Atorvastatina Gemax Pharma 20 mg

Hipercolesterolemie Atorvastatină Gemax Pharma este indicată ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţii adulţi, adolescenţi și copii cu vârsta de 10 ani sau mai mult, cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson) atunci când regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice nu determină un răspuns adecvat.

De asemenea, Atorvastatină Gemax Pharma este indicată pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi LDL-C la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţia afecţiunii cardiovasculare Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Atorvastatină Gemax Pharma este contraindicată la pacienţii:

• cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
• cu afecţiuni hepatice active sau care prezintă creşteri inexplicabile şi persistente ale valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.
• în timpul sarcinii şi alăptării şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).
• tratați cu antivirale pentru hepatită C glecaprevir/pibrentasvir

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportoarelor hepatice, al polipeptidelor transportoare anionice organice 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport, poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate în tratamentul VHC (de exemplu elbasvir/grazoprevir ) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Cu toate acestea, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina, letermovir) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1).

Utilizarea atorvastatinei nu este recomandată la pacienții cărora li se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4).

Ezetimibă Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, decât atunci când fiecare medicament a fost administrat în monoterapie.

Acid fusidic Riscul miopatiei, inclusiv al rabomiolizei, poate fi crescut de administrarea sistemică concomitentă a acidului fusidic cu statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, farmacocinetică sau ambele) nu este cunoscut încă. La pacienții cărora li s-a administrat această asociere, au fost raportate cazuri de rabdomioliză (unele finalizate cu deces).

Dacă tratamentul sistemic cu acid fusidic este necesar, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu acid fusidic. (vezi pct 4.4).

Colchicină Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatină administrată concomitent cu colchicină, și se recomandă prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină în doză de 80 mg pe zi cu warfarină, a determinat o scădere uşoară de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă doar la adulti. Dimensiunea interacțiunilor la copii și adolescenți nu este cunoscută. Interacțiunile menționate mai sus pentru adulți și atenționările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii și adolescenți.

Interacțiunile medicamentoase

Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent şi doza Doza (mg) Raportul ASC& Recomandări clinice#

Glecaprevir 400 mg o 10 mg o dată pe zi, 8,3 Este contraindicată dată pe zi / Pibrentasvir timp de 7 zile administrarea 120 mg o dată pe zi, timp concomitentă cu de 7 zile medicamente care conțin glecaprevir sau

pibrentasvir (vezi pct. 4.3).

Tipranavir 500 mg de 40 mg în ziua 1, 10 mg 9,4 În cazurile în care două ori pe zi/Ritonavir în ziua 20 administrarea 200 mg de două ori pe zi, concomitentă cu 8 zile (zilele 14 -21) atorvastatină este necesară, a nu se depăşi Telaprevir 750 mg q8h, 20 mg, o dată pe zi 7,9 doza de 10 mg 10 zile atorvastină pe zi. Se recomandă Ciclosporină 5,2 10 mg o dată pe zi, 8,7 monitorizarea clinică mg/kg/zi, doză stabilă timp de 28 de zile acestor pacienţi. Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe zi, 5,9 În cazurile în care ori pe zi / Ritonavir 100 timp de 4 zile administrarea mg de două ori pe zi, 14 concomitentă cu zile atorvastatină este necesară, se recomandă Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe zi, 4,5 utilizarea unor doze de două ori pe zi, 9 zile timp de 8 zile atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi. Saquinavir 400 mg de 40 mg o dată pe zi, 3,9 În cazurile în care două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile administrarea (300 mg de două ori pe zi concomitentă cu de la zilele 5-7, doză atorvastatină este crescută până la 400 mg necesară, se recomandă de două ori pe zi în ziua utilizarea unor doze de 8), zilele 4-18, 30 minute atorvastatină de după administrarea de întreţinere mai mici. La atorvastatină doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă Darunavir 300 mg de 10 mg o dată pe zi, 3,4 monitorizarea clinică două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile acestor pacienţi. 100 mg de două ori pe zi, 9 zile Itraconazol 200 mg o dată 40 mg, doză unică 3,3 pe zi, 4 zile

Fosamprenavir 700 mg de 10 mg o dată pe zi, 2,5 două ori pe zi/Ritonavir timp de 4 zile

100 mg de două ori pe zi, 14 zile Fosamprenavir 1400 mg 10 mg o dată pe zi, 2,3 de două ori pe zi, 14 zile timp de 4 zile Elbasvir 50 mg o dată pe 10 mg doză unică 1,95 Doza de atorvastatină zi nu trebuie să Grazoprevir 200 mg o depășească o doză dată pe zi, timp de 13 zile zilnică de 20 mg pe durata administrării concomitente cu medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg o dată 20 mg doză unică 3,29 Doza de atorvastatină pe zi, timp de 10 zile nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg pe durata administrării concomitente cu medicamente care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg de 10 mg o dată pe zi, 1,74 Fără recomandări două ori pe zi, 14 zile timp de 28 zile specifice.

Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică 1,37 Nu este recomandată dată pe zi administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg o dată 40 mg, doză unică 1,51 După iniţierea pe zi, 28 de zile tratamentului sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică 1,33 Se recomandă doze patru ori pe zi, 7 zile maxime mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică 1,18 Fără recomandări unică specifice Cimetidină 300 mg de 10 mg o dată pe zi, 1,00 Fără recomandări patru ori pe zi, 2 timp de 4 săptămâni specifice. săptămâni Colestipol 10 g de două 40 mg o dată pe zi, 0,74 Fără recomandări ori pe zi, 28 zile timp de 28 săptămâni specifice. Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe zi, 0,66 Fără recomandări hidroxid de magneziu şi timp de 15 zile specifice. aluminium, 30 ml de patru ori pe zi, 2 săptămâni Efavirenz 600 mg o dată 10 mg, timp de 3 zile 0,59 Fără recomandări pe zi, 14 zile specifice. Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică 1,12 Dacă administrarea dată pe zi, 7 zile concomitentă nu poate (administrate în acelaşi fi evitată, se recomandă timp) administrarea Rifampicină 600 mg o 40 mg, doză unică 0,20 simultană de dată pe zi, 5 zile (doze rifampicină şi separate) atorvastatină sub monitorizare clinică Gemfibrozil 600 mg de 40 mg doză unică 1,35 Se recomandă o doză două ori pe zi, 7 zile iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Fenofibrat 160 mg o dată 40 mg doză unică 1,03 Se recomandă o doză pe zi, 7 zile iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică 2.3 Se recomandă o doză ori pe zi, 7 zile iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). # A se vedea secțiunile 4.4 și 4.5 pentru semnificație clinică.

• Conține una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și pot crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Administrarea unui pahar de suc de grepfrut de 240 ml a determinat, de asemenea, o ASC scăzută de 20,4% pentru metabolitul ortohidroxic. Cantități mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) au crescut ASC de 2,5 ori și ASC a inhibitorilor activi (atorvastatină și metaboliți) HMGCoA reductază de 1,3 ori.

Raportul bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după doză. Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Doza de Medicament administrat concomitent atorvastatină Medicament/Doză (mg) Raportul Recomandări Clinice & ASC

80 mg o dată pe zi, Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii care utilizează timp de 10 zile 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi adecvat. 40 mg o dată pe zi, Contraceptive orale o dată pe timp de 22 de zile zi, 2 luni

• noretindronă 1 mg 1,28 Fără recomandări specifice.
• etinilestradiolul 35 μg 1,19 80 mg o dată pe zi, Fenazonă, 600 mg doză 1,03 Fără recomandări specifice. timp de 15 zile unică 10 mg, o dată pe zi Tipranavir 500 mg de două 1,08 Fără recomandări specifice. ori pe zi /ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 1400 mg de 0,73 Fără recomandări specifice. timp de 4 zile două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, Fosamprenavir 700 mg de 0,99 Fără recomandări specifice. timp de 4 zile două ori pe zi /ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

& Reprezintă raportul dintre tratamente (medicament administrat concomitent cu atorvastatină versus atorvastatină în monoterapie). Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect detectabil puțin sau deloc asupra clearance-ului fenazonei.

Femei aflate la vârsta fertilă Pe parcursul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.3).

Sarcina Atorvastatina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, atorvastatina nu trebuie utilizată la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

Atorvastatină Gemax Pharma 10 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 10 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Atorvastatină Gemax Pharma 20 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 20 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Atorvastatină Gemax Pharma 40 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 40 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Atorvastatină Gemax Pharma 80 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg (sub formă de atorvastatină calcică trihidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut:

Lactoză monohidrat:

comprimat filmat de 10 mg 41,179 mg comprimat filmat de 20 mg 82,358 mg comprimat filmat de 40 mg 164,716 mg comprimat filmat de 80 mg 329,433 mg

Sodiu:

comprimat filmat de 10 mg 0,749 mg comprimat filmat de 20 mg 1,498 mg comprimat filmat de 40 mg 2,995 mg comprimat filmat de 80 mg 5,991 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Nucleu: Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină (E 460) Croscarmeloză sodică Sepitrap 80 (polisorbat 80 (E 443) și aluminometasilicat de magneziu) Carbonat de calciu (E 170) Hidroxipropilceluloza (E 463) Stearat de magneziu (E 572)

Film (Opadry II Alb 85G68918): Alcool polivinilic (parțial hidrolizat) (E 1203) Dioxid de titan (E 171) Talc (E 553b) Macrogol 3350 (E 1521) Lecitină soia (E 322)

2 ani (pentru 10 mg) 3 ani (pentru 20 mg, 40 mg, 80 mg)

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.