Atoris 80 mg

Hipercolesterolemie Atoris este indicat ca adjuvant al regimului alimentar pentru scăderea valorilor crescute ale colesterolului total (total-C), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B şi trigliceridelor la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de cel puţin 10 ani sau peste cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb din clasificarea Fredrickson), atunci când răspunsul la regimul alimentar şi alte măsuri nonfarmacologice nu este adecvat.

De asemenea, Atoris este indicat pentru scăderea valorilor colesterolului total şi LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca adjuvant al altor tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza-LDL) sau în cazul în care astfel de tratamente nu sunt disponibile.

Prevenţie a bolilor cardiovasculare Prevenţia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi la care se estimează că au un risc mare pentru un prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), ca adjuvant pentru corectarea celorlalţi factori de risc.

Atoris este contraindicat la pacienţi:  cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.  cu boli hepatice active sau cu valori serice crescute persistente, neexplicabile, ale transaminazelor hepatice, care depăşesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale.  în timpul sarcinii, în timpul alăptării şi la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode adecvate de contracepţie (vezi pct. 4.6).  la care s-au administrat medicamente antivirale pentru tratamentul hepatitei C glecaprevir/pibrentasvir.

Efectul altor medicamente asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată de izoenzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi este substrat al transportorilor hepatici, al polipeptidelor transportoare de preluare hepatică 1B1 (OATP1B1) și al transportorului 1B3 (OATP1B3). Metabolitii atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca un substrat al proteinelor rezistente la medicamente multiple (MDR1) și al proteinei rezistente la cancer la sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă de medicamente care inhibă CYP3A4 sau proteinele de transport, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de atorvastatină şi creşterea riscului de miopatie. De asemenea, riscul poate creşte şi la administrarea concomitentă de atorvastatină cu alte medicamente cu potenţial de inducere a miopatiei, cum sunt derivatele acidului fibric şi ezetimib (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inhibitorii CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice de mai jos). Dacă este posibil, administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele medicamente antivirale utilizate în tratamentul hepatitei C (de exemplu, elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii proteazei HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitată. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi a atorvastatinei nu poate fi evitată, se recomandă administrarea unor doze iniţiale şi maxime de atorvastatină mai mici şi monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). În cazul utilizării concomitente a eritromicinei cu statine, a fost observată creşterea riscului de miopatie. Nu au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă pentru amiodaronă sau verapamil şi atorvastatină. Se ştie că atât amiodarona, cât şi verapamilul inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea concomitentă de atorvastatină poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Prin urmare, trebuie luată în considerare scăderea dozei maxime de atorvastatină şi monitorizarea clinică adecvată a pacientului, în cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. După iniţierea terapiei sau după ajustarea dozei inhibitorului enzimatic, se recomandă monitorizare clinică adecvată.

Inductorii CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină şi inductori ai enzimelor citocromului P450 3A (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate determina reducerea variabilă a concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Din cauza mecanismului dual de interacţiune al rifampicinei, (inductor al enzimelor citocrom P450 3A şi inhibare a transportului captării hepatocitare OATP1B1), administrarea concomitentă de atorvastatină şi rifampicină nu este contraindicată, deoarece amânarea administrării de atorvastatină după utilizarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentraţiei atorvastatinei la nivel hepatocitar este, cu toate acestea, necunoscut şi, dacă administrarea concomitentă este necesară, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Inhibitorii de transport Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina, letermovir) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabel 1). Nu se cunoaşte efectul inhibării transportorilor captării hepatice asupra concentraţiilor hepatocitare ale atorvastatinei. Dacă administrarea concomitentă este necesară, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea pacienţilor (vezi Tabelul 1).

Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Gemfibrozil/derivatele de acid fibric Utilizarea în monoterapie a fibraţilor este asociată ocazional cu evenimente adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă a derivatelor acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă este necesară, trebuie utilizată doza minimă eficace de atorvastatină, iar pacienţii trebuie monitorizaţi adecvat (vezi pct. 4.4).

Ezetimib Utilizarea în monoterapie a ezetimibului este asociată cu evenimente adverse musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate creşte la utilizarea concomitentă de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea adecvată a pacienţilor.

Colestipol Concentraţiile plasmatice de atorvastatină şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai scăzute (raportul concentrației de atorvastatină: 0,74) în cazul administrării concomitente a atorvastatinei cu colestipol, comparative cu administrarea acestora în monoterapie. Totuşi, efectele asupra lipidelor au fost mai accentuate în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi colestilpol, decât în cazul administrării individuale a celor două medicamente.

Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic pe cale sistemică și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamic, farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții la care s-a administrat această asociere.

Dacă administrarea sistemică a acidului fusidic este considerată necesară, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic (vezi și pct. 4.4).

Colchicină

Cu toate că nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, la administrarea concomitentă a acestora au fost raportate cazuri de miopatie, prin urmare, este necesară precauție în cazul administrării concomitentă de atorvastatină și colchicină.

Efectul atorvastatinei asupra altor medicamente

Digoxină În cazul administrării dozelor repetate de digoxină şi atorvastatină 10 mg, valoarea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la starea de echilibru au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.

Contraceptive orale Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi la care se administrează tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi a determinat o scădere minoră, de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în perioada primelor 4 zile de tratament, după care acesta a revenit la normal, după 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că interacţiunile semnificative clinic au fost raportate numai în foarte rare cazuri, la pacienţii la care se administrează anticoagulante, timpul de protrombină trebuie determinat înaintea iniţierii tratamentului cu atorvastatină şi suficient de frecvent în timpul tratamentului, pentru a preveni apariţia tulburărilor semnificative ale acestuia. După stabilizarea timpului de protrombină, ulterior, acesta poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienţii la care se administrează anticoagulante cumarinice. Dacă doza de atorvastatină este modificată sau tratamentul întrerupt, trebuie aplicată aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu utilizează anticoagulante.

Tabelul 1: Efectul unor medicamente asupra farmacocineticii atorvastatinei

Atorvastatină Medicament administrat Doză (mg) Modificare Recomandare clinică # concomitent şi doze ASC&

Glecaprevir 400 mg o dată pe 10 mg o dată pe 8,3 Administrarea concomitentă cu zi/ Pibrentasvir 120 mg o dată zi pentru 7 zile medicamente care conțin pe zi, 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg x 2 pe zi 40 mg în ziua 1, 9,4 Dacă administrarea concomitentă Ritonavir 200 mg x 2 pe zi, 10 mg în ziua 20 de atorvastatină este necesară, nu 8 zile (ziua 14 până la 21) se va depăşi doza de 10 mg Telaprevir 750 mg la 8 ore, 10 20 mg o dată pe 7,9 atorvastatină pe zi. Se recomandă zile zi monitorizarea clinică a Ciclosporină 5,2 mg/kg 10 mg o dată pe 8,7 pacienţilor. greutate corporală pe zi, doză zi timp de 28 stabilă zile Lopinavir 400 mg x 2 pe zi/ 20 mg o dată pe 5,9 Dacă administrarea concomitentă Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, zi timp de 4 zile de atorvastatină este necesară, se 14 zile recomandă doze de întreţinere Claritromcină 500 mg x 2 pe 80 mg o dată pe 4,5 mai mici de atorvastatină. La zi, 9 zile zi timp de 8 zile doze de atorvastatină de peste 20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a pacienţilor.

Saquinavir 400 mg x 2 pe zi/ 40 mg o dată pe 3,9 Dacă administrarea concomitentă Ritonavir 300 mg x 2 pe zi din zi timp de 4 zile de atorvastatină este necesară, se ziua 5-7, creştere a dozei la recomandă doze de întreţinere 400 mg x 2 pe zi în ziua a 8-a), mai mici de atorvastatină. La zile 4-18, la 30 minute după doze de atorvastatină de peste 40 administrarea atorvastatinei mg, se recomandă monitorizarea Darunavir 300 mg x 2 pe zi/ 10 mg o dată pe 3,4 clinică a pacienţilor. Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, zi timp de 4 zile 9 zile Itraconazol 200 mg pe zi, 40 mg doză 3,3 4 zile unică Fosamprenavir 700 mg x 2 pe 10 mg o dată pe 2,5 zi/ Ritonavir 100 mg x 2 pe zi, zi timp de 4 zile 14 zile Fosamprenavir 1400 mg x 2 pe 10 mg o dată pe 2,3 zi, 14 zile zi timp de 4 zile Elbasvir 50 mg pe zi/ 10 mg, doză 1,95 Doza de atorvastatină nu Grazoprevir 200 mg pe zi, unică trebuie să depășească o doză 13 zile zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir. Letermovir 480 mg pe zi, 20 mg, doză 3,29 Doza de atorvastatină nu 10 zile unică trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir. Nelfinavir 1250 mg x 2 pe zi, 10 mg o dată pe 1,74 Fără recomandări clinice 14 zile zi timp de 28 specifice. zile Suc de grepfrut 240 ml pe zi 40 mg, doză 1,37 În timpul tratamentului cu unică atorvastatină, nu se recomandă ingestia concomitentă a unor cantităţi mari de suc de grepfrut. Diltiazem 240 mg pe zi, 40 mg, doză 1,51 După iniţierea tratamentului sau 28 zile unică la ajustarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacienţilor. Eritromicină 500 mg x 4 pe zi, 10 mg, doză 1,33 Doză maximă mai mică şi 7 zile unică monitorizarea clinică a pacienţilor. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg, doză 1,18 Fără recomandări clinice unică specifice. Cimetidină 300 mg x 4 pe zi, 10 mg o dată pe 1,00 Fără recomandări clinice 2 săptămâni zi timp de 2 specifice. săptămâni Colestipol 10 g de două ori pe 40 mg o dată pe 0,74 Fără recomandări speciale. zi, 24 săptămâni zi timp de 8 săptămâni

Suspensie antiacidă cu 10 mg o dată pe 0,66 Fără recomandări clinice hidroxid de magneziu şi zi timp de 15 specifice. aluminiu, 30 ml x 4 pe zi, zile 17 zile Efavirenz 600 mg pe zi, 10 mg timp de 3 0,59 Fără recomandări clinice 14 zile zile specifice. Rifampicină 600 mg pe zi, 7 40 mg doză 1,12 Dacă administrarea zile, în administrare unică concomitentă de atorvastatină şi concomitentă rifampicină este necesară, se Rifampicină 600 mg pe zi, 5 40 mg doză 0,20 recomandă monitorizarea zile (doze separate) unică clinică a pacienţilor. Gemfibrozil 600 mg x 2 pe zi, 40 mg doză 1,35 Doză iniţială mai mică şi 7 zile unică monitorizarea clinică a pacienţilor. Fenofibrat 160 mg pe zi, 40 mg doză 1,03 Doză iniţială mai mică şi 7 zile unică monitorizarea clinică a pacienţilor. Boceprevir 800 mg de 3 ori pe 40 mg doză 2,3 Se recomandă o doză mai mică zi, 7 zile unică de inițiere și monitorizare clinică a pacienţilor. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir. & Datele exprimate ca multiplu reprezintă raportul simplu dintre asocierea medicamentoasă şi administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, x 1 = fără modificări). Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (de exemplu, 0% = nu există diferenţe). # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţie clinică.

• Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingestia a 240 ml suc de grepfrut a determinat şi o scădere a ASC de 20,4% a metabolitului activ ortohidroxilic. Ingestia unor cantităţi mari de suc de grepfruit (de peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) a determinat creşterea ASC a atorvastatinei de 2,5 ori şi a ASC a substanţelor farmacologic active (atorvastatină şi metaboliţi) inhibitorilor HMG-CoA reductazei. Raport bazat pe o singură probă prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei.

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină Medicament administrat concomitent Doze Medicament/doză (mg) Modificări Recomandări clinice ale ASC& 80 mg o dată pe Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 1,15 Pacienţii trataţi cu digoxină zi timp de 10 zile timp de 20 zile trebuie monitorizaţi adecvat. 40 mg o dată pe Contraceptive orale o dată pe zi, 1,28 Fără recomandări specifice. zi timp de 22 zile timp de 2 luni 1,19

• noretindronă 1 mg
• etinilestradiol 35 μg 80 mg o dată pe Fenazonă, 600 mg doză unică 1,03 Fără recomandări specifice. zi timp de 15 zile 10 mg o dată pe Tipranavir 500 mg de două ori pe 1,08 Fără recomandări specifice. zi zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, timp de 7 zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 1400 mg de două 0,73 Fără recomandări specifice. zi timp de 4 zile ori pe zi, timp de 14 zile 10 mg o dată pe Fosamprenavir 700 mg de două 0,99 Fără recomandări specifice. zi timp de 4 zile ori pe zi/ritonavir 100 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile & Datele exprimate sub formă de procent % reprezintă proporţia diferenţei corespunzătoare, comparativ cu monoterapia cu atorvastatină (adică 0% = nu există diferenţe).
• Administrarea concomitentă a unor doze repetate de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect minim sau nedetectabil asupra clearance-ului fenazonei.

Copii şi adolescenţi Studii de interacţiune medicamentoasă au fost efectuate numai la adulţi. Nivelul interacţiunilor la copii şi adolescenţi este necunoscut. În cazul copiilor şi adolescenţilor, trebuie luate în considerare interacţiunile menţionate la adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4.

Femei aflate la vârsta fertilă Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina Atoris este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării de atorvastatină în timpul sarcinii nu a fost dovedită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost raportate rareori anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitorii de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Tratamentul cu atorvastatină al mamei poate determina la făt scăderea concentraţiei plasmatice a mevalonatului, care este un precursor al biosintezei de colesterol. Ateroscleroza este un proces cronic, prin urmare întreruperea medicamentelor hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului de lungă durată asociat hipercolesterolemiei primare.

Din aceste cauze, Atoris nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să devină gravide sau femei care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atoris trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau până când se dovedeşte absența sarcinii (vezi pct. 4.3.)

Alăptarea Nu se ştie dacă atorvastatina sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi sunt similare celor din laptele matern (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului apariţiei unor reacţii adverse grave, femeile care urmează tratament cu Atoris nu trebuie să alăpteze (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea În studiile la animale, atorvastatina nu a determinat niciun efect asupra fertilităţii masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).

Atoris 30 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 30 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Atoris 60 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 60 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Atoris 80 mg comprimate filmate Fiecare comprimat filmat conţine atorvastatină 80 mg sub formă de atorvastatină calcică.

Excipient cu efect cunoscut: comprimate 30 mg comprimate 60 mg comprimate 80 mg Lactoză 167 mg 334 mg 467 mg (mg/comprimat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Nucleul comprimatului Hidroxid de sodiu Hidroxipropilceluloză(E463) Lactoză monohidrat Celuloză microcristalină(E460) Croscarmeloză sodică Crospovidonă tip A Polisorbat 80 Stearat de magneziu(E470b)

Film Alcool polivinilic Dioxid de titan (E 171) Macrogol 3000 Talc(E553b)

2 ani.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită precauţii speciale de temperatură pentru păstrare.