şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BzR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BzR-CAP, 22,5% dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib. Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este < 25000/µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/µl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM- 3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu BR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+Melfalan+Prednison comparativ cu Melfalan+Prednison (14% comparativ cu 4%).

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% în braţul de tratament cu BzR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB) În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB. Purtătorii de hepatita B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul caracteristicilorprodusului al rituximab pentru informaţii suplimentare.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) La pacienții tratați cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare, cu cauzalitate necunoscută, de infecţie cu virus John Cunningham (JC), care au determinat LMP și deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii

trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în cazul în care LMP este diagnosticat.

Neuropatie periferică Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.

În cadrul studiului de fază III care a comparat bortezomib administrat intravenos şi administrat subcutanat, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ˃ 2 a fost de 24% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% pentru grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ˃ 3 a apărut la 6% dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată în comparaţie cu 16% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos în comparaţie cu studiul MMY – 3021.

Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament cu bortezomib sau a căii de administrare la cea subcutanată (vezi pct. 4.2).Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.

La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.

În plus faţă de neuropatia periferică, în anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus. Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.

Convulsii La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile. Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.

Hipotensiune arterială Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea in bolus a bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui efect, deşi o componentă poate fi determinată de neuropatia vegetativă. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu administrarea de bortezomib sau

bortezomibul poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare. Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Insuficienţă cardiacă În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Electrocardiograma În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.

Tulburări pulmonare La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament.

În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m pe zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului, şi studiul a fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficiență renală Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficiență renală trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficiență hepatică Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii hepatice

S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liză tumorală Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de medicamente Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează în asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).

Reacţii potenţial mediate prin complexe imune S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţiale mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.

Rezumatul sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Mielom multiplu Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de date ce provin de la 5 476 pacienţi, dintre care 3 996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de 1,3 mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7. La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3 974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului multiplu.

(incluzând chisturi şi polipi) Tulburări Foarte Trombocitopenie, neutropenie, anemie hematologice şi frecvente limfatice Frecvente Leucopenie, limfopenie Mai puţin Pancitopenie, neutropenie febrilă, coagulopatie, leucocitoză, frecvente limfadenopatie, anemie hemolitică# Rare Coagulare intravasculară diseminată, microangiopatie trombotică, trombocitoză, sindrom de hipervâscozitate, tulburări trombocitare nespecificate, microangiopatie trombotică (incluzând purpură trombocitopenică), tulburări hematologice nespecificate, diateză hemoragică, infiltrat limfocitar Tulburări ale Mai puţin angioedem#, hipersensibilitate sistemului frecvente imunitar Rare Şoc anafilactic, amiloidoză, reacţii potenţial mediate prin complexe imune de tip III Tulburări Mai puţin Sindrom Cushing, hipertiroidism, secreţie inadecvată de hormon endocrine frecvente antidiuretic Rare Hipotiroidism Tulburări Foarte Scăderea apetitului alimentar metabolice şi de frecvente nutriţie Frecvente Deshidratare, hipokaliemie, hiponatremie, glicemie anormală, hipocalcemie, anomalii enzimatice Mai puţin Sindrom de liză tumorală, dezvoltare insuficientă,, frecvente hipomagnezemie, hipofosfatemie, hiperkaliemie, hipercalcemie, hipernatremie, modificări ale concentrațiilor plasmatice ale acidului uric, diabet zaharat, retenţie de lichide Rare Hipermagnezemie, acidoză, dezechilibru electrolitic, hipervolemie, hipocloremie, hipovolemie, hipercloremie, hiperfosfatemie, tulburări metabolice, deficit al complexului de vitamine B, deficit de vitamină B 12, gută, creşterea apetitului alimentar, intoleranţă la alcool etilic Tulburări Frecvente Modificări şi tulburări ale dispoziţiei, tulburare de psihice anxietate, tulburări de somn şi dereglări ale somnului Mai puţin Tulburări mentale, halucinaţii, tulburare psihotică, frecvente confuzie, nelinişte Rare Ideaţie suicidară, tulburare de adaptare, delir, scăderea libidoului Tulburări ale Foarte Neuropatii, neuropatie senzorială periferică, disestezie, sistemului frecvente nevralgii nervos Frecvente Neuropatie motorie, pierdere a conștienţei (inclusiv sincopă), ameţeli, disgeuzie, letargie, cefalee Mai puţin Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie, frecvente tulburări de echilibru şi coordonare cerebeloase, pierderea memoriei (excepţie demenţa), encefalopatie, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire, sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică, tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor, parosmie Rare Hemoragie cerebrală, hemoragie intracraniană (inclusiv

subarahnoidiană), edem cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, comă, dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă, paralizie de nervi cranieni, paralizie, pareză, presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită, hipersalivație, hipotonie, sindrom Guillain- Barré#, polineuropatie demielinizantă# Tulburări Frecvente Tumefacţii oculare, tulburări de vedere, conjunctivită, oculare Mai puţin Hemoragii oculare, infecţii palpebrale, şalazion#, blefarite#, frecvente inflamaţii oculare, diplopie, xeroftalmie, iritaţii oculare, dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare Rare Leziuni ale corneei, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică≠, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate) Tulburări Frecvente Vertij acustice şi Mai puţin Disacuzie (inclusiv tinitus), deficit de auz (până la şi vestibulare frecvente inclusiv surditate), disconfort la nivelul urechii Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice nespecificate Tulburări Mai puţin Tamponadă cardiacă≠, stop cardiopulmonar, fibrilaţie cardiace frecvente cardiacă (inclusiv atrială), insuficienţă cardiacă (inclusiv insuficienţă cardiacă ventriculară stângă şi dreaptă), aritmii, tahicardie, palpitaţii, angină pectorală, pericardită (inclusiv efuzie pericardică), cardiomiopatie, disfuncţii ventriculare, bradicardie Rare Flutter atrial, infarct miocardic, bloc atrioventricular, afecţiuni cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen), torsada vârfurilor, angină pectorală instabilă, boli valvulare cardiace, insuficienţă coronariană, stop sinusal Tulburări Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, vasculare hipertensiune arterială Mai puţin Accident vascular cerebral#, tromboză venoasă profundă, frecvente hemoragii, tromboflebită (inclusiv superficială), colaps circulator (inclusiv şoc hipovolemic), flebită, hiperemie facială, hematoame (inclusiv perirenale), insuficienţă circulatorie periferică, vasculită, hiperemie (inclusiv oculară) Rare Embolie periferică, limfedem, paloare, eritromelalgie, vasodilataţie, modificări de culoare la nivelul venelor, insuficienţă venoasă Tulburări Frecvente Dispnee, epistaxis, infecţii ale căilor respiratorii respiratorii, superioare/inferioare, tuse toracice şi Mai puţin Embolie pulmonară, efuziuni pleurale, edem pulmonar mediastinale frecvente (inclusiv acut), hemoragie pulmonară alveolară≠, bronhospasm, boală pulmonară obstructivă cronică, hipoxemie, congestie a căilor respiratorii, hipoxie, pleurezie, sughiţ, rinoree, disfonie, wheezing

Rare Insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, apnee, pneumotorax, atelectazie, hipertensiune pulmonară, hemoptizie, hiperventilaţie, ortopnee, pneumonie, alcaloză respiratorie, tahipnee, fibroză pulmonară, afecţiuni bronşice, hipocapnie, boală pulmonară interstiţială, infiltraţie pulmonară, constricţie la nivelul gâtului, senzaţie de uscăciune a gâtului, secreţii crescute ale căilor respiratorii superioare, iritaţie a gâtului, sindromul tusigen al căilor respiratorii superioare Tulburări Foarte Simptome precum greaţă şi vărsături, diaree, constipaţie gastrointestinale frecvente Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor), dispepsie, stomatită, distensie abdominală, dureri orofaringiene, dureri abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice), afecţiuni ale cavităţii bucale, flatulenţă Mai puţin Pancreatită (inclusiv cronică), hematemeză, inflamaţia frecvente buzelor, ocluzie gastrointestinală (inclusiv ocluzie la nivelul intestinului subţire, ileus), disconfort abdominal, ulceraţii bucale, enterită, gastrită, hemoragii gingivale, boală de reflux gastro-esofagian, colită (inclusiv colită cu Clostridium difficile), colită ischemică≠, inflamaţie gastrointestinală, disfagi, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate gastro-intestinală, tulburări ale glandelor salivare, Rare Pancreatită acută, peritonită, edem lingual, ascită, esofagită, cheilită, incontinenţă fecală, atonia sfincterului anal, fecalom, ulceraţie şi perforaţie gastrointestială, hipertrofie gingivală, megacolon, secreţii rectale, pustule orofaringiene, dureri la nivelul buzelor, periodontită, fisuri anale, tulburări ale tranzitului intestinal, proctalgie, fecale anormale Tulburări Frecvente Valori anormale ale enzimelor hepatice hepatobiliare Mai puţin Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice), hepatită, frecvente colestază Rare Insuficienţă hepatică, hepatomegalie, sindrom Budd-Chiari, hepatită cu Citomegalovirus, hemoragie hepatică, colelitiază Afecţiuni Frecvente Erupţii cutanate tranzitorii, prurit, eritem, xerodermie cutanate şi ale Mai puţin Eritem polimorf, urticarie, dermatoză acută neutrofilică ţesutului frecvente febrilă, erupţie cutanată toxică, necroliză epidermică toxică≠, subcutanat sindrom Stevens-Johnson≠, dermatită, afecţiuni ale părului, peteşii, echimoze, leziuni cutanate, purpură, formaţiune tumorală cutanată, psoriazis, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, ulcer de decubit≠, acnee, pustule, tulburări de pigmentare Rare Reacţie cutanată, infiltraţie limfocitară Jessner, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară, hemoragii subcutanate, livedo reticularis, induraţii cutanate, vezicule, reacţii de

fotosensibilizare, seboree, transpiraţii reci, afecţiuni cutanate nespecificate, eritroză, ulcer cutanat, boli ale unghiilor Tulburări Foarte Dureri musculo-scheletice musculoscheletice frecvente şi ale Frecvente Spasme musculare, dureri la nivelul extremităţilor, ţesutului slăbiciune musculară conjunctiv Mai puţin Crampe musculare, tumefierea articulaţiilor, artrită, frecvente rigiditatea articulaţiilor, miopatie, senzaţie de greutate Rare Rabdomioliză, sindromul articulaţiei temporomandibulare, fistule, efuziune articulară, dureri la nivelul maxilarului, tulburări osoase, infecţii şi inflamaţii la nivelul ţesutului musculoscheletic şi conjunctiv, chist sinovial Tulburări Frecvente Disfuncţie renală renale şi ale Mai puţin Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică, căilor urinare frecvente infecţii ale căilor urinare, semne şi simptome ale căilor urinare, hematurie, retenţie de urină, tulburări de micţiune, proteinurie, azotemie, oligurie, polakiurie Rare Iritaţia vezicii urinare Tulburări ale Mai puţin Hemoragii vaginale, dureri genitale, disfuncţii erectile aparatului frecvente genital şi Rare Afecţiuni testiculare, prostatită, tulburări ale sânului la sânului femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii vulvare Afecţiuni Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză congenitale, familiale şi genetice Tulburări Foarte Febră, fatigabilitate, astenie generale şi la frecvente nivelul locului Frecvente Edeme (inclusiv periferice), frisoane, dureri, stare generală de administrare de rău Mai puţin Deteriorare generală a sănătăţii fizice, edem facial, reacţie frecvente la locul injectării, afecţiuni ale mucoaselor, dureri toracice, tulburări de mers, sindrom pseudogripal, extravazare, complicaţii asociate cateterului, modificări ale senzaţiei de sete, disconfort toracic, senzaţie de modificare a temperaturii corporale, dureri la locul injectării Rare Deces (inclusiv subit), insuficienţă multiorganică, hemoragii la locul injectării, hernie (inclusiv hiatală), tulburări de vindecare, inflamaţie, flebită la locul administrării, sensibilitate, ulceraţii, iritabilitate, dureri toracice altele decît cele de origine cardiacă, dureri în zona cateterului, senzaţie de corp străin Investigaţii Frecvente Scădere ponderală diagnostice Mai puţin Hiperbilirubinemie, valori anormale ale proteinelor, frecvente creştere ponderală, rezultate anormale la analizele de sânge, proteina C-reactivă crescută Rare Valori anormale ale gazelor sanguine, anomalii pe electrocardiogramă (inclusiv prelungire a intervalului

QT), valori anormale ale ratei normalizate internaţionale, scădere a pH-ului gastric, creştere a agregării plachetare, valori crescute ale concentraţiei plasmatice a troponinei I, modificări ale testelor de identificare virală şi ale serologieie, valori anormale ale testelor de laborator ale urinei Leziuni, Mai puţin Căderi, contuzii intoxicaţii şi frecvente complicaţii Rare Reacţie la transfuzie, fracturi, rigiditate, leziuni faciale, legate de leziuni ale articulaţiilor, arsuri, plăgi lacerate, dureri procedurile cauzate de procedurile utilizate, leziuni cauzate de radiaţie utilizate Proceduri Rare Activarea macrofagelor medicale şi chirurgicale Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA # reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă indiferent de indicație.

Limfom cu celule de mantă (LCM) Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării terapiei de asociere (BzR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului.

În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BzR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BzR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BzR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.

Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de mantă trataţi cu BzR-CAP într-un studiu clinic

Infecţii şi infestări Foarte Pneumonie frecvente Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic), herpes zoster (inclusiv diseminat și oftalmic), infecție cu virusul herpes, infecții bacteriene, infecţii ale căilor respiratorii superioare/inferioare, infecție fungică, herpes simplex Mai puţin Infecţie cu virusul hepatitic B, frecvente bronhopneumonie Tulburări Foarte Trombocitopenie, neutropenie febrilă, hematologice şi frecvente neutropenie, limfatice leucopenie, anemie, limfopenie

Mai puţin Pancitopenie frecvente Tulburări ale Frecvente Hipersensibilitate sistemului Mai puţin Reacţie anafilactică imunitar frecvente Tulburări Foarte Scăderea apetitului metabolice şi de frecvente nutriţie Frecvente Hipopotasemie, valori anormale ale glucozei sanguine, Hiponatremie, diabet zaharat, retenţie de lichide Mai puţin Sindrom de liză tumorală frecvente Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului

Tulburări ale Foarte Neuropatie senzitivă periferică, disestezie, sistemului nervos frecvente nevralgii Frecvente Neuropatii, neuropatie motorie, pierderea conștienței (inclusiv sincopă), encefalopatie, neuropatie periferică senzitivo-motorie, amețeli, disgeuzie, neuropatie vegetativă Mai puţin Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ frecvente Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere Tulburări acustice Frecvente Dizacuzii (inclusiv tinitus) şi vestibulare Mai puţin Vertij, tulburări de auz (până la şi inclusiv frecvente surditate) Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie, insuficiență cardiacă (inclusiv ventriculară stângă și dreaptă), ischemie

miocardică, disfuncție ventriculară Mai puţin Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc frecvente cardiogen) Tulburări Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, vasculare hipotensiune arterială ortostatică Tulburări Frecvent Dispnee, tuse, sughiț respiratorii, Mai puţin Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism toracice şi frecvente pulmonar, mediastinale pneumonie, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut) Tulburări gastrointestinale Foarte Simptome de greață și vărsături, diaree, frecvente stomatită, constipație Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor), distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană, gastrită, ulcerații orale, disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală, durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică), afecţiuni ale cavităţii bucale Mai puţin Colită (inclusiv Clostridium difficile) frecvente Tulburări Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice) hepatobiliare Mai puţin Insuficienţă hepatică frecvente Afecţiuni cutanate Foarte Afecţiuni ale părului şi ale ţesutului frecvente subcutanat Frecvente Prurit, dermatită, erupţii cutanate tranzitorii Tulburări Frecvente Spasme musculare, dureri musculoscheletice, musculo-scheletice dureri la şi ale ţesutului nivelul extremităţilor conjunctiv Tulburări renale şi Frecvente Infecţii ale tractului urinar ale căilor urinare Tulburări generale Foarte Pirexie, fatigabilitate, astenie şi la nivelul locului frecvente de administrare Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare, stare de rău

Investigaţii Frecvente Hiperbilirubinemie, valori anormale ale diagnostice proteinelor, scădere ponderală, creştere ponderală

• Grupează mai mult de un termen preferat MedDRA.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Reactivarea virusului Herpes zoster Mielom multiplu Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu Bz+M+P. Incidenţa reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu Bz+M+P a fost de 17% pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie antivirală.

Limfom cu celule de mantă Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BzR- CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BzR-CAP a fost de 10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB) Limfom cu celule de mantă Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la 0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (BzR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la pacienţii trataţi cu BzR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).

Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate Mielom multiplu În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă (studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx Bz TDx BzTD (N=239) Dx (N=126) x (N (N=13 =23 0) 9) Incidenţa NP (%) 3 15 12 45 NP de toate gradele NP ≥ grad 2 1 10 2 31 NP ≥ grad 3 <1 5 0 5 Întreruperi din cauza NP <1 2 1 5 (%) VDDx = vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BzDx = bortezomib, dexametazonă; TDx = talidomidă, dexametazonă; BzTDx = bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP = neuropatie periferică Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.

Limfom cu celule de mantă

În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate și întreruperea tratamentului datorită neuropatiei periferice BzR-CAP R-CHOP (N=242) (N=240) Incidenţa NP (%) 30 29 NP de toate gradele NP ≥ grad 2 18 9 NP ≥ grad 3 8 4 Întreruperi din cauza NP (%) 2 <1

BzR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP = neuropatie periferică Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.

Pacienții vârstnici cu LCM

42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BzR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și cu vârsta ≥ 75 de ani, respectiv. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BzR-CAP cât și R-CHOP au fost mai puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BzR-CAP a fost de 68%, comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.

Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomib administrat subcutanat comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare a fost redusă cu 10% şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu 8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.

Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1 caz de eritem.

Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.

Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere

Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie periferică de grad ≥ 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO Tel: + 4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro. Website: www.anm.ro