Bixodalan 1000 mg

Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare corespunzătoare.

Doze Doza recomandată este de 1000 mg (un comprimat) ca doză unică zilnică şi nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5 şi 5.2.).

Doza de prednison sau prednisolon Pentru HSPC în stadiu metastazic și non-metastazic cu nivel crescut de risc, Bixodalan este utilizat împreună cu prednison sau prednisolon 5 mg zilnic.

Pentru mCRPC, Bixodalan este utilizat împreună cu prednison sau prednisolon 10 mg zilnic.

Durata tratamentului La pacienţii la care nu s-a efectuat orhiectomie, castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

• pentru tratamentul HSPC în stadiu non-metastazic, cu nivel crescut de risc, recent diagnosticat la bărbați adulți, în asociere cu TPA și radioterapie, tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau timp de până la doi ani la pacienții fără progresie a bolii; și
• pentru celelalte indicații tratamentul este recomandat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Monitorizare Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două săptămâni, în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament şi, ulterior, lunar (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu abirateronă, trebuie avută în vedere menţinerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM. La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va institui atitudinea medicală adecvată. Tratamentul cu abirateronă nu trebuie reiniţiat până la remiterea simptomelor toxicităţii la gradul 1 sau la nivelul iniţial. În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Bixodalan, prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică zilnică.

Hepatotoxicitate La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea valorilor testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale se poate face cu o doză redusă de 500 mg (jumătate de comprimat) o dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni în primele trei luni şi, ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă, clasa A conform clasificării Child-Pugh.

S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (clasa B conform clasificării Child-Pugh) creşte expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de doze unice de 1000 mg acetat de abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de acetat de abirateronă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea abirateronei trebuie evaluată cu atenţie, astfel încât beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abiraterona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Utilizarea abirateronei nu este relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare Bixodalan se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie administrate ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Comprimatele trebuie administrate la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel puțin o oră după administrarea Bixodalan. Comprimatele de Bixodalan trebuie înghiţite întregi, cu apă.

Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă apărută ca urmare a excesului de mineralocorticoizi

Abiraterona poate cauza hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide (vezi pct. 4.8) ca urmare a concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenţei şi severităţii acestor reacţii adverse. Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor ale căror afecţiuni medicale preexistente ar putea fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienţii trataţi cu glicozide cardiotonice) sau de retenţia de lichide (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară şi cei cu insuficienţă renală severă).

Abiraterona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare. Studiile de fază III efectuate cu abirateronă au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni cardiace clinic semnificative, cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV clasificarea NYHA (New York Heart Association) (Studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II până la IV (Studiile 3011 și 302) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă <50%. În Studiile 3011 și 302, au fost excluşi pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace care necesită tratament medical. Nu a fost stabilită siguranţa la pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) <50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa III sau IV clasificarea NYHA (în Studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa II până la IV clasificarea NYHA (în Studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei cardiace (de exemplu, ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficinţă cardiacă congestivă (de exemplu, pacienţi cu istoric de insuficinţă cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată sau evenimente cardiace cum sunt afecţiunile cardiace ischemice). Înaintea tratamentului cu abirateronă, insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia cardiacă optimizată. Trebuie corectate şi controlate hipertensiunea arterială, hipopotasemia şi retenţia de lichide. În timpul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide (creşterea greutăţii corporale, edeme periferice), dar şi semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare 2 săptămâni timp de 3 luni, ulterior, lunar, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții care dezvoltă hipopotasemie în urma tratamentului cu abirateronă, a fost observată prelungirea intervalului QT. În cazul în care se observă o reducere a funcției cardiace, semnificativă clinic, se evaluează funcția cardiacă așa cum este indicat clinic, se instituie atitudinea medicală adecvată și se ia în considerare întreruperea acestui tratament (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale valorilor enzimelor hepatice care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentraţiile serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. În cazul în care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale ale pacientului şi numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20 de ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.

Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca urmare, nu există date care să susţină utilizarea abirateronei la aceşti pacienţi.

Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de acetat de abirateronă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea abirateronei trebuie evaluată cu atenţie, astfel încât beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abiraterona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2). Au fost raportate rar, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi hepatită fulminantă, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu abirateronă este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informaţiile de mai sus). La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobişnuite, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.

Densitate minerală osoasă Scăderea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat. Utilizarea abirateronei în asociere cu un glucocorticoid poate crește acest efect.

Utilizare anterioară de ketoconazol La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi așteptate rate de răspuns mai mici.

Hiperglicemie Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienţii cu diabet.

Hipoglicemie Cazurile de hipoglicemie au fost raportate atunci când abiraterona în asociere cu prednison/prednisolon a fost administrată pacienților cu diabet preexistent cărora li s-a administrat pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.

Utilizare împreună cu chimioterapia Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a abirateronei în asociere cu chimioterapia citotoxică (vezi pct. 5.1).

Intoleranţă la excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine 21,24 mg sodiu per doza de un comprimat de 1000 mg (mai puţin de 1 mmol sodiu), adică practic „nu conţine sodiu”.

Riscuri potenţiale Anemia şi disfuncţiile sexuale pot apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv la cei aflaţi în tratament cu abirateronă.

Efecte asupra muşchilor scheletici Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză la pacienţii trataţi cu abirateronă. Majoritatea cazurilor au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă. Se recomandă atenţie la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.

Interacţiuni cu alte medicamente În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului în care nu există o alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Combinația de abirateronă și prednison/prednisolon cu Ra-223 Tratamentul cu abirateronă și prednison/prednisolon în combinație cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct. 4.3) din cauza unui risc crescut de fracturi și a unei tendințe de mortalitate crescută în rândul pacienților cu cancer de prostată asimptomatic sau cu simptome ușoare, așa cum se observă în studiile clinice. Se recomandă ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie inițiat timp de cel puțin 5 zile după ultima administrare a abirateronei în combinație cu prednison/prednisolon.

Rezumatul profilului de siguranţă Într-o analiză a reacțiilor adverse din studiile de faza 3 cu abirateronă, reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecţii ale tractului urinar și valori crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei. Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită alergică.

Ca o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune, abiraterona poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide. În studii de fază 3, reacţiile adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% față de 8%, hipertensiune arterială 22% față de 16% şi, respectiv retenţie de lichide (edeme periferice) 23% față de 17%. La pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă față de pacienții tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 și 4 CTCAE (versiunea 4.0) la 6% față 1% dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% față de 5% și respectiv retenție de lichide (edem periferic) la 1% față de 1% dintre pacienți. În general, reacţiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un analog LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, abiraterona a fost administrată în doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg zilnic, în funcție de indicație).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

• Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stângă şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng Fracturile includ fracturile cauzate de osteoporoză și toate tipurile de fracturi, cu excepţia fracturilor de ordin patologic a Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă b Valorile crescute ale alaninaminotransferazei și/sau ale aspartataminotransferazei includ ALT crescut, AST crescut, și funcție hepatică anormală.

Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă: hipopotasemie 5%; infecţii ale tractului urinar 2%; concentraţii crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei 4%; hipertensiune arterială 6%; fracturi 2%; edeme periferice, insuficienţă cardiacă şi fibrilaţie atrială, fiecare câte 1%. Angina pectorală şi hipertrigliceridemia de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la <1% dintre pacienți. Infecţii ale tractului urinar, valori crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemie, insuficienţă cardiacă, fibrilații atriale și fracturi de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la <1% dintre pacienți.

O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată la populația sensibilă la tratamentul cu hormoni (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre pacienții din populația sensibilă la tratamentul cu hormoni (studiul 3011), comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiile 301 și respectiv 302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienții din populația sensibilă la tratamentul cu hormoni (studiul 3011) în comparație cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 și respectiv 302).

Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai mari în subgrupul pacienților cu status inițial de performanță ECOG (al Grupului Estic de Cooperare în Oncologie) de gradul 2 și, de asemenea, la pacienții vârstnici (≥75 de ani).

Descrierea anumitor reacţii adverse

Reacţii cardiovasculare Cele trei studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecţiuni cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă, sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi cu substanţa activă, cât şi cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi concomitent cu terapie de privare androgenică, în principal, prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi moarte subită de cauză cardiacă. În studiile de fază III, incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat acetat de abirateronă în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilații atriale 2,6% față de 2,0%, tahicardie 1,9% față de 1,0%, angină pectorală 1,7% față de 0,8%, insuficiență cardiacă 0,7% față de 0,2% și aritmie 0,7% față de 0,5%.

Hepatotoxicitate La pacienţii trataţi cu acetat de abirateronă a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin concentraţii crescute ale ALT, AST şi bilirubinei totale. Pe parcursul studiilor clinice de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienţii la care s-a administrat acetat de abirateronă a fost raportată hepatotoxicitate de gradele 3 și 4 (de exemplu, creşterea valorilor testelor ALT sau AST de >5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei de >1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după iniţierea tratamentului. În cadrul Studiului clinic 301, hepatotoxicitatea de gradul 3 sau 4 a fost observată la 8,4% dintre pacienții tratați cu abirateronă. Zece pacienți cărora li s-a administrat abirateronă au întrerupt definitiv administrarea din cauza hepatotoxicității; doi pacienți au prezentat hepatotoxicitate de gradul 2, șase pacienți au prezentat hepatotoxicitate de gradul 3, iar doi pacienți au prezentat hepatotoxicitate de gradul 4. Niciun pacient nu a murit din cauza hepatotoxicității în Studiul 3011. În studiile clinice din faza 3, a existat o probabilitate mai mare ca pacienții ale căror valori inițiale ALT sau AST au fost crescute să prezinte creșteri ale valorilor testelor funcției hepatice decât în cazul celor care au avut inițial valorile normale. Când au fost observate creșteri ale ALT sau AST > 5 x LSVN sau creșteri ale bilirubinei > 3 x LSVN, administrarea acetatului de abirateronă a fost întreruptă temporar sau definitiv. În două cazuri au avut loc creșteri semnificative ale valorilor testelor funcției hepatice (vezi pct. 4.4). Acești doi pacienți cu funcție hepatică inițială normală au prezentat creșteri ale valorilor ALT sau AST de la 15 la 40 x LSVN și creșteri ale valorilor bilirubinei de la 2 la 6 x LSVN. La întreruperea tratamentului, ambii pacienți au prezentat normalizarea valorilor testelor funcției hepatice, iar un pacient a fost tratat din nou, fără recidiva creșterii acestor valori. În Studiul 302, au fost observate creșteri ale valorilor ALT sau AST de gradul 3 sau 4 la 35 (6,5%) pacienți tratați cu acetat de abirateronă. Creşterile concentraţiilor aminotransferazelor s-au remis la toţi pacienţii, cu excepţia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo şi 1 cu creşterea concentraţiei AST la aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de acetat de abirateronă). În studiile clinice de fază 3, întreruperile definitive ale tratamentului cauzate de creșterea valorilor ALT și AST sau funcției hepatice anormale au fost raportate la 1,1% dintre pacienții tratați cu acetat de abirateronă și 0,6% dintre pacienții tratați cu placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.

În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu hepatită sau cu anomalii semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul iniţial. În cadrul Studiului 3011, au fost excluși pacienții cu valori inițiale ALT și AST > 2,5 X LSVN, valori ale bilirubinei > 1,5 X LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau cu boală hepatică cronică; ascită sau tulburări hemoragice secundare disfuncției hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice şi > 5 x LSVN în prezenţa metastazelor hepatice au fost excluşi din studiul 301. Pacienţii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili şi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul 302. Apariţia valorilor modificate ale testelor funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după revenirea la valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacienţii cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la aceşti pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro