Atorvastatina Arena 80 mg

Hipercolesterolemia Atorvastatina Arena este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total, LDL–colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei–B şi trigliceridelor, la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de 10 ani sau mai mare cu hipercolesterolemie primară, inclusiv hipercolesterolemie familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (cum sunt tipul IIa şi IIb clasificarea Frederickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri non-farmacologice sunt neadecvate.

De asemenea, Atorvastatina Arena este indicat în scăderea colesterolului total şi LDL-colesterolului, la pacienţii adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, în asociere cu alte alte măsuri terapeutice care reduc valoarea lipidelor (de exemplu LDL afereza) sau când astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenirea bolii cardiovasculare Pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează prezenţa unui risc crescut de apariţie a primului eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant la corectarea altor factori de risc.

Atorvastatina Arena este contraindicat la pacienţi:

• cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumeraţi la pct. 6.1,
• cu boli hepatice active sau creştere inexplicabilă şi persistentă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale,
• femei gravide, femei care alăptează, sau femeile aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează contraceptive (vezi pct. 4.6).

Efectul administrarii concomitente de medicamente asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de citocromul P4503A4 (CYP3A4) şi este un substrat pentru transportul proteinelor, transportorul de preluare hepatic OATP1B1. Când atorvastatina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 sau proteine transportoare, poate creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei şi concomitent riscul de apariţie al miopatiei. Riscul poate fi de asemenea crescut şi în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu alte medicamente care au potenţial de a induce miopatia, cum sunt derivaţii de acid fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii de CYP3A4 A fost dovedit că inhibitorii puternici de CYP3A4 pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice de atorvastatină (vezi tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic de CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, indinavir, darunavir etc) şi atorvastatină trebuie evitată. În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, se recomandă utilizarea unei doze iniţiale mai mici, doze maxime pentru atorvastatină şi monitorizarea atentă a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu: eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină (vezi tabelul 1). Un risc crescut de apariţie a miopatiei a fost observat în cazul asocierii eritromicinei cu statine. Nu au fost efectuate studii privind evaluarea efectelor interacţiunii între amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute ca inhibitori ai activităţii CYP3A4, astfel încât administrarea lor concomitentă cu atorvastatina poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice la atorvastatină. Din acest motiv, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, se recomandă administrarea unei doze maxime mai mică de atorvastatină şi monitorizarea clinică atentă a pacientului. Monitorizarea clinică atentă a pacientului este recomandată după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a atorvastatinei şi a inductorilor citocromului P4503A (de exemplu: efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderea variabilă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Datorită mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inducţia citocromului P4503A şi inhibarea transportorului de preluare hepatocitar OATP1B1), administrarea concomitentă simultană de atorvastatină şi rifampicină este recomandată, deoarece întârzierea administrării de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu reducerea semnificativă a concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiilor de atorvastatină din hepatocite este, cu toate acestea, necunoscut şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru evaluarea eficacitaţii tratamentului. Inhibitori ai proteinei de transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot creşte concentraţia plasmatică a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării proteinelor transportoare de preluare hepatică asupra concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. În situaţia în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică pentru evaluarea eficacităţii tratamentului (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozilul / derivaţi de acid fibric Utilizarea fibraţilor, în monoterapie, este numai ocazional asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebutrebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).

Ezetimib Utilizarea de ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, inclusiv rabdomioliză. Din acest motiv, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut prin administrarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.

Colestilpol Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi metaboliţi activi au fost scăzute (cu aproximativ 25%) în cazul administrării concomitente de colestilpol şi atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestilpol, decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente.

Acid fusidic Nu au fost efectuate studii asupra interacţiunii între atorvastatin şi acid fusidic. Ca şi în cazul altor statine, în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate evenimente musculare asociate administrării concomitente de atorvastatină şi acid fusidic, inclusiv rabdomioliză. Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor şi întreruperea temporară a administrării de atorvastatină, dacă este cazul.

Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină au fost raportate cazuri de miopatie; astfel prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie.

Efectul atorvastatinei în administrarea concomitentă cu alte medicamente

Digoxina Administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină a crescut uşor concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei. Pacienţii în tratament cu digoxină vor fi monitorizaţi corespunzător.

Contraceptivele orale Administrarea concomitentă de Atorvastatina Arena şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei de noetindronă şi etinilestradiol.

Warfarină Într-un studiu clinic la pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, s-a observat că administrarea concomitentă de 80 mg atorvastatină pe zi şi warfarină a determinat scăderea minoră, de circa 1,7

secunde, a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate numai foarte rare cazuri de interacţiune anticoagulantă semnificativă clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea tratamentului cu atorvastatină, la pacienţii aflaţi în tratament cu anticoagulante cumarinice si suficient de frecvent, imediat după începerea tratamentului, pentru a fi siguri că nu s-a produs nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină.

După ce s-a documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi determinat la intervale de timp similare cu cele recomandate în mod uzual pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau se întrerupe administrarea, va fi reluată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu au primit anticoagulante.

Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Tabel 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamente administrate Atorvastatină concomitent şi regimul de Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică# dozare ASC& Tipranavir 500 mg BID/ 40 mg în ziua ↑ 9.4 ori Dacă este necesară Ritonavir 200 mg BID, 8 zile 1, 10 mg în administrarea concomitentă cu (zilele 14 – 21) ziua 20 atorvastatină, nu trebuie Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 20 mg, doză ↑ 7,9 ori depăşită doza de 10 mg zile unică atorvastatină pe zi. Se Ciclosporină 5.2 mg/kg/zi, 10 mg OD ↑ 8.7 ori recomandă monitorizarea doză constantă pentru 28 zile clinică a acestor pacienţi Lopinavir 400 mg BID/ 20 mg OD ↑ 5.9 ori Dacă este necesară Ritonavir 100 mg BID, 14 zile pentru 4 zile administrarea concomitentă cu atorvastatină, se recomandă o Claritromicină 500 mg BID, 80 mg OD ↑ 4.4 ori doză de întreţinere mai mică de 9 zile pentru 8 zile atorvastatină. La doze mai mari de 20 mg atorvastatină se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor. Saquinavir 400 mg BID/ 40 mg OD ↑ 3.9 ori Dacă este necesară Ritonavir (300 mg BID zilele pentru 4 zile administrarea concomitentă cu 5-7, crescut la 400 mg BID în atorvastatină, se recomandă o ziua 8), zilele 4-18, 30 min doză de întreţinere mai mică de după administrarea atorvastatină. La doze mai mari atorvastatinei de 40 mg atorvastatină se Darunavir 300 mg BID/ 10 mg OD ↑ 3.3 ori recomandă monitorizarea Ritonavir 100 mg BID, 9 zile pentru 4 zile clinică a pacienţilor. Itraconazole 200 mg OD, 40 mg SD ↑ 3.3 ori 4 zile Fosamprenavir 700 mg BID/ 10 mg OD ↑ 2.5 ori Ritonavir 100 mg BID, 14 zile pentru 4 zile Fosamprenavir 1,400 mg BID, 10 mg OD ↑2.3 ori 14 zile pentru 4 zile

Nelfinavir 1,250 mg BID, 10 mg OD ↑ 1.7 ori ^ Fără recomandări speciale 14 zile pentru 28 zile Suc de Grapefruit, 240 ml OD 40 mg, SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul

• concomitent de suc de grapefruit în cantitate mare şi atorvastatină. Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg, SD ↑ 51% După iniţierea tratamentului sau ajustarea dozei de diltiazem se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică a pacienţilor. Eritromicină 500 mg QID, 10 mg, SD ↑33%^ Se recomandă doză maximă 7 zile scăzută şi monitorizarea pacienţilor Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, SD ↑18% Fără recomandări speciale. Cimetidină 300 mg QID, 10 mg OD ↓ mai puțin Fără recomandări speciale 2 săptamâni pentru de 1%^ 4 săptpmâni Suspensie antiacidă de 10 mg OD ↓ 35%^ Fără recomandări speciale magneziu și hidroxid de pentru aluminiu, 30 ml QID, 4 săptămâni 2 săptămâni Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru ↓ 41% Fără recomandări speciale 3 zile Rifampin 600 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 30% Dacă nu poate fi evitată (administrate concomitent) administrarea concomitentă, se Rifampin 600 mg OD, 5 zile 40 mg SD ↓ 80% recomandă administrarea (doze separate) simultana a atorvastatinei cu rifampina, cu monitorizare clinică. Gemfibrozil 600 mg BID, 40 mg SD ↑ 35% Se recomandă doză iniţială 7 zile scăzută şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Se recomandă doză iniţială scăzută şi monitorizarea clinică a pacienţilor. Boceprevir 800 mg de 3 ori pe 40 mg doză ↑ 2,3 ori Se recomandă o doză mai mică zi, 7 zile unică de inițiere și monitorizare clinică a pacienţilor. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Data furnizată ca x-ori schimbarea reprezintă un raport simplu între administrarea concomitentă a medicamentelor şi atorvastatină în monoterapie (adică 1-ori = nicio modificare). Data furnizată ca % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare). # Vezi pct 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică. Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi care pot creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către CYP3A4. Aportul unui pahar cu 240 ml suc de grapefruit a condus, de asemenea, la reducerea de 20,4% a ASC pentru ortohidroxi metabolitul activ. Cantităţi mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC pentru atorvastatină de 2,5 ori şi ASC pentru compuşii activi (atorvastatină şi metaboliţi).

^ Activitatea totală echivalentă a atorvastatinei. Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓” OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabel 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină Medicament administrat concomitent şi regimul de dozare Medicament/Doză Modificarea ASC& Recomandare clinică (mg) 80 mg OD Digoxin 0,25 mg ↑15% Pacienţii trataţi cu digoxin vor fi pentru OD, 20 zile monitorizaţi corespunzător. 10 zile 40 mg OD Contraceptive orale ↑28% Fără recomandări speciale pentru OD, 2 luni ↑19% 22 zile – noretindronă 1 mg -etinil-estradiol 35 µg 80 mg OD Fenazonă, 600 mg ↑3% Fără recomandări speciale pentru SD 15 zile 10 mg, o data Tipranavir 500 mg Fără modificări Fără recomandări speciale pe zi de două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg, o data Fosamprenavir 1400 ↓ 27% Fără recomandări speciale pe zi timp de mg de două ori pe zi, 4 zile timp de 14 zile 10 mg o data Fosamprenavir 700 Fără modificări Fără recomandări speciale pe zi timp de mg de două ori pe 4 zile zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile

& Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă diferenţa procentuală comparativ cu atorvastatina în monoterapie (adică 0% = nicio modificare).

• Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină şi fenazonă are un efect minor sau nedetectabil asupra clearancelui fenazonei. Creşterea este reprezentată prin simbolul “↑”, scăderea este reprezentată prin simbolul “↓” OD = o dată pe zi; SD = doză unică

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile de vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive corespunzătoare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina Atorvastatina Arena este contraindicat în sarcină (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate asupra administrării atorvastatinei la femeile gravide. Rar au fost raportate anomalii congenitale ca urmare a concentraţiilor plasmatice intrauterine a inhibitorilor de HMG-CoA-reductază. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra reproducerii (vezi pct. 5.3).

Tratarea femeii gravide cu atorvastatină poate reduce nivelul fetal de mavelonat, care este un precursor în biosinteza colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronicb şi, de regulă, întreruperea tratamentului cu medicamente hipolipemiante pe durata sarcinii poate avea un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste motive, Atorvastatina Arena nu trebuie să fie utilizat la femeile gravide, la cele care încearcă să rămână gravide sau care cred că ar putea fi gravide. Tratamentul cu Atoris ar trebui întrerupt pe durata sarcinii sau până se stabileşte absenţa sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea Este cunoscut faptul că atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele matern. La şobolan, concentraţiile de atorvastatină şi metaboliţi activi sunt similare celor din lapte (vezi pct. 5.3).

Datorită riscului potenţial de apariţie a unor reacţii adverse grave, femeile aflate în tratament cu Atorvastatina Arena trebuie să întrerupă alăptarea (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în perioada de alăptare (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea În studiile efectuate la animale, atorvastatina nu a avut efecte asupra fertilităţii la mascul sau femelă (vezi pct. 5.3)

Atorvastatina Arena 10 mg Fiecare comprimat filmat conține 10 mg atorvastatină sub formă de atorvastatină calcică 10,34 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 41,42 -43,74 mg.

Atorvastatina Arena 20 mg Fiecare comprimat filmat conține 20 mg atorvastatină sub formă de atorvastatină calcică 20,68 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 82,83-87,17 mg.

Atorvastatina Arena 40 mg Fiecare comprimat filmat conține 40 mg atorvastatină sub formă de atorvastatină calcică 41,36 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 165,66-181,54 mg.

Atorvastatina Arena 80 mg Fiecare comprimat filmat conține 80 mg atorvastatină sub formă de atorvastatină calcică 82,72 mg. Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 331,32-349,08 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Nucleu Attapulgita activată Microcelac 100 conține Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină Amidon de porumb parțial pregelatinizat Hidroxipropilceluloză Stearat de magneziu Dioxid de siliciu coloidal anhidru Film Opadry OY-LS-28908 (White II) care conține Dioxid de titan (E171) Lactoză monohidrat Hipromeloză 15 cP Macrogol 4000 Hipromeloză 3 cP Hipromeloză 50 cP

2 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C.