Bortezomib Dr. Reddy’s 3,5 mg

Tratamentul cu Bortezomib Dr. Reddy’s trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu neoplazii; cu toate acestea, Bortezomib Dr. Reddy’s poate fi administrat de un profesionist în domeniul sănătăţii cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib Dr. Reddy’s trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii (vezi pct. 6.6).

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară) Monoterapie Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice cu bortezomib, după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

• Pe baza modificărilor dozelor în studiile de fază II şi III la pacienţi cu mielom multiplu şi a experienţei după punerea pe piaţă. Clasificare pe baza Criteriilor Comune de Toxicitate ale NCI, CTCAE v 4.0. AC instrumentale: se referă la gătit, mersul la cumpărături după alimente sau haine, folosirea telefonului, gestionarea banilor, etc; AC de autoîngrijire: se referă la spălat, îmbrăcat şi dezbrăcat, hrănire, folosirea toaletei, administrarea medicamentelor, fără a fi imobilizat la pat.

Asocierea terapeutică cu doxorubicina lipozomală pegilată Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în

zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Doxorubicina lipozomală pegilată se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua 4 a ciclului de tratament cu bortezomib, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, după injectarea bortezomib. Pot fi administrate până la 8 cicluri din acest tratament asociat, atâta timp cât pacienţii nu au prezentat progresia bolii şi tolerează tratamentul. Pacienţii care au obţinut un răspuns complet pot continua tratamentul pentru cel puţin 2 cicluri după prima dovadă a răspunsului complet, chiar dacă aceasta înseamnă tratament pentru mai mult de 8 cicluri. De asemenea, pacienţii ale căror valori de paraproteină continuă să scadă după 8 cicluri pot continua terapia, atât timp cât tratamentul este tolerat şi continuă să răspundă la acesta. Pentru informaţii suplimentare despre doxorubicina lipozomală pegilată, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Dexametazona se administrează oral, în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 şi 12 din ciclul de tratament cu bortezomib. La pacienţii care obţin un răspuns sau boala se stabilizează după 4 cicluri cu acest tratament asociat se poate continua administrarea aceleiaşi asocieri, pentru maxim 4 cicluri suplimentare. Pentru informaţii suplimentare despre dexametazonă, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceasta.

Ajustarea dozei în caz de asociere terapeutică la pacienţi cu mielom multiplu progresiv Pentru ajustarea dozei de bortezomib în caz de asociere terapeutică trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei descrise mai sus în cazul monoterapiei.

Pentru informaţii suplimentare privind melfalan şi prednison, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie) Asocierea terapeutică cu dexametazonă Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8 şi 11, ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore. Dexametazona se administrează pe cale orală, în doză de 40 mg, în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib. Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Ajustarea dozei la pacienţii care sunt eligibili pentru transplant Pentru ajustările dozei de bortezomib trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei prezentate pentru monoterapie. În plus, când bortezomibul se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere reducerea corespunzătoare a dozei acestora, în cazul apariţiei toxicităţilor, în conformitate cu recomandările din Rezumatul caracteristicilor produsului.

Doze la pacienţi cu limfom cu celule de mantă (LCM) netrataţi anterior Asocierea terapeutică cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP) Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează prin injecţie intravenoasă sau subcutanată la doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni, în zilele 1, 4, 8, şi 11, urmată de o perioadă de pauză de 10 zile în zilele 12-21. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă administrarea a şase cicluri de bortezomib, deşi în cazul pacienţilor care înregistrează răspuns pentru prima dată în ciclul 6, se pot administra încă două cicluri suplimentare de bortezomib. Trebuie să treacă cel puţin 72 de ore între administrarea dozelor consecutive de bortezomib.

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului administrat pacienţilor cu limfom cu celule de mantă netrataţi anterior Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 100000 celule/μl, iar numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/μl
• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75000 celule/μl la pacienții cu infiltraţii la nivelul măduvei osoase sau la cei cu sechestrare splenică
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Toxicităţile non-hematologice trebuie să se fi remis la gradul 1 sau la nivelul iniţial.

În plus, dacă bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente chimioterapice, trebuie avută în vedere scăderea corespunzătoare a dozei acestor medicamente în cazul apariţiei toxicităţilor, conform recomandărilor din Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.

Nu există studii privind utilizarea bortezomib la pacienții vârstnici cu mielom multiplu, netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice. Prin urmare, la această categorie de pacienţi nu se pot face recomandări privind doza. Într-un studiu, la pacienţii netratați anterior pentru limfom cu celule de mantă, 42,9% și 10,4% dintre pacienții expuși la bortezomib au avut vârste cuprinse între 65-74 ani și respectiv ≥ 75 de ani. La pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, ambele scheme terapeutice, BzR-CAP, precum și R-CHOP, au fost mai puțin tolerate (vezi pct 4.8).

• Pe baza clasificării Grupului de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul NCI pentru încadrarea tipului de insuficienţă hepatică (uşoară, moderată, severă).

Insuficiență renală La pacienţii cu insuficiență renală uşoară până la moderată [clearance-ul creatininei [Cl Cr ] > 20ml/min şi 1,73 m2], farmacocinetica bortezomibului nu este influenţată; prin urmare, la aceşti pacienţi nu este necesară modificarea dozei. Nu se cunoaşte dacă farmacocinetica bortezomibului este influenţată la pacienţii cu insuficienţă renală severă care nu efectuează şedinţe de dializă (Cl Cr<20ml/min şi 1,73 m2). Deoarece dializa poate scădea concentraţia plasmatică de bortezomib, bortezomibul trebuie administrat după dializă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări privind dozajul.

Mod de administrare

Bortezomib Dr. Reddy’s este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată. Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru bortezomib. Administrarea intratecală a dus la deces.

Administrare intravenoasă Soluţia reconstituită Bortezomib Dr. Reddy’s 3,5 mg se administrează sub formă de injecţie intravenoasă în bolus, timp de 3-5 secunde, printr-un cateter intravenos plasat periferic sau central, urmată de spălare cu o soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Intervalul de timp dintre administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.

Administrare subcutanată Soluţia reconstituită Bortezomib Dr. Reddy’s 3,5 mg se administrează subcutanat la nivelul coapselor (dreaptă sau stângă) sau abdomenului (partea dreaptă sau partea stângă). Soluţia trebuie injectată subcutanat, într-un unghi de 45-90°. Locurile de injectare trebuie schimbate pentru injectări succesive.

Dacă în timpul injectării subcutanate de bortezomib apar reacţii locale la nivelul locului de injectare, fie se poate administra subcutanat o soluţie cu o concetraţie mai mică de bortezomib (Bortezomib Dr. Reddy’s 3,5 mg se reconstituie pentru a obține o concentrație de 1 mg/ml în loc de 2,5 mg/ml) sau se recomandă trecerea la administrare intravenoasă.

Atunci când Bortezomib Dr. Reddy’s se administrează în asociere cu alte medicamente, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al respectivelor medicamente pentru instrucţiuni de administrare.

Atunci când bortezomib se administrează în asociere cu alte medicamente, trebuie luat în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente, înainte de iniţierea tratamentului cu bortezomib. Atunci când se utilizează talidomida, este necesară o atenţie deosebită în vederea depistării sarcinii şi a necesităţii prevenirii acesteia (vezi pct. 4.6).

Administrare intratecală Au existat cazuri de deces ca urmare a administrării intratecale inadecvate a bortezomib. Bortezomib 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează numai pe cale intravenoasă, în timp ce Bortezomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează pe cale intravenoasă sau subcutanată. Bortezomib nu trebuie administrat pe cale intratecală. Toxicitate gastro-intestinală Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus (vezi pct. 4.8). De aceea, pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu efecte toxice hematologice (trombocitopenie, neutropenie şi anemie). În studiile desfăşurate la pacienţi cu mielom multiplu recidivant care au fost trataţi cu bortezomib şi la pacienţii cu LCM netrataţi anterior cărora li s-a administrat bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-CAP), unul din cele mai frecvente efecte toxice hematologice a fost trombocitopenia tranzitorie. Valoarea trombocitelor a fost cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi, de obicei, a revenit la valorile iniţiale până la ciclul următor. Nu s-a evidenţiat trombocitopenie cumulativă. Valoarea medie a numărului minim de trombocite determinat a fost de aproximativ 40% din valoarea iniţială în studiile cu monoterapie în mielomul multiplu şi de 50% în studiul pentru LCM. La pacienţii cu mielom în stadiu avansat severitatea trombocitopeniei s-a corelat cu numărul de trombocite anterior tratamentului: la pacienţii cu număr iniţial de trombocite < 75000/µl, 90% din 21 pacienţi au prezentat în timpul studiului număr de trombocite ≤25000/µl, inclusiv 14% cu 75000/µl, numai 14% din 309 pacienţi au prezentat în timpul studiului un număr de trombocite ≤25000/µl.

La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), s-a observat o frecvenţă crescută (56,7% comparativ cu 5,8%) de apariţie a trombocitopeniei de grad ≥ 3 la grupul de tratament cu bortezomib (BzR-CAP) comparativ cu grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP]). Cele două grupuri de tratament au fost similare în ceea ce priveşte incidenţa globală a evenimentelor hemoragice de toate gradele (6,3% în grupul de tratament BzR-CAP şi 5,0% în grupul R-CHOP) precum şi a evenimentelor hemoragice de grad 3 şi superior (BzR-CAP: 4 pacienţi [1,7%]; R-CHOP: 3 pacienţi [1,2%]). În grupul de tratament cu BzR-CAP, 22,5% dintre pacienţi au primit transfuzii cu trombocite comparativ cu 2,9% din pacienţii din grupul de tratament cu R-CHOP.

Hemoragiile gastrointestinale şi intracerebrale au fost raportate în asociere cu terapia cu bortezomib. Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat înainte de administrarea fiecărei doze de bortezomib. Tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt în cazul în care numărul de trombocite este < 25000/µl sau în cazul asocierii cu melfalan şi prednison, dacă numărul de trombocite este ≤30000/µl (vezi pct. 4.2). Beneficiul potenţial al tratamentului trebuie evaluat atent comparativ cu riscurile, în special în cazul trombocitopeniei moderate până la severă şi a factorilor de risc pentru hemoragie.

Hemoleucograma completă (HLG), inclusiv formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor, trebuie monitorizată frecvent în timpul tratamentului cu bortezomib. Transfuzia de trombocite trebuie avută în vedere atunci când este clinic indicată (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu LCM s-a observat neutropenie tranzitorie reversibilă între ciclurile de tratament, fără dovezi de neutropenie cumulativă. Valoarea neutrofilelor a fost cea mai scăzută în Ziua 11 a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib şi, de obicei, a revenit la valorile iniţiale până la ciclul următor. În studiul LYM-3002 s-au administrat factori de stimulare a coloniilor la 78% dintre pacienţii din braţul de tratament cu BzR-CAP şi la 61% dintre pacienţii din braţul de tratament cu R-CHOP. Deoarece pacienţii cu neutropenie prezintă un risc crescut de infecţii, aceştia trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi trebuie trataţi cu promptitudine. În cazul toxicităţilor hematologice se pot administra factori de stimulare a coloniilor de granulocite, conform practicii locale standard. Trebuie avută în vedere administrarea profilactică a factorilor de stimulare a coloniilor de granulocite în cazul întârzierilor repetate în administrarea ciclului de tratament (vezi pct.4.2).

Reactivarea virusului Herpes zoster Profilaxia antivirală este recomandată la pacienţii trataţi cu bortezomib. Într-un studiu clinic de fază III efectuat la pacienţi cu mielom multiplu netratat anterior, incidenţa globală a reactivării virusului herpes

zoster a fost mai frecventă la pacienţii trataţi cu bortezomib+Melfalan+Prednison, comparativ cu pacienţii trataţi cu Melfalan+Prednison (14%, comparativ cu 4%). La pacienţii cu LCM (studiul LYM-3002), incidenţa infecţiilor cu virusul herpes zoster a fost de 6,7% în braţul de tratament cu BzR-CAP şi de 1,2% în braţul de tratament cu R-CHOP (vezi pct. 4.8).

Reactivarea şi infecţia cu virusul hepatitic B (VHB) În cazurile când rituximab este utilizat în asociere cu bortezomib, înainte de iniţierea tratamentului trebuie să se efectueze întotdeauna screening-ul pentru VHB la pacienţii cu risc de infecţie cu VHB. Purtătorii de virus hepatitic B şi pacienţii cu antecedente de hepatită B trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia semnelor clinice şi de laborator de infecţie activă cu VHB în timpul şi după terapia în asociere cu rituximab şi bortezomib. Trebuie avută în vedere profilaxia antivirală. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului al rituximab pentru informaţii suplimentare.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) La pacienții tratați cu bortezomib au fost raportate cazuri foarte rare de infecție cu virus John Cunningham (JC), de etiologie necunoscută, care au determinat LMP și deces. Pacienţilor diagnosticaţi cu LMP li s-a administrat anterior sau concomitent tratament imunosupresor. Majoritatea cazurilor de LMP au fost diagnosticate nu mai târziu de 12 luni de la administrarea primei doze de bortezomib. Pacienţii trebuie monitorizaţi la intervale regulate de timp pentru orice simptome sau semne neurologice noi sau agravate care ar putea sugera LMP, ca parte a diagnosticului diferenţial al problemelor de la nivel SNC. Dacă se suspectează un diagnostic de LMP, pacienţii trebuie să se adreseze unui specialist în LMP şi trebuie iniţiate măsuri corespunzătoare de diagnostic pentru LMP. Se întrerupe tratamentul cu bortezomib în cazul în care LMP este diagnosticat.

Neuropatie periferică Tratamentul cu bortezomib se asociază foarte frecvent cu neuropatie periferică, predominant senzorială. Cu toate acestea, s-au raportat cazuri de neuropatie motorie severă, cu sau fără neuropatie periferică senzorială. Incidenţa neuropatiei periferice creşte la începutul tratamentului şi s-a observat că este maximă în timpul ciclului 5 de tratament.

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor pentru simptome de neuropatie cum sunt senzaţie de arsură, hiperestezie, hipoestezie, parestezie, disconfort, durere neuropatică sau senzaţie de slăbiciune.

În cadrul studiului de fază III, care a comparat administrarea intravenoasă de bortezomib cu administrarea subcutanată de bortezomib, incidenţa evenimentelor de neuropatie periferică de grad ≥ 2 a fost de 24% în grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie subcutanată şi de 41% în grupul la care tratamentul s-a administrat prin injecţie intravenoasă (p=0,0124). Neuropatia periferică de grad ≥ 3 a apărut la 6% dintre pacienţii din grupul de tratament cu administrare subcutanată, în comparaţie cu 16% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă (p=0,0264). Incidenţa neuropatiei periferice de toate gradele în cazul administrării intravenoase de bortezomib a fost mai redusă în studiile anterioare cu bortezomib administrat intravenos, în comparaţie cu studiul MMY – 3021.

Pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică trebuie supuşi unei evaluări neurologice şi pot necesita o ajustarea a dozei, a schemei de tratament sau o schimbare a căii de administrare – trecere la administrarea subcutanată (vezi pct. 4.2). Neuropatia a fost abordată terapeutic prin terapie de susţinere şi alte terapii.

La pacienţii cărora li se administrează bortezomib în asociere cu medicamente cunoscute ca fiind asociate cu neuropatia (de exemplu, talidomidă) trebuie avută în vedere monitorizarea precoce şi regulată a simptomelor de neuropatie cauzată de tratament împreună cu o evaluare neurologică şi trebuie luată în considerare o reducere corespunzătoare a dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului.

În plus faţă de neuropatia periferică, în anumite cazuri există şi o componentă de neuropatie vegetativă, cu reacţii adverse cum sunt hipotensiunea arterială ortostatică şi constipaţia severă cu ileus. Informaţiile despre neuropatia vegetativă şi rolul acesteia la aceste reacţii adverse sunt limitate.

Convulsii Convulsiile au fost raportate mai puţin frecvent la pacienţii fără antecedente de convulsii sau epilepsie. Când se tratează pacienţi cu orice factori de risc pentru convulsii, sunt necesare precauţii speciale.

Hipotensiune arterială Tratamentul cu bortezomib se asociază frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală. Majoritatea reacţiilor adverse sunt uşoare până la moderate şi apar în timpul tratamentului. La pacienţii la care a apărut hipotensiune arterială ortostatică în timpul tratamentului cu bortezomib (injectare intravenoasă) nu s-a evidenţiat existenţa hipotensiunii arteriale ortostatice anterior tratamentului cu bortezomib. La majoritatea pacienţilor a fost necesar un tratament pentru hipotensiunea arterială ortostatică. O mică parte dintre pacienţii cu hipotensiune arterială ortostatică au prezentat episoade de sincopă. Hipotensiunea arterială ortostatică/posturală nu a avut o legătură strânsă cu administrarea în bolus a bortezomib. Nu se cunoaşte mecanismul acestui efect, deşi o componentă poate fi determinată de neuropatia vegetativă. Neuropatia vegetativă poate avea legătură cu administrarea de bortezomib sau utilizarea de bortezomib poate agrava o afecţiune preexistentă, cum este neuropatia diabetică sau amiloidă. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de sincopă, la care se administrează concomitent medicamente cunoscute ca fiind asociate cu hipotensiunea arterială, precum și la pacienţii deshidrataţi din cauza diareei sau a vărsăturilor recurente. Tratamentul hipotensiunii arteriale ortostatice/posturale poate include ajustarea dozelor de antihipertensive, rehidratarea sau administrarea de mineralocorticoizi şi/sau de simpatomimetice. Pacienţii trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă apar simptome de ameţeală, confuzie sau leşin.

Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) Au fost raportate cazuri de SEPR la pacienţii cărora li s-a administrat bortezomib. SEPR este o boală neurologică rară, cu evoluţie rapidă, deseori reversibilă, care se manifestă prin crize convulsive, hipertensiune arterială, cefalee, letargie, confuzie, cecitate şi alte tulburări neurologice şi oculare. Imagistica cerebrală, de preferinţă imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM), este utilizată pentru a confirma diagnosticul. La pacienţii care dezvoltă SEPR, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Insuficienţă cardiacă În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Electrocardiograma În studii clinice s-au observat cazuri izolate de prelungire a intervalului QT, fără a fi stabilită cauza.

Tulburări pulmonare La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar boli pulmonare infiltrative difuze acute, de etiologie necunoscută, precum pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA) (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului, pentru a servi ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament.

În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu, tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Într-un studiu clinic, doi pacienţi (din doi) la care s-au administrat doze mari de citarabină (2 g/m2 pe zi) în perfuzie continuă timp de 24 ore, în asociere cu daunorubicină şi bortezomib, pentru leucemie mieloidă acută recidivantă, au decedat prin SDRA, la scurt timp de la debutul tratamentului, iar studiul a fost încheiat. De aceea, acest regim specific, cu administrare concomitentă de citarabină în doze mari (2 g/m2 pe zi) prin perfuzie continuă pe durata a 24 de ore, nu este recomandat.

Insuficiență renală Complicaţiile renale sunt frecvente la pacienţii cu mielom multiplu. Pacienţii cu insuficiență renală

trebuie monitorizaţi atent (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficiență hepatică Bortezomib este metabolizat de enzimele hepatice. Expunerea la bortezomib este crescută la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă; aceşti pacienţi trebuie trataţi cu doze scăzute de bortezomib şi monitorizaţi atent pentru toxicitate (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii hepatice S-au raportat cazuri rare de insuficienţă hepatică la pacienţii trataţi cu bortezomib, cărora li s-au administrat concomitent medicamente şi care aveau boli grave preexistente. Alte reacţii hepatice raportate includ creşteri ale valorilor enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie şi hepatită. Aceste modificări pot fi reversibile după întreruperea tratamentului cu bortezomib (vezi pct. 4.8).

Sindromul de liză tumorală Deoarece bortezomib este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice şi celulele LCM şi pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de medicamente Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi atent când li se administrează bortezomib concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4. Se recomandă prudenţă când bortezomibul se administrează concomitent cu substraturi ale enzimelor CYP3A4 sau CYP2C19 (vezi pct. 4.5).

La pacienţii la care se administrează oral medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă (vezi pct. 4.5).

Reacţii potenţial mediate prin complexe imune S-au raportat, mai puţin frecvent, reacţii potenţial mediate prin complexe imune, cum ar fi reacţii de tip boala serului, poliartrită cu erupţii cutanate tranzitorii şi glomerulonefrită proliferativă. Dacă apar reacţii grave, tratamentul cu bortezomib trebuie întrerupt.

Rezumatul profilului de siguranţă Reacţiile adverse grave mai puţin frecvente raportate în timpul tratamentului cu bortezomib includ insuficienţa cardiacă, sindromul de liză tumorală, hipertensiunea pulmonară, sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă, afecţiunile pulmonare infiltrative difuze acute şi, rar, neuropatia vegetativă. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în timpul tratamentului cu bortezomib sunt greaţa, diareea, constipaţia, vărsăturile, fatigabilitatea, febra, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferică (inclusiv senzorială), cefaleea, parestezia, scăderea apetitului alimentar, dispneea, erupţia cutanată tranzitorie, herpesul zoster şi mialgia.

Infecţii şi Frecvente Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), pneumonie, infestări Herpes simplex, infecţie fungică Mai puţin Infecţie, infecţii bacteriene, infecţii virale, sepsis frecvente (inclusiv şoc septic), bronhopneumonie, infecţie cu virusul herpetic, meningoencefalită herpetică#, bacteriemie (inclusiv stafilococică), orjelet, gripă, celulită, infecţii asociate dispozitivului, infecţii cutanate, infecţie auriculară, infecţie stafilococică, infecţie dentară Rare Meningită (inclusiv bacteriană), infecţie cu virusul Epstein- Barr, herpes genital, amigdalită, mastoidită, sindrom de fatigabilitate postvirală Tumori benigne, Rare Afecţiune neoplazică malignă, leucemie plasmocitară, carcinom maligne şi celular renal, formaţiune tumorală, micoză fungică, tumori nespecificate benigne (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Mai puțin Hemoragii oculare, infecţii palpebrale, inflamaţii oculare frecvente oculare, diplopie, xeroftalmie, iritaţii oculare, dureri oculare, creştere a secreţiei lacrimale, secreţii oculare, șalazion#, blefarită# Rare Leziuni ale corneei, exoftalmie, retinită, scotom, tulburări oculare (inclusiv palpebrale) nespecificate, dacrioadenită dobândită, fotofobie, fotopsie, neuropatie optică, diferite grade ale scăderii acuităţii vizuale (mergând până la cecitate)

Tulburări Frecvente Hemoragii gastro-intestinale (inclusiv ale mucoaselor), gastrointestinale dispepsie, stomatită, distensie abdominală, dureri orofaringiene, dureri abdominale (inclusiv dureri gastrointestinale şi splenice), afecţiuni ale cavităţii bucale, flatulenţă Mai puțin Pancreatită (inclusiv cronică), hematemeză, inflamaţie a frecvente buzelor, ocluzie gastrointestinală (inclusiv ocluzie la nivelul intestinului subţire, ileus), disconfort abdominal, ulceraţii bucale, enterită, gastrită, hemoragii gingivale, boală de reflux gastro-esofagian, colită (inclusiv colită cu clostridium difficile), colită ischemică#, inflamaţie gastrointestinală, disfagii, sindrom de colon iritabil, tulburări gastro-intestinale nespecificate, limbă încărcată, tulburări de motilitate gastro-intestinală, tulburări ale glandelor salivare

renale şi ale Mai puțin Insuficienţă renală acută, insuficienţă renală cronică, căilor urinare frecvente infecţii ale căilor urinare, semne şi simptome ale căilor urinare, hematurie, retenţie de urină, tulburări de micţiune, proteinurie, azotemie, oligurie, polakiurie Rare Iritaţie a vezicii urinare Tulburări ale Mai puțin Hemoragii vaginale, dureri genitale, disfuncţii erectile aparatului genital şi frecvente sânului Rare Afecţiuni testiculare, prostatită, tulburări ale sânului la femei, sensibilitate epididimală, epididimită, dureri pelvine, ulceraţii vulvare Afecţiuni Rare Aplazie, malformaţii gastrointestinale, ihtioză congenitale, familiale şi genetice

• Indică termenii unde este inclus mai mult de un termen preferat MedRA # reacţii adverse raportate ulterior punerii pe piaţă indiferent de indicație

Limfom cu celule de mantă (LCM) Profilul de siguranţă al bortezomibului la 240 pacienţi cu LCM trataţi cu bortezomib la doza recomandată de 1,3 mg/m2 în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (BzR-

CAP) comparativ cu 242 pacienţi trataţi cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison [R-CHOP] a fost relativ concordant cu cel observat la pacienţii cu mielom multiplu, diferenţele principale fiind descrise mai jos. Reacţiile adverse la medicament identificate suplimentar în contextul utilizării terapiei de asociere (BzR-CAP) au fost infecţia cu virusul hepatitic B (< 1%) şi ischemie miocardică (1,3%). Incidenţele similare ale acestor evenimente în ambele braţe de tratament au indicat faptul că aceste reacţii adverse la medicament nu se pot atribui doar tratamentului cu bortezomib. Diferenţele importante între categoria de pacienţi cu LCM comparativ cu pacienţii din studiile cu mielom multiplu au fost o incidenţă crescută cu ≥ 5% a reacţiilor adverse hematologice (neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie, limfopenie), neuropatie senzorială periferică, hipertensiune arterială, pirexie, pneumonie, stomatită şi afecţiuni ale părului. În tabelul 8 de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse identificate ca având o frecvenţă ≥ 1%, o frecvenţă similară sau mai mare în braţul de tratament cu BzR-CAP şi ca având o relaţie de cauzalitate cel puţin posibilă sau probabilă cu componentele braţului de tratament cu BzR-CAP. Sunt de asemenea incluse reacţiile adverse la medicament identificate în braţul de tratament cu BzR-CAP care au fost considerate de către investigatori ca având cel puţin o relaţie de cauzalitate posibilă sau probabilă cu bortezomib, pe baza datelor anterioare din studiile pentru mielom multiplu.

Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitate Mai puţin frecvente Reacţie anafilactică Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Scăderea apetitului Frecvente Hipopotasemie, valori anormale ale glicemiei, hiponatremie, diabet zaharat, retenţie de lichide Mai puţin frecvente Sindrom de liză tumorală

Tulburări psihice Frecvente Tulburări şi dereglări ale somnului

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Neuropatie senzitivă periferică, disestezie, nevralgii Frecvente Neuropatii, neuropatie motorie, pierderea conștienței (inclusiv sincopă), encefalopatie,

neuropatie periferică senzitivo-motorie, amețeli, disgeuzie, neuropatie vegetativă Mai puţin frecvente Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ

Descrierea anumitor reacţii adverse Reactivarea virusului Herpes zoster Mielom multiplu Profilaxia antivirală a fost administrată la 26% din pacienţii grupului tratat cu BzR+M+P. Incidenţa reactivării virusului herpes zoster la pacienţii din grupul tratat cu BzR+M+P a fost de 17% pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat profilaxie antivirală comparativ cu 3% pentru pacienţii cărora li sa administrat profilaxie antivirală.

Limfom cu celule de mantă

Profilaxia antivirală a fost administrată la 137 pacienți din 240 (57%) din brațul de tratament cu BzR- CAP. Incidența herpes zoster în rândul pacienţilor din braţul de tratament cu BzR-CAP a fost de 10,7% pentru pacienții cărora nu li s-a administrat profilaxia antivirală, comparativ cu 3,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat profilaxia antivirală (vezi pct. 4.4).

Reactivarea hepatitei B şi infecţia cu virusul hepatitic B (VHB) Limfom cu celule de mantă Infecţia cu VHB cu rezultate letale s-a produs la 0,8% (n = 2) dintre pacienţii din grupul de tratament fără bortezomib (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, şi prednison; R-CHOP ) şi la 0,4% (n = 1) dintre pacienţii care au fost trataţi cu bortezomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, şi prednison (BzR-CAP). Incidenţa globală a infecţiilor cu virusul hepatitic B a fost similară la pacienţii trataţi cu BzR-CAP sau cu R-CHOP (0,8%, comparativ cu 1,2%, respectiv).

Neuropatia periferică în cazul terapiilor asociate Mielom multiplu În studiile în care bortezomibul s-a administrat ca tratament de inducţie în asociere cu dexametazonă (studiul IFM-2005-01) şi cu dexametazonă-talidomidă (studiul MMY-3010), incidenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 9: Incidenţa neuropatiei periferice în timpul tratamentului de inducţie în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx BzDx TDx BzTDx (N=239) (N=239) (N=126) (N=130) Incidenţa NP (%) NP de toate 3 15 12 45 gradele NP ≥Grad 2 1 10 2 31 NP ≥Grad 3 <1 5 0 5 Întreruperi din cauza NP <1 2 1 5 (%) VDDx=vincristină, doxorubicină, dexametazonă; BzDx=bortezomib, dexametazonă; TDx=talidomidă, dexametazonă; BzTDx=bortezomib, talidomidă, dexametazonă; NP=neuropatie periferică Observaţie: Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie, neuropatie periferică senzorială şi polineuropatiile.

Limfom cu celule de mantă În studiul LYM-3002 în care bortezomibul s-a administrat concomitent cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison (R-CAP), frecvenţa neuropatiei periferice în cazul terapiilor asociate este prezentată în tabelul de mai jos:

Tabelul 10: Incidenţa neuropatiei periferice în studiul LYM-3002 în funcţie de toxicitate şi întreruperea tratamentului din cauza neuropatiei periferice BzR-CAP R-CHOP (N=240) (N=242) Incidenţa NP (%) NP de toate 30 29 gradele NP ≥Grad 2 18 9 NP ≥Grad 3 8 4 Întreruperi din cauza NP 2 <1 (%) BzR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison; R-CHOP= rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison; NP=neuropatie periferică

Neuropatia periferică a inclus termenii preferaţi: neuropatie periferică senzorială, neuropatie periferică, neuropatie periferică motorie şi neuropatie periferică senzitivo-motorie.

Vârstnici cu LCM 42,9% și 10,4% dintre pacienții din brațul BzR-CAP au avut vârsta cuprinsă între 65 şi 74 ani și respectiv, vârsta ≥ 75 de ani. Deși la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani, atât BzR-CAP cât și R-CHOP au fost mai puțin tolerate, rata de apariţie a evenimentelor adverse grave în grupul BzR-CAP a fost de 68%, comparativ cu 42% în grupul R-CHOP.

Diferenţe semnificative în ceea ce priveşte profilul de siguranţă al bortezomibului administrat subcutanat, comparativ cu bortezomibul administrat intravenos, în monoterapie În studiul de fază III, pacienţii trataţi cu bortezomib administrat subcutanat, în comparaţie cu cei care au fost trataţi prin administrare intravenoasă, au avut incidenţa generală a reacţiilor adverse legate de tratament cu toxicitate de Grad 3 sau mai mare mai redusă cu 13%, şi o incidenţă cu 5% mai mică a întreruperii tratamentului cu bortezomib. Incidenţa generală de apariţie a diareei, durerilor gastro-intestinale şi abdominale, a afecţiunilor astenice, infecţiilor tractului respirator superior şi a neuropatiilor periferice a fost mai redusă cu 12%-15% la grupul cu administrare subcutanată, decât la grupul cu administrare intravenoasă. În plus, incidenţa neuropatiilor periferice de Grad 3 sau mai mare a fost redusă cu 10 % şi rata întreruperii tratamentului din cauza neuropatiilor periferice a fost redusă cu 8% la grupul cu administrare subcutanată, în comparaţie cu grupul cu administrare intravenoasă.

Şase la sută dintre pacienţi au avut o reacţie adversă locală la administrarea subcutanată, de cele mai multe ori eritem. Aceste cazuri s-au rezolvat într-o perioadă cu o mediană de 6 zile, la unii pacienţi fiind necesară modificarea dozei. Doi (1%) dintre pacienţi au avut reacţii adverse severe: 1 caz de prurit şi 1 caz de eritem.

Incidenţa decesului în timpul tratamentului a fost de 5% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 7% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă. Incidenţa decesului determinat de “progresia bolii” a fost de 18% în grupul de tratament cu administrare subcutanată şi de 9% în grupul de tratament cu administrare intravenoasă.

Repetarea tratamentului la pacienţii cu mielom multiplu în faza de recădere Într-un studiu efectuat la 130 pacienţi cu mielom multiplu în faza de recădere la care s-a repetat tratamentul cu bortezomib, pacienţi care au avut anterior un răspuns parţial la schema terapeutică care a conţinut bortezomib, cele mai frecvente reacţii adverse de toate gradele care au apărut la cel puțin 25% dintre pacienți au fost trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia de toate gradele (37%), diareea (35%) şi constipaţia (28%). Au fost observate toate gradele de neuropatie periferică şi respectiv, neuropatie periferică de grad ≥ 3 la 40% şi, respectiv 8,5% dintre pacienţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.