Bortezomib Ever Pharma 2,5 mg/ml

Tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Durerea neuropată şi/sau neuropatia periferică Pacienţii cu durere neuropată şi/sau neuropatie periferică determinată de administrarea de bortezomib trebuie trataţi după cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct 4.4). Pacienţii cu neuropatie severă preexistentă pot fi trataţi cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă numai după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu.

• Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0. AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc; AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegilată Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injectare subcutanată sau – după diluare – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă trebuie să fie de minim 72 de ore.

Doxorubicina lipozomală pegilată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, administrată după injectarea Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluție injectabilă. Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresie a bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pot continua atâta timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta, pacienţii a căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri.

Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegilată, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injectare subcutanată sau – după diluare – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie să fie de minim 72 de ore.

La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asociere pentru maxim 4 cicluri suplimentare.

Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în asocierea terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă în cazul utilizării asocierii terapeutice, urmaţi ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este administrat prin injecţie subcutanată sau – după diluţie – prin injectare intravenoasă în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală, după cum este prezentat în Tabelul 2. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1-4, Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul ciclurilor 5-9, Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29. Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.

Ajustările dozei în timpul tratamentului şi reiniţierea tratamentului pentru terapia asociată cu melfalan şi prednison Înainte de începerea unui nou ciclu de tratament:

• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 70 x 109/l şi numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥1,0 x 109/l
• Efectele toxice altele decît cele hematologice trebuie să se remită până la Gradul 1 sau valoarea iniţială

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injecţie subcutanată sau – după diluţie – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă şi talidomidă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injecţie subcutanată sau – după diluţie – prin injectare intravenoasă în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două

Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice. Se recomandă administrarea a 2 cicluri suplimentare la pacienţii care au cel puţin un răspuns parţial.

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant Pentru ajustările dozei de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă, trebuie urmate recomandările privind monoterapia.

În plus, când Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozelor acestora în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de manta (LCM) netrataţi anterior Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP) Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează prin injecţie subcutanată sau – după diluare – prin injectare intravenoasă la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de manta netrataţi anterior Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μL
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la Gradul 1 sau la nivelul iniţial.

În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii standard locale. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament. Trebuie avută în vedere transfuzia de trombocite pentru tratamentul trombocitopeniei în cazurile în care este clinic indicată.

În plus, dacă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienţi Pacienți vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de manta.

Nu există studii privind utilizarea bortezomibului la pacienții vârstnici cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza.

Într-un studiu, la pacienţii netratati anterior pentru limfom cu celule de manta, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, BR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).

Abrevieri: TGO = transaminaza glutamil oxalacetică serică; AST = aspartat aminotransferaza; LSVN = limita superioară a valorilor normale

• Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului deinsuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Insuficiență renală La pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ]> 20ml/minut şi 1,73 m2] farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibului este influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (ClCr<20ml/minut şi 1,73 m²). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea utilizării Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile momentan sunt descrise la pct. 5.1, însă nu pot fi făcute recomandări privind dozajul.

Mod de administrare

Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este destinat pentru administrare prin injecţie subcutanată sau – după diluare – prin injectare intravenoasă.

Administrare intravenoasă Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă este diluat iniţial la 1 mg/ml (vezi pct. 6.6) şi după diluare se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre dozele consecutive de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie să fie de minim 72 de ore.

Administrare subcutanată Soluția reconstituită de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează sub formă de injecţie subcutanată la nivelul coapsei (drepte sau stângi) sau la nivelul abdomenului (în partea dreaptă sau stângă). Soluția trebuie injectată subcutant, sub un unghi de 45-90°. Locul de injectare trebuie schimbat la administrări succesive.

Atunci când Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează în asociere cu alte medicamente, se va lua în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Atunci când Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenției acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecală Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomibului. Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează pe cale subcutanată sau intravenoasă. Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă a nu trebuie administrat pe cale intratecală.

Toxicitate gastro-intestinală Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente

în timpul tratamentului cu bortezomib. Mai puţin frecvent au fost raportate cazuri de ileus (vezi pct. 4.8). De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor era cea mai scăzută în ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite <75000/µl, 90% din 21 pacienţi au prezentat în timpul studiului număr de trombocite ≤25000/µl, inclusiv 14% cu 75000/µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µl.

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R- CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BR-CAP şi 5,0% în grupul R- CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R- CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BR-CAP, 22,5% dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib. Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă. Tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este <25000/µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este≤30000/µl (vezi pct. 4.2).

Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completă (HLG) inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă. Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu LCM, s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor era cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi de obicei revenea la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM- 3002, s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu BR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard.

Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster

Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă. Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului Herpes zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+melfalan+prednison comparativ cu cei trataţi cu melfalan+prednison (14% comparativ cu 4%).

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul Herpes zoster a fost de 6,7% în braţul de tratament cu BR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB) În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB. Purtătorii de hepatită B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia de asociere cu rituximab şi Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informaţii suplimentare.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Au fost raportate la pacienţii în tratament cu bortezomib, cazuri foarte rare de cauză necunoscută de infecţie cu virus John Cunningham (JC), determinând LMP şi deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Cele mai multe cazuri de LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă în cazul în care LMP este diagnosticat.

Neuropatie periferică Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică predominant senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă cu sau fără neuropatie periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.

În cadrul fazei III a unui studiu care a comparat bortezomibul administrat intravenos cu acela administrat subcutanat, incidența evenimentelor de neuropatie periferică de Grad ≥ 2 a fost de 24% în grupul cu administrare subcutanată, respectiv 41% în grupul cu administrare intravenoasă (p = 0,0124). Neuropatia periferică de Grad ≥3 a apărut la 6% dintre pacienții din grupul de tratament subcutanat, comparativ cu 16% dintre pacienții din grupul de tratament intravenos (p = 0,0264). Incidența neuropatiei periferice de toate gradele, asociată administrării intravenoase de bortezomib, a fost mai scăzută în studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos decât în studiul MMY-3021.

Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică, trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi pot necesita ajustarea dozei, sau a schemei terapeutice (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost tratată cu terapie de susţinere şi alte terapii.

La pacienţii cărora li se administrează Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu talidomida) trebuie avută în vedere

monitorizarea precoce şi regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament împreună cu o evaluare neurologicăşi trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.

În anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă cu reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus, în plus faţă de neuropatia periferică. Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.

Convulsii La pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie s-au raportat mai puţin frecvent convulsiile. Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.

Hipotensiune arterială Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea în bolus a bortezomibului. Nu se cunoaşte mecanismul acestui efect, deşi o componentă poate fi datorată neuropatiei vegetative.

Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu bortezomibul sau bortezomibul poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă şi la care se administrează medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială; sau la pacienţii deshidrataţi din cauza diareeisau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală,confuzie sau leşin.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare. Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie întrerupt.

Insuficienţă cardiacă În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Electrocardiogramă În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.

Tulburări pulmonare La pacienţii trataţi cu bortezomib -au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscută precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă

efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament.

În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pe zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie mieloidă acută recidivată, au decedat prin SDRA la scurt timp de la debutul tratamentului şi studiul a fost încheiat. De aceea, acest regim specific cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficiență renală Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu disfuncţie renală trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficiență hepatică Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii hepatice S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib şi cărora li s-au administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave asociate. Alte reacţii hepatice raportate includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Sindrom de liză tumorală Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de medicamente Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când Bortezomib EVER Pharma 2,5 mg/ml soluţie injectabilă se administrează în asociere cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).

Reacţii potenţial mediate prin complexe imune S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Excipienţi Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe flacon, astfel că poate fi numit “fără sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.

Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Mielom multiplu Reacţiile adverse menţionate în Tabelul 7 au fost considerate de către investigatori a avea cel puţin o relaţie cauzală, posibilă sau probabilă cu bortezomib. Aceste reacţii adverse au la bază un set integrat de date ce provin de la 5476 pacienţi dintre care 3996 pacienţi au fost trataţi cu bortezomib în doză de 1,3 mg/m2 şi au fost incluşi în Tabelul 7. La nivel global, bortezomib a fost administrat la 3974 de pacienţi pentru tratamentul mielomului multiplu.

Tulburări ale Foarte Neuropatii, neuropatie senzorială periferică, disestezie, sistemului frecvente nevralgii nervos Frecvente Neuropatie motorie, pierderea conştienţei (inclusiv sincopă), ameţeli, disgeuzie, letargie, cefalee Mai puţin Tremor, neuropatie senzitvo-motorie periferică, diskinezie, frecvente tulburări de echilibru şi de coordonare cerebeloasă, pierderea memoriei (excepţie demenţa), encefalopatie, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă#, neurotoxicitate, convulsii, nevralgie post herpetică, tulburări de vorbire, sindromul picioarelor neliniştite, migrenă, lombosciatică, tulburări de atenţie, anomalii ale reflexelor, parosmie Hemoragie cerebrală, hemoragie intracraniană (inclusive Rare subarahnoidiană), edem cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, comă, dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, neuropatie vegetativă, paralizie a nervilor cranieni, paralizie, pareză, presincopă, sindrom de trunchi cerebral, tulburare cerebrovasculară, leziune a rădăcinii nervoase, hiperactivitate psihomotorie, compresie medulară, tulburări cognitive nespecificate, disfuncţii motorii, tulburări ale sistemului nervos nespecificate, radiculită, salivare, hipotonie, sindrom Guillain-Barré#, polineuropatie demielinizantă# Tulburări Frecvente Tumefacţii oculare, tulburări de vedere, conjunctivită oculare Mai puţin Hemoragii oculare, infecţii palpebrale, şalazion#, blefarită#, frecvente inflamaţii oculare, diplopie, xeroftalmie, iritaţii oculare, dureri oculare, creşterea secreţiei lacrimale, secreţii oculare Rare Leziuni ale corneei, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate) Tulburări Frecvente Vertij acustice şi Mai puţin Disacuzie (inclusiv tinitus), deficit de auz (până la şi inclusiv vestibulare frecvente surditate), disconfort la nivelul urechii Rare Hemoragii auriculare, neuronită vestibulară, tulburări acustice nespecificate

• Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA # reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă indiferent de indicație

Limfom cu celule de manta (LCM) Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BR-CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării terapiei de asociere (BR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele

importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită, şi afecţiuni ale părului.

În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posbilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.

Tabelul 8: Reacţii adverse la pacienţi cu limfom cu celule de manta trataţi cu BR-CAP într-un studiu clinic Aparate, Frecvenţa Reacţie adversă sisteme, organe Infecţii şi Foarte Pneumonie infestări frecvente Frecvente Sepis (inclusiv șoc septic), herpes zoster (inclusiv diseminat & oftalmic), infecție cu virusul herpes, infecții bacteriene, infecţii ale căilor respiratorii superioare / inferioare, infecție fungică, herpes simplex Mai puţin Infecţie cu virusul hepatitic B, bronhopneumonie frecvente Tulburări Foarte frecvente Trombocitopenie, neutropenie febrilă, neutropenie, leucopenie, hematologice şi anemie, limfopenie limfatice Mai puţin Pancitopenie frecvente Tulburări ale Frecvente Hipersensibilitate sistemului imunitar Mai puţin Reacţie anafilactică frecvente Tulburări Foarte frecvente Scăderea apetitului metabolice şi de Frecvente Hipopotasemie, valori anormale ale glicemiei, hiponatremie, nutriţie diabet zaharat, retenţie de lichide Mai puţin Sindrom de liză tumorală frecvente Tulburări Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului psihice

Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie, nevralgii

Tulburări ale Frecvente Neuropatii, neuropatie motorie, pierderea conștienței (inclusiv sistemului sincopă), encefalopatie, neuropatie periferică senzitivo-motorie, nervos amețeli, disgeuzie, neuropatie vegetativă Mai puţin Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ frecvente Tulburări Frecvente Tulburări de vedere oculare Tulburări Frecvente Dizacuzii (inclusiv tinitus) acustice Mai puţin Vertij, tulburări de auz (până la şi inclusiv surditate) şi vestibulare frecvente Tulburări Frecvente Fibrilaţie cardiacă (inclusiv atrială), aritmie, insuficiență cardiacă cardiace (inclusiv ventriculară stânga și dreapta), ischemie miocardică, disfuncție ventriculară Mai puţin Tulburări cardiovasculare (inclusiv şoc cardiogen) frecvente Tulburări Frecvente Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, hipotensiune vasculare arterială ortostatică Tulburări Frecvente Dispnee, tuse, sughiţ respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin Sindrom de detresă respiratorie acută, embolism pulmonar, frecvente pneumonită, hipertensiune pulmonară, edem pulmonar (inclusiv acut) Tulburări Foarte frecvente Simptome de greață și vărsături, diaree, stomatită, constipație gastrointestinale Frecvente Frecvente Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor), distensie abdominală, dispepsie, durere orofaringiană, gastrită, ulcerații orale, disconfort abdominal, disfagie, inflamație gastro-intestinală, durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică), afecţiuni ale cavităţii bucale Mai puţin Colită (inclusiv infecţie cu Clostridium difficile) frecvente Tulburări Frecvente Hepatotoxicitate (inclusiv afecţiuni hepatice) hepatobiliare Mai puţin Insuficienţă hepatică frecvente Afecţiuni Foarte frecvente Afecţiuni ale părului cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Prurit, dermatită, erupţii cutanate tranzitorii Tulburări Frecvente Spasme musculare, dureri musculoscheletice, dureri la nivelul musculo-extremităţilor scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale Frecvente Infecţii ale tractului urinar şi ale căilor urinare Foarte frecvente Febră, fatigabilitate, astenie

Tulburări Frecvente Edem (inclusiv periferic), frisoane, reacţie la locul de injectare, generale şi la stare de rău nivelul locului de administrare Investigaţii Frecvente Hiperbilirubinemie, valori anormale ale proteinelor plasmatice, diagnostice scădere ponderală, creştere ponderalăGrupează mai mult de un termen preferat MedDRA.

Descrierea anumitor reacţii adverse Reactivarea virusului Herpes zoster

Mielom multiplu Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu B+M+P. Incidenţa reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu B+M+P a fost de 17% pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li sa administrat profilaxie antivirală.

Limfom cu celule de manta Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BR- CAP.Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BR-CAP a fost de 10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitei B (VHB) Limfom cu celule de manta Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n=2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la 0,4% (n=1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (BR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu hepatita B a fost similară la pacienţii trataţi cu BR-CAP sau cu R-CHOP (0,8% comparativ cu 1,2% respectiv).

Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate Mielom multiplu În studiile în care bortezomib s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă (studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BDx TDx BTDx (n=239) (n=239) (n=126) (n=130) Incidenţa NP (%) NP de toate gradele 3 15 12 45 NP ≥ grad 2 1 10 2 31 NP ≥ grad 3 <1 5 0 5 Întreruperi din cauza NP (%) <1 2 1 5

VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; BTDx= bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică

Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.

Limfom cu celule de manta În studiul LYM-3002 în care bortezomib s-a administrat cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicinăşi prednison (R-CAP) incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice BR-CAP R-CHOP (n=240) (n=242) Incidenţa NP (%) NP de toate gradele 30 29 NP ≥ grad 2 18 9 NP ≥ grad 3 8 4 Întreruperi din cauza NP (%) 2 <1 BR-CAP=Bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison; R-CHOP= rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison; NP= neuropatie periferică Neuropatia perifericăa inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.

Pacienții vârstnici cu LCM 42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BR-CAP cu vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și cu vârsta ≥ 75 de ani, respectiv. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BR-CAP cât și R-CHOP au fost mai puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BR-CAP a fost de 68%, comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.

Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomibului administrat subcutanat comparativ cu bortezomib administrat intravenos în monoterapie În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat în comparaţie cu cei care au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor gastrointestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată decât la grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de grad 3 sau mai mare a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu 8% la grupul cu administrare subcutanată în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.

Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1 caz de eritem.

Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.

Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care

a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse care au apărut la cel puţin 25% dintre pacienţi au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie periferică de grad ≥3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro