Acid Zoledronic Rompharm 4 mg/5 ml

Acid zoledronic Rompharm trebuie prescris şi administrat pacienților numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţii trataţi cu Acid zoledronic Rompharm trebuie să primească prospectul medicamentului şi cardul de avertizare al pacientului.

Doze

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă Adulți și vârstnici Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţi cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă este de 4 mg acid zoledronic la interval de 3 până la 4 săptămâni.

De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ia în considerare faptul că efectul tratamentului începe să apară după 2-3 luni.

Tratamentul HIT Adulți și vârstnici Doza recomandată în hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥ 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic de 4 mg.

Insuficiență renală HIT: Tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatinină serică > 400 µmol/l sau > 4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT cu creatinină serică < 400 µmol/l sau < 4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă: Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice induse de tumori solide, trebuie determinate creatinina serică şi clearance-ul creatininei (ClCr). ClCr este calculat pe baza creatininei serice, utilizând formula Cockcroft-Gault. Acid zoledronic Rompharm nu este recomandat pacienţilor care prezintă insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului, definită pentru această grupă de pacienţi prin ClCr 265 µmol/l sau > 3,0 mg/dl au fost excluşi.

La pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată înainte de începerea tratamentului, care pentru această grupă de pacienţi este definită prin ClCr 30-60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Rompharm (vezi de asemenea pct. 4.4):

Clearance-ul iniţial al creatininei Doza de Acid zoledronic Rompharm (ml/min) recomandată > 60 4,0 mg acid zoledronic 50 – 60 3,5 mg acid zoledronic 40 – 49 3,3 mg acid zoledronic 30 – 39 3,0 mg acid zoledronicDozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg•oră/l) (ClCr = 75 ml/min). Se anticipează că administrarea de doze reduse la pacienţii cu insuficienţă renală va realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance al creatininei de 75 ml/min.

După iniţierea tratamentului, creatinina serică trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de Acid zoledronic Rompharm, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea renală a fost definită după cum urmează:

• Pentru pacienţii cu creatinina serică iniţială normală (< 1,4 mg/dl sau < 124 µmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl sau 44 µmol/l;
• Pentru pacienţii cu creatinina serică iniţială anormală (> 1,4 mg/dl sau > 124 µmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl sau 88 µmol/l.

În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatinina serică a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului anterior.

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Acid zoledronic Rompharm la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

Acid zoledronic Rompharm 4 mg/5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă, diluat în 100 ml (vezi pct. 6.6), trebuie administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice, într-un interval de cel puțin 15 minute.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid zoledronic Rompharm (vezi pct. „Doze” de mai sus şi pct. 6.3).

Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Rompharm Se extrage un volum corespunzător din concentratul necesar, după cum urmează:

• 4,4 ml pentru doza de 3,5 mg
• 4,1 ml pentru doza de 3,3 mg
• 3,8 ml pentru doza de 3,0 mg

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie sterilă de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă cu durata de cel puţin 15 minute.

Acid zoledronic Rompharm nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, printr-o linie separată de perfuzie.

Pacienții trebuie menținuți bine hidratați înaintea și în timpul administrării de Acid zoledronic Rompharm.

Generalităţi Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Rompharm, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.

Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt concentrațiile serice de calciu, fosfat şi magneziu, trebuie supravegheaţi atent după începerea tratamentului cu Acid zoledronic Rompharm. Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagneziemie, poate fi necesară suplimentarea tratamentul pe termen scurt. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.

Acid zoledronic Rompharm conţine aceeaşi substanţă activă ca alte medicamente care conțin acid zoledronic. Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic Rompharm nu trebuie să li se administreze concomitent şi alte medicamente care conțin acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor medicamente nu sunt cunoscute.

Insuficienţă renală Pacienţii cu HIT care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial la continuarea tratamentului cu Acid zoledronic Rompharm depăşeşte riscul posibil.

Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentul se face în 2-3 luni.

Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, preexistenţa insuficienţei renale, administrări repetate de acid zoledronic şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea de alte medicamente cu potenţial nefrotoxic. Deşi riscul se reduce în cazul administrării dozei de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 15 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic. Creşterile creatininei serice pot să apară la unii pacienţi în cazul administrării repetate a dozelor recomandate de acid zoledronic pentru prevenirea manifestărilor osoase, dar cu o frecvenţă mai redusă.

Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Rompharm, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatinina serică. La începutul tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase care prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă doze mai scăzute de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări evidente a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Rompharm trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Rompharm trebuie reluată numai atunci când creatinina serică revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială. Tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm trebuie reluat cu aceeaşi doză ca cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Având în vedere impactul potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin creatinină serică ≥ 400 μmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi ≥ 265 μmol/l sau ≥ 3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi, respectiv, cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Rompharm la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

Osteonecroză

Osteonecroză de maxilar Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic. Experiența de după punerea pe piață și din literatura de specialitate sugerează o frecvență mai mare a raportărilor OM în funcție de tipul tumorii (cancer mamar în stadiu avansat, mielom multiplu). Un studiu a indicat faptul că incidența OM a fost mai mare la pacienții cu mielom comparativ cu alte tipuri de cancer (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau introducerea unui nou tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate urgenţe medicale. Se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori concomitenţi de risc.

Trebuie avuţi în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariţie a OM la fiecare pacient:

• Potenţa bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanţelor extrem de potente), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) şi doza cumulativă de bifosfonat.
• Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat.
• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul capului şi gâtului, corticosteroizi.
• Antecedente de afecţiuni la nivelul dinţilor, igienă orală necorespunzătoare, boală parodontală, proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) şi proteze dentare montate necorespunzător.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o bună igienă orală, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie sau ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii în timpul tratamentului cu Acid zoledronic Rompharm. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o analiză atentă şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu expertiză în OM. Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când boala se rezolvă şi factorii de risc care contribuie sunt atenuaţi, acolo unde este posibil.

Osteonecroza la nivelul altor părți anatomice În cursul tratamentului cu bifosfonați au fost raportate cazuri de osteonecroză de canal auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza de canal auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și chimioterapia și/sau factorii de risc locali, cum sunt infecțiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a osteonecrozei de canal auditiv extern la pacienții cărora li se administrează bifosfonați, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice ale urechii.

Suplimentar, au existat raportări sporadice privind osteonecroza la nivelul altor părți anatomice, inclusiv șold și femur, cu precădere la pacienți adulți, cu cancer, tratați cu acid zoledronic.

Dureri musculo-scheletice În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare puternice şi ocazional incapacitante la pacienţii cărora li se administrează acid zoledronic. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi simptomele au reapărut la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar ca urmare a unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi, la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul contralateral. A fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii suspectați de fractură femurală atipică, până la finalizarea evaluării, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar fiecare pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Hipocalcemie S-a raportat hipocalcemie la pacienţii trataţi cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă, au fost raportate aritmie şi reacţii adverse neurologice (care includ convulsii, hipoestezie şi tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri,

hipocalcemia poate avea potenţial letal (vezi pct. 4.8). Se recomandă precauţie când acid zoledronic este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a cauza hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un efect sinergic care duce la apariţia hipocalcemiei severe (vezi pct. 4.5). Trebuie măsurate valorile calciului plasmatic şi trebuie corectată hipocalcemia înainte de a iniţia tratamentul cu Acid zoledronic Rompharm. Pacienţilor trebuie să li se administreze suplimente de calciu şi vitamina D în mod adecvat.

Acid zoledronic Rompharm conține sodiu Acest medicament conţine sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.Dacă se utilizează soluție de clorură de sodiu 0,9% pentru a dilua Acid zoledronic Rompharm, doza de sodiu administrată pacientului va fi mai mare.

Rezumatul profilului de siguranţă În decurs de trei zile de la administrarea acid zoledronic, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând durere osoasă, febră, oboseală, artralgie, mialgie, redoare articulară şi artrită cu tumefacție articulară ulterioară; aceste simptome dispar, de obicei, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate a fi asociate administrării Acid zoledronic Rompharm în indicaţiile aprobate sunt următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstiţială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în Tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost în raportate în studiile clinice şi în raportările de după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu 4 mg acid zoledronic:

Tabelul 1. Reacțiile adverse raportate în studiile clinice şi în raportările de după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu 4 mg acid zoledronic

Descrierea anumitor reacţii adverse

Insuficienţă renală Acidul zoledronic a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de evaluare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienţi cu neoplazii în stadiu avansat care implică sistemul osos, frecvenţa reacţiilor adverse de insuficienţă renală, suspectate a fi asociate cu administrarea acidului zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%). Factorii care pot creşte potenţialul deteriorării funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, administrări repetate de acid zoledronic sau alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor cu potenţial nefrotoxic sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză de maxilar Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este acidul zoledronic (vezi pct. 4.4). Multor dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi. Aceştia au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.

Fibrilaţie atrială

În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul osteoporozei post-menopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Incidenţa reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii efectuate cu acid zoledronic, inclusiv cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţi cu neoplasme. Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reacţie de fază acută Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor. Debutul are loc la ≤ 3 zile după perfuzarea acidului zoledronic, iar reacţia este descrisă şi folosind temenii de simptome „asemănătoare gripei” sau „post-doză”.

Fracturi femurale atipice În timpul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate următoarele reacţii adverse (frecvenţă rară): fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Reacţii adverse asociate hipocalcemiei Hipocalcemia reprezintă un risc identificat important asociat cu administrarea acidului zoledronic în indicaţiile aprobate. Pe baza evaluarii atât a studiului clinic, cât şi a cazurilor raportate după punerea pe piaţă, există suficiente dovezi care să susţină asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat, hipocalcemia, şi apariţia secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie şi evenimentele neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inclusiv convulsii, hipoestezie şi tetanie (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.