Benmak 2,5 mg/ml

Doze

Monoterapie în leucemia limfatică cronică Clorhidrat de bendamustină 100 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 4 săptămâni, de cel mult 6 ori. Monoterapie în limfomul non-Hodgkin latent, refractar la tratamentul cu rituximab Clorhidrat de bendamustină 120 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2; la interval de 3 săptămâni, de cel puțin 6 ori.

Mielom multiplu

Clorhidrat de bendamustină 120 – 150 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 şi 2, în asociere cu prednison i.v. sau per os 60 mg/m² suprafaţă corporală în zilele 1 până la 4; la interval de 4 săptămâni, de cel puțin 3 ori.

Insuficienţă hepatică Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubinemie <1,2 mg/dl). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată se recomandă reducerea dozei cu 30% (bilirubinemie 1,2 – 3,0 mg/dl).

Nu există date disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (valori ale bilirubinemiei >3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă renală Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei >10 ml/minut. Experienţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă este limitată.

Copii şi adolescenţi Siguranța și eficacitatea administrării clorhidratului de bendamustină la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Datele actuale disponibile nu sunt suficiente pentru a face o recomandare privind dozele.

Pacienţi vârstnici Nu există nicio dovadă că sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii vârstnici (vezi de asemenea pct. 5.2).

Mod de administrare Pentru perfuzie intravenoasă cu durata de 30 – 60 minute (vezi pct. 6.6).

Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice.

Funcţia medulară deprimată este asociată cu creşterea toxicităţii hematologice induse de chimioterapie. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la <3000/μl sau, respectiv, <75000/μl (vezi pct. 4.3).

Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor şi/sau trombocitelor au scăzut la <3000/μl sau, respectiv, 4000/μl iar numărul de trombocite a ajuns la valori de >100000/μl.

Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite şi trombocite este atinsă după 14-20 zile, cu regenerare după 3-5 săptămâni. În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei (vezi pct. 4.4).

În caz de toxicitate non-hematologică, reducerea dozei trebuie să se facă în funcție de cel mai accentuat grad CTC din ciclul precedent. În caz de toxicitate gradul 3 CTC se recomandă reducerea dozei cu 50%. În caz de toxicitate de grad 4 CTC se recomandă întreruperea tratamentului.

În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 şi 2 a ciclului respectiv de tratament.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea medicamentului Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Mielosupresie Pacienţii trataţi cu clorhidrat de bendamustină pot prezenta mielosupresie. În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei şi neutrofilelor, cel puţin săptămânal. Înainte de inițierea următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: valori ale leucocitelor şi/sau trombocitelor >4000/μl sau, respectiv, >100000/μl.

Infecţii În contextul administrării clorhidratului de bendamustină au apărut infecții grave și letale, inclusiv bacteriene (sepsis, pneumonie) și infecții cu germeni oportuniști, precum pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și citomegalovirusul (CMV). Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (PML), inclusiv fatale, în urma utilizării bendamustinei, în principal în combinație cu rituximab sau obinutuzumab. Tratamentul cu clorhidrat de bendamustină poate provoca limfocitopenia prelungită (<600 / µl) și a numărului de celule T CD4 pozitive scăzut (celule T-helper) (<200 / µl) timp de cel puțin 7-9 luni după terminarea tratamentului. Pacienţii cu limfopenie și numărul de celule T CD4 pozitive scăzut apărute ca urmare a tratamentului cu clorhidrat de bendamustină sunt mai predispuşi la infecţii (oportuniste). În cazul unui număr scăzut de celule T CD4-pozitive (<200 / μl), trebuie luată în considerare profilaxia împotriva pneumoniei Pneumocystis jirovecii (PJP). Pe întreaga durată a tratamentului, toți pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome respiratorii. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze cu promptitudine noile semne de infecție, inclusiv febră sau simptome respiratorii. Întreruperea tratamentul cu bendamustină trebuie luată în considerare în cazul în care există semne de infecții (oportuniste).

Encefalopatia multifocală progresivă (PML) trebuie luată în considerare la diagnosticarea diferențială a pacienților cu semne sau simptome neurologice, cognitive sau comportamentale noi sau agravate. Dacă se suspectează encefalopatia multifocală progresivă (PML), trebuie efectuate evaluările de diagnosticare corespunzătoare, iar tratamentul trebuie suspendat până când se exclude encefalopatia multifocală progresivă (PML).

Cancer de piele non-melanom În studiile clinice, s-a observat un risc crescut de cancer de piele non-melanom (carcinom bazocelular și carcinom cu celule scuamoase) la pacienții care au urmat terapii cu bendamustină. Se recomandă efectuarea de examinări periodice ale pielii la toți pacienții, în special la cei cu factori de risc pentru cancerul de piele.

Reactivarea hepatitei B Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au primit tratament cu clorhidrat de bendamustină. Unele cazuri au condus la insuficiență hepatică acută sau au avut un efect letal. Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Trebuie consultați specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienți cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și la pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului. Pacienții purtători de VHB care necesită tratament cu clorhidrat de bendamustină trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea

semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).

Reacţii cutanate Au fost raportate o serie de reacţii cutanate. Aceste evenimente au inclus erupţii tranzitorii cutanate, reacţii cutanate severe şi exantem bulos. În contextul utilizării clorhidratului de bendamustină au fost raportate cazuri de sindrom Stevens – Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET), reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), unele dintre acestea fiind letale. Pacienții trebuie avertizați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Unele evenimente au apărut atunci când clorhidratul de bendamustină a fost administrat în asociere cu alte medicamente antineoplazice, astfel încât relaţia directă de cauzalitate este incertă. În cazul în care apar reacţii la nivelul pielii, acestea pot fi progresive şi pot creşte în severitate o dată cu continuarea tratamentului. Dacă reacţiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie oprit sau întrerupt. În cazul reacţiilor cutanate severe, suspectate ca fiind asociate cu administrarea de clorhidrat de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări cardiace În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină concentraţia plasmatică de potasiu la pacienții cu tulburări cardiace, trebuie atent monitorizată, iar atunci când valoarea K+ <3,5 mEq/l trebuie să se administreze supliment de potasiu și trebuie să se efectueze investigaţii ECG.

Cazuri letale de infarct miocardic și insuficiență cardiacă au fost raportate în cazul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină. Pacienții cu boală cardiacă concomitentă sau antecedente trebuie monitorizați cu atenție.

Greaţă, vărsături În caz de greaţă şi vărsături, se poate administra un medicament antiemetic pentru tratament simptomatic.

Sindrom de liză tumorală Sindromul de liză tumorală (SLT), asociat tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, a fost raportat la pacienţi în studiile clinice. Debutul tinde să se producă în decurs de 48 de ore de la administrarea primei doze de clorhidrat de bendamustină şi, fără intervenţie terapeutică, poate duce la insuficienţă renală acută şi deces. Măsurile profilactice precum hidratarea, monitorizarea atentă a valorilor biochimice sanguine, în special concentraţiile plasmatice de potasiu şi acid uric precum și utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol și rasburicaza) trebuie luate în considerare înainte de administrarea terapiei. Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, raportate atunci când bendamustina şi alopurinolul sunt administrate concomitent.

Anafilaxie Reacţii la perfuzia cu clorhidrat de bendamustină au apărut frecvent în studiile clinice. În general, simptomele sunt uşoare şi includ pirexie, frisoane, prurit şi erupţii tranzitorii cutanate. În cazuri rare, au apărut reacţii anafilactice şi anafilactoide severe. Pacienţii trebuie să fie întrebaţi despre simptome sugestive ale reacţiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament. La pacienţii care au prezentat anterior reacţii la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacţiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice şi corticosteroizi. Pacienţii care au prezentat reacţii de tip alergic de gradul 3 sau mai grave nu au fost de obicei retrataţi.

Contracepţie Clorhidratul de bendamustină este teratogen şi mutagen. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Pacienţii de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul şi până la 6 luni după tratament. Aceştia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potenţialului de infertilitate ireversibilă.

Extravazare În caz de extravazare, injectarea trebuie oprită imediat. Acul trebuie îndepărtat după o aspiraţie scurtă. Ulterior, zona de ţesut afectat trebuie răcită. Braţul trebuie poziţionat în poziţie ridicată. Tratamentele suplimentare, precum utilizarea de corticosteroizi, nu prezintă beneficii clare.

Rezumatul profilului de siguranţă Cele mai frecvente reacţii adverse la clorhidratul de bendamustină sunt reacţii adverse hematologice (leucopenie, trombocitopenie), reacţii de toxicitate dermatologică (reacţii alergice), simptome constituţionale (pirexie), simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse Tabelul de mai jos reflectă datele obţinute cu clorhidrat de bendamustină.

c, Tulburări neurologice, Ataxie, Encefalită Tulburări Disfuncţii Efuziune Tahicardie Fibrilație cardiace cardiace cum pericardic atrială sunt ă, Infarct palpitaţii, miocardic, angină Insuficienț pectorală, ă cardiacă Aritmii Tulburări Hipotensiune Insuficienţă Flebită vasculare arterială, circulatorie Hipertensiun acută e arterială Tulburări Disfuncţie Fibroză Pneumonie, respiratorii, pulmonară pulmonară Hemoragie toracice şi alveolară mediastinale pulmonară Tulburări Greaţă, Diaree, Esofagită gastro- Vărsături Constipaţie, hemoragică, intestinale Stomatită Hemoragie gastro-intestinală

Tulburări Insuficiență hepatobiliar hepatică e Afecţiuni Alopecie, Eritem, Sindrom cutanate şi Tulburări Dermatită, Stevens – ale ţesutului cutanate Prurit, Johnson, subcutanat NOS, Erupţii necroliză Urticarie tranzitorii epidermică cutanate toxică maculo- (NET), papulare, Reacția Hiperhidroz medicament ă ului cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) Tulburări Insuficiență renale și ale renală căilor urinare Tulburări Amenoree Infertilitate ale aparatului genital şi sânului Tulburări Inflamare a Dureri, Insuficienţă generale şi mucoaselor, Frisoane, multiplă de la nivelul Fatigabilitate, Deshidratare, organ locului de Pirexie Anorexie administrare

Investigaţii Scădere a Creştere a diagnostice hemoglobinei, valorii serice Creştere a a AST, creatininemiei, Creştere a Creştere a valorii serice uremiei a ALT, Creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, Creştere a bilirubine-miei, Hipopotase-mie NOS = nu se specifică altfel ( = în combinație cu rituximab)

Descrierea anumitor reacții adverse Raportul CD4/CD8 poate fi redus. S-a observat o reducere a numărului de limfocite. La pacienţii cu imunodeprimare (de exemplu, cu herpes zoster, CMV, PJP), riscul de infecţie poate fi crescut.

S-au raportat cazuri izolate de necroză după administrarea extra-vasculară accidentală şi de sindrom de liză tumorală şi anafilaxie.

Riscul de sindrom mielodisplazic și de leucemii mieloide acute este crescut la pacienții cărora li s-au administrat agenți alchilanți (inclusiv bendamustină). Afecțiunea malignă secundară se poate dezvolta după mai mulți ani de la întreruperea chimioterapiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro