Atomoxetina Amarox 18 mg

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, simpatomimetice cu acţiune centrală, codul ATC: N06BA09.

Mecanism de acţiune şi efecte farmacodinamice Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv şi puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei, presupusul său mecanism de acţiune, fără să afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alţi receptori noradrenergici sau pentru alţi transportori sau receptori ai neurotransmiţătorilor. Atomoxetina are doi metaboliţi principali rezultaţi prin oxidare: 4-hidroxiatomoxetină şi N-demetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest metabolit exercită şi o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuşi, orice efect asupra acestui transportor este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentraţii mult mai mici (1% din concentraţia de atomoxetină, la metabolizatorii rapizi şi 0,1% din concentraţia de atomoxetină la metabolizatorii lenţi). N-demetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanţial mai mică comparative cu atomoxetina. Circulă în plasmă în concentraţii mici la cei cu genotip de metabolizatorirapizi şi în concentraţii comparabile cu ale medicamentului nemetabolizat la cei cu genotip de metabolizatori lenți la starea de echilibru.

Atomoxetina nu este un psihostimulant şi nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat la adulţi, cu privire la potenţialul consum abuziv, în cadrul căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de răspuns care să sugereze proprietăţi stimulante sau euforizante. Eficacitate şi siguranţă clinică Copii şi adolescenţi Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii şi adolescenţi cu ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită iniţial în şase studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu o durată de şase până la nouă săptămâni. Semnele şi simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între momentul iniţierii tratamentului şi încheierea tratamentului la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.

În plus, eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de un an, la peste 400 pacienţi copii şi adolescenţi, care s-a desfăşurat, în principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreţinere, dublu-orb, controlat placebo). Proporţia de pacienţi care au înregistrat recăderi după un an a fost de 18,7% şi 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu atomoxetină, pacienţii care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost mai puţin predispuşi la recăderi sau la reinstalarea parţială a simptomatologiei, decât cei care au întrerupt tratamentul cu substanţa activă şi li s-a administrat în continuare placebo (2% faţă de 12%). În cazul tratamentului de lungă durată la copii şi adolescenţi, trebuie efectuată evaluarea periodică a beneficiilor tratamentului.

Atomoxetina a fost eficace în cazul administrării în priză unică zilnică şi în mai multe prize, administrate dimineaţa şi după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severităţii simptomelor ADHD în comparaţie cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice şi a părinţilor.

Studii cu comparator activ Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, cu durata de 6 săptămâni la copii şi adolescenţi, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei faţă de un comparator standard de metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare faţă de atomoxetină. Procentul de pacienţi clasificaţi ca respondenţi a fost de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetină) şi 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât şi comparatorul au fost statistic superioare comparativ cu placebo şi metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate acestea, acest studiu a exclus pacienţii non-responsivi la terapia cu medicaţie stimulantă.

Populaţia adultă Atomoxetina a fost studiată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulţi care au întrunit criteriile de diagnosticare DSM-IV pentru ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în cazul tratamentului adulţilor a fost stabilită în cadrul a şase studii randomizate, de tip dublu-orb, placebo controlate cu o durată cuprinsă între zece şi şaisprezece săptămâni. Semnele şi simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul iniţial şi momentul final la pacienţii trataţi cu atomoxetină şi la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste şase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor şi simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul 3). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat îmbunătăţiri semnificativ statistic mai mari în ceea ce priveşte impresia clinică globală a severităţii (CGI-S) la momentul final comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată şi au prezentat, de asemenea, îmbunătăţiri semnificativ statistic mai mari în ceea ce priveşte activităţile obişnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a fost evaluat acest aspect (Tabelul 3). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2 studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu (Tabelul 3).

Tabelul 3: Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor controlate placebo. Modificări faţă de momentul iniţial în cazul pacienţilor cu cel puţin o valoare succesivă valorii de la momentul iniţial (LOCF) Scala de evaluare CGI-S AAQoL CAARS-Inv:SV sau AISRSa Studiu Tratamen N Modificar Valoare Modificar Valoare Modificar Valoare t e medie ap e medie ap e medie ap Studii de scurtă durată LYAA ATX 13 -9,5 0,006 -0,8 0,011 – – PBO 3 -6,0 -0,4 LYAO ATX 12 -10,5 0,002 -0,9 0,002 – – PBO 4 -6,7 -0,5 LYBY ATX 72 -13,6 0,007 -1,0 0,048 – – PBO 75 -8,3 -0,7 LYDQ ATX 17 -8,7 <0,001 -0,8 0,022 14,9 0,030 PBO 1 -5,6 -0,6 11,1 LYDZ ATX 19 -10,7 <0,001 -1,1 <0,001 15,8 <0,005 PBO 2 -7,2 -0,7 11,0 LYEE ATX 19 -14,3 <0,001 -1,3 <0,001 12,83 <0,001 PBO 1 -8,8 -0,8 8,20 Studii pe termen Lung LYBV ATX 18 -11,6 0,412 -1,0 0,173 13,90 0,045 PBO 5 -11,5 -0,9 11,18 LYCU ATX 21 -13,2 0,005 -1,2 0,001 13,14 0,004 PBO 4 -10,2 -0,9 8,62 LYC ATX 11 -14,3 <0,001 -1,2 <0,001 – – W PBO 3 -8,3 -0,7 Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD; AISRS = punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulţi; ATX = atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulţi, evaluare realizată de investigator, versiune de screening Scorul Total al Simptomelor ADHD; CGI-S = impresia clinică globală a severităţii; LOCF = ultima observaţie reportată; PBO = placebo. a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.

În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observaţiei de la momentul iniţial reportate pentru pacienţii fără nicio măsurătoare ulterioară momentului iniţial (respectiv, toţi pacienţii trataţi), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul 3.

În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic din toate cele 6 studii de scurtă durată şi ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de definiţii a priori şi post hoc, pacienţii trataţi cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (Tabelul 4).

Tabelul 4 Numărul (n) şi procentul de pacienţi care întrunesc criteriile de răspuns în cadrul studiilor grupate placebo controlate Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu cel Răspuns definit prin îmbunătăţirea cu puţin 1 punct a CGI-S 40% a CAARS-Inv:SV la momentul final Grup N n (%) Valoare p N n (%) Valoare p Tratament Studii grupate de scurtă duratăa ATX 640 401 (62,7%) <0,001 841 347 (41,3%) <0,001 PBO 652 283 (43,4%) 851 215 (25,3%) Studii grupate pe termen lunga ATX 758 482 (63,6%) <0,001 663 292 (44,0%) <0,001 PBO 611 301 (49,3%) 557 175 (31,4%) a Include toate studiile din Tabelul 3 cu excepţia următoarelor: o analiză succintă a răspunsului CGI-S exclude cele 2 studii referitoare la pacienţii cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); Analiza răspunsului CAARS în studiile de scurtă durată exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY).

În două studii de scurtă durată, pacienţii cu ADHD şi alcoolism comorbid sau anxietate socială au fost analizaţi, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la consumul în exces de alcool comorbid, nu au existat diferenţe între atomoxetină şi placebo în ceea ce priveşte comportamentul asociat consumului de alcool. În cadrul studiului referitor la anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.

Eficacitatea atomoxetinei în menţinerea răspunsului în ceea ce priveşte simptomele a fost demonstrată în cadrul unui studiu în care, după o perioadă iniţială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienţii care au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ din punct de vedere clinic (definit prin îmbunătăţirea punctajelor CAARS-Inv:SV şi CGI-S) au fost randomizaţi pentru a li se administra atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai ridicate de pacienţi trataţi cu atomoxetină au întrunit criteriile de menţinere a răspunsului semnificativ din punct de vedere clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo (64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienţii trataţi cu atomoxetină au arătat o mai bună menţinere statistic semnificativă în ceea ce priveşte activităţile zilnice comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce priveşte punctajul total referitor la calitatea vieţii adulţilor asociată ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p=0,003) şi la un interval de 6 luni (p=0,002).

Studiu asupra QT/QTc Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecţi adulţi sănătoşi cu metabolizare redusă la nivelul CYP2D6 (ML), la doze până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la concentraţii maxime aşteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ comparativ cu placebo. S-a observat o creştere uşoară a intervalului QTc odată cu creşterea concentraţiei de atomoxetină.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltare. Datorită limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic exagerat), în combinaţie cu diferenţele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate în studiile non-clinice, au determinat expuneri similare sau uşor superioare celor obţinute la pacienţii metabolizatori lenţi prin intermediul CYP2D6 şi cărora li s-a administrat doza zilnică maximă recomandată.

A fost efectuat un studiu la şobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creşterii şi asupra dezvoltării neuro-comportamentale şi sexuale. Au fost observate uşoare întârzieri în dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) şi separarea prepuţului la masculi (≥10 mg/kg şi zi) precum şi uşoare scăderi ale greutăţii epididimului şi ale numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg şi zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilităţii sau a performanţei reproductive. La om, semnificaţia acestor observaţii nu este cunoscută.

La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg şi zi în timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale numărului de feţi vii, creşteri ale resorbţiei timpurii a produsului de concepţie, uşoare creşteri ale incidenţei de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste modificări au fost observate la doze care au determinat o uşoară toxicitate maternă. Incidenţa acestor modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din efectele prezentate este 30 mg/kg şi zi. La iepuri, expunerea (ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de 100 mg/kg şi zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4 mg/kg şi zi. Semnificaţia acestor observaţii, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este echivocă, iar relevanţa sa pentru om nu este cunoscută.

Text RCP indisponibil.

Text RCP indisponibil.

Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 10 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 18 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 25 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 40 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 60 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 80 mg. Fiecare capsulă conţine clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Text RCP indisponibil.