Acid Zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml

Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie prescris şi administrat pacienţilor numai de către medici cu experienţă în administrarea intravenoasă a bifosfonaţilor. Pacienţilor trataţi cu Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie să li se furnizeze prospectul şi cardul pacientului.

Doze Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă

Adulţi şi vârstnici Doza recomandată pentru prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă, este de 4 mg acid zoledronic, la interval de 3 până la 4 săptămâni.

De asemenea, pacienţilor trebuie să li se administreze oral, zilnic, un supliment care conţine calciu 500 mg şi vitamina D 400 UI.

Decizia de a trata pacienţii cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să ţină cont de faptul că debutul efectului tratamentului apare după 2-3 luni.

Tratamentul HIT

Adulţi şi vârstnici Doza recomandată în caz de hipercalcemie (calcemia corectată în funcţie de albuminemie ≥12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic 4 mg.

Insuficienţă renală HIT: Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu HIT şi insuficienţă renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor tratamentului. Pacienţii cu creatininemia >400 μmol/l sau >4,5 mg/dl au fost excluşi din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu HIT a căror creatininemie este <400 μmol/l sau <4,5 mg/dl (vezi pct. 4.4).

Prevenirea manifestărilor osoase la pacienţii cu tumori maligne în stadiu avansat, cu implicare osoasă: Când este iniţiat tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu mielom multiplu sau leziuni osoase metastatice provenind din tumori solide, trebuie determinate creatininemia şi clearance-ul creatininei (Clcr). Clcr este calculat pe baza creatininemiei, utilizând formula Cockcroft- Gault. Acid zoledronic Fresenius Kabi nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă renală severă înaintea iniţierii tratamentului care, pentru această grupă de pacienţi, este definită prin Clcr 265 μmol/l sau >3,0 mg/dl au fost excluşi.

La pacienţii cu metastaze osoase care înainte de începerea tratamentului prezintă insuficienţă renală uşoară până la moderată, care pentru această grupă de pacienţi, este definită prin Clcr cuprins între 30 şi 60 ml/min, este recomandată următoarea doză de Acid zoledronic Fresenius Kabi (vezi, de asemenea, pct. 4.4):

Doza de Acid zoledronic Fresenius Kabi Clearance-ul iniţial al creatininei (ml/min) recomandată > 60 4,0 mg acid zoledronic 50–60 3,5 mg acid zoledronic 40–49 3,3 mg acid zoledronic 30–39 3,0 mg acid zoledronic

• Dozele au fost calculate presupunând ASC ţintă de 0,66 (mg·oră/l) (Clcr=75 ml/min). Se anticipează faptul ca la pacienţii cu insuficienţă renală, administrarea dozelor reduse va realiza aceeaşi ASC ca cea observată la pacienţii cu clearance-ul creatininei de 75 ml/min.

După iniţierea tratamentului, creatininemia trebuie măsurată înainte de administrarea fiecărei doze de acid zoledronic, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă funcţia renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea funcţiei renale a fost definită în felul următor:

• Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială normală (<1,4 mg/dl sau <124 μmol/l), o creştere de 0,5 mg/dl sau 44 μmol/l;
• Pentru pacienţii cu o creatininemie iniţială anormală (>1,4 mg/dl sau >124 μmol/l), o creştere de 1,0 mg/dl sau 88 μmol/l.

În studiile clinice, tratamentul cu acid zoledronic a fost reluat numai în cazul în care creatininemia a revenit la aproximativ 10% din valoarea iniţială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie reluat cu aceeaşi doză ca aceea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea acidului zoledronic la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza.

Mod de administrare Administrare intravenoasă.

Acid zoledronic Fresenius Kabi 4 mg/5 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă, diluat ulterior în 100 ml (vezi pct. 6.6), trebuie administrat sub forma unei perfuzii unice, într-un interval de minimum 20 minute.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă reducerea dozelor de Acid zoledronic Fresenius Kabi (vezi pct. „Doze” de mai sus şi pct. 4.4).

Instrucţiuni pentru prepararea dozelor reduse de Acid zoledronic Fresenius Kabi Se extrage un volum corespunzător din concentrat, conform necesarului, după cum urmează:

• 4,4 ml pentru o doză de 3,5 mg
• 4,1 ml pentru o doză de 3,3 mg
• 3,8 ml pentru o doză de 3,0 mg

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de concentrat extrasă trebuie apoi diluată cu 100 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% m/v sau soluţie sterilă de glucoză 5% m/v. Doza trebuie administrată într-o singură perfuzie intravenoasă, cu durata de cel puţin 20 minute.

Acid zoledronic Fresenius Kabi concentrat pentru soluţie perfuzabilă nu trebuie amestecat cu soluţii perfuzabile care conţin calciu sau alţi cationi bivalenţi, cum este soluţia Ringer lactat şi trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică, printr-o linie separată de perfuzare.

Pacienţii trebuie menţinuţi bine hidrataţi înaintea şi în timpul administrării Acid zoledronic Fresenius Kabi.

Generalităţi Pacienţii trebuie evaluaţi înainte de administrarea Acid zoledronic Fresenius Kabi, în scopul asigurării că aceştia sunt hidrataţi în mod adecvat.

Hiperhidratarea trebuie evitată la pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă.

Parametrii metabolici standard asociaţi hipercalcemiei, cum sunt calcemia, fosfatemia şi magneziemia, trebuie supravegheaţi atent după iniţierea tratamentului cu Acid zoledronic Fresnius Kabi. Dacă apar hipocalcemia, hipofosfatemia sau hipomagneziemia, poate fi necesar tratamentul pe termen scurt cu suplimente. În general, pacienţii cu hipercalcemie netratată prezintă un anumit grad de insuficienţă renală, de aceea trebuie avută în vedere supravegherea atentă a funcţiei renale.

Sunt disponibile şi alte medicamente care conţin acid zoledronic ca substanţă activă, pentru indicaţia de osteoporoză şi tratatamentul bolii osoase Paget. Pacienţilor cărora li se administrează Acid zoledronic Fresenius Kabi nu trebuie să li se administreze concomitent alte medicamente care conţin

acid zoledronic sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor substanţe nu sunt cunoscute.

Insuficienţă renală Pacienţii cu HIT şi care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale trebuie evaluaţi adecvat, având în vedere dacă beneficiul potenţial al continuării tratamentului cu Acid zoledronic Fresenius Kabi depăşeşte riscul potenţial. Decizia tratării pacienţilor cu metastaze osoase pentru prevenirea manifestărilor osoase trebuie să aibă în vedere faptul că instalarea efectului tratamentului se face în 2-3 luni.

Acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Factorii care pot creşte posibilitatea de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratarea, insuficienţa renală preexistentă, administrarea repetată de Acid zoledronic Fresenius Kabi şi alţi bifosfonaţi, precum şi utilizarea altor medicamente nefrotoxice. Apariţia leziunilor renale asociate cu administrarea de acid zoledronic este potenţial legată de concentraţiile plasmatice maxime ridicate care duc la creşterea concentraţiilor intracelulare de acid zoledronic şi a riscului de deteriorare celulară. Deşi riscul poate fi redus prin administrarea unei doze de acid zoledronic 4 mg într-un interval de 20 minute, deteriorarea funcţiei renale se poate totuşi produce. Au fost raportate deteriorare a funcţiei renale, progresie la insuficienţă renală şi necesitatea iniţierii procedurii de dializă după administrarea dozei iniţiale sau a unei doze unice de acid zoledronic 4 mg. De asemenea, la unii pacienţi, în cazul administrării repetate a dozelor de acid zoledronic recomandate pentru prevenirea manifestărilor osoase, pot să apară creşteri ale creatininemiei, dar cu o frecvenţă mai redusă.

Înaintea administrării fiecărei doze de Acid zoledronic Fresenius Kabi, pacienţilor trebuie să le fie determinată creatininemia. La iniţierea tratamentului, la pacienţii cu metastaze osoase cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sunt recomandate doze mai mici de acid zoledronic. La pacienţii care prezintă semne ale unei deteriorări a funcţiei renale în timpul tratamentului, administrarea de Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie întreruptă. Administrarea de Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie reluată numai atunci când creatininemia revine la aproximativ 10% din valoarea iniţială.

Tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi trebuie reluat cu aceeaşi doză ca şi cea administrată anterior întreruperii tratamentului.

Din cauza efectului potenţial al acidului zoledronic asupra funcţiei renale, a lipsei datelor de siguranţă clinică la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (definită în studiile clinice prin creatininemie ≥400 μmol/l sau ≥4,5 mg/dl pentru pacienţii cu HIT şi, respectiv, ≥265 μmol/l sau ≥3,0 mg/dl pentru pacienţii cu neoplasm şi cu metastaze osoase) şi a datelor farmacocinetice limitate provenind de la pacienţii cu insuficienţă renală severă la iniţierea tratamentului (clearance-ul creatininei <30 ml/min), nu este recomandată utilizarea Acid zoledronic Fresenius Kabi la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Insuficienţă hepatică Deoarece la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă datele clinice disponibile sunt limitate, pentru această grupă de pacienţi nu se pot face recomandări specifice.

Osteonecroză Osteonecroză de maxilar Osteonecroza de maxilar (OM) a fost raportată mai puţin frecvent în studii clinice şi după punerea pe piaţă la pacienţii cărora li s-a administrat Acid zoledronic Fresenius Kabi.

La pacienţii cu leziuni deschise, nevindecate, ale ţesuturilor moi de la nivelul cavităţii bucale, iniţierea tratamentului sau începerea unei noi cure de tratament trebuie amânate, cu excepţia situaţiilor considerate urgenţe medicale.

La pacienţii cu factori concomitenţi de risc, se recomandă efectuarea unei examinări stomatologice adecvate de prevenţie şi o evaluare a raportului beneficiu-risc, înainte de începerea tratamentului cu bifosfonaţi.

Trebuie avuți în vedere următorii factori de risc la evaluarea riscului de apariție a OM la fiecare pacient:

• Potența bifosfonatului (un risc mai mare în cazul substanțelor extrem de potente), calea de administrare (un risc mai mare în cazul administrării parenterale) și doza administrată cumulată de bifosfonat;
• Neoplasm, condiţii de comorbiditate (de exemplu, anemie, coagulopatii, infecţie), fumat;
• Terapii concomitente: chimioterapie, inhibitori ai angiogenezei (vezi pct. 4.5), radioterapie la nivelul capului şi gâtului, administrare de corticosteroizi;
• Antecedente de afecțiuni la nivelul dinților, igienă orală necorespuzătoare, boală periodontală, proceduri stomatologice invazive (de exemplu, extracţii dentare) și proteze dentare montate necorespunzător.

Toţi pacienţii trebuie încurajaţi să aibă o igienă orală bună, să efectueze examinări stomatologice de rutină şi să raporteze imediat orice simptome la nivelul cavităţii bucale, cum sunt mobilitate dentară, durere sau inflamaţie, ulceraţii care nu se vindecă sau secreţii, în timpul tratamentului cu Acid zoledronic Fresenius Kabi. Pe durata tratamentului, procedurile dentare invazive trebuie efectuate numai după o atentă reflecţie şi trebuie evitate în perioada proximă tratamentului cu acid zoledronic. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză de maxilar în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi reduce riscul de osteonecroză de maxilar.

Schema de tratament pentru pacienţii care dezvoltă OM trebuie stabilită prin strânsa colaborare a medicului curant, medicului dentist sau specialistului în chirurgie orală cu experienţă în OM.

Trebuie avută în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu acid zoledronic, până când afecţiunea se rezolvă şi factorii care contribuie la aceasta sunt atenuaţi, atunci când este posibil.

Osteonecroza altor părți anatomice În cursul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate cazuri de osteonecroză a canalului auditiv extern, în special în asociere cu terapia de lungă durată. Factorii de risc posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor şi chimioterapia şi/sau factorii de risc locali, cum sunt infecţiile sau traumatismele. Trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a osteonecrozei canalului auditiv extern la pacienţii cărora li se administrează bifosfonaţi, care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecţii cronice ale urechii.

Suplimentar, au existat raportări sporadice privind osteonecroza la nivelul altor părți anatomice, inclusiv șold și femur, cu precădere la pacienți adulți, cu cancer, tratați cu Acid zoledronic Fresenius Kabi.

Dureri musculo-scheletice În experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate dureri osoase, articulare şi/sau musculare severe şi, ocazional, incapacitante la pacienţii cărora li s-a administrat acid zoledronic conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2. Cu toate acestea, astfel de raportări au fost rare. Timpul scurs până la declanşarea simptomelor a variat de la o zi până la câteva luni de la începerea tratamentului. Majoritatea pacienţilor au prezentat o ameliorare a simptomelor după încetarea tratamentului. La un grup de pacienţi s-a produs reapariţia simptomelor la reluarea tratamentului cu acid zoledronic sau cu un alt bifosfonat.

Fracturi femurale atipice În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanteriene şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilian. Aceste fracturi apar în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism, iar unii pacienţi prezintă durere la nivelul coapsei sau la nivel inghinal, asociată adesea cu aspecte imagistice de fracturi de stres, prezente cu săptămâni

până la luni de zile înainte de apariţia unei fracturi femurale complete. Fracturile sunt adesea bilaterale; de aceea, la pacienţii trataţi cu bifosfonaţi la care s-a confirmat apariţia unei fracturi de diafiză femurală, trebuie examinat femurul controlateral. De asemenea, a fost raportată vindecarea insuficientă a acestor fracturi. La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi până la finalizarea evaluării, pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.

În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

Hipocalcemie S-a raportat hipocalcemie la pacienții tratați cu acid zoledronic. Secundar cazurilor de hipocalcemie severă au fost raportate aritmii cardiace și reacții adverse neurologice (inclusiv convulsii, hipoestezie și tetanie). Au fost raportate cazuri de hipocalcemie severă care au necesitat spitalizare. În unele cazuri, hipocalcemia poate avea potențial letal (vezi pct. 4.8). Se recomandă precauţie când Acid zoledronic Fresenius Kabi este administrat concomitent cu medicamente cunoscute a cauza hipocalcemie, deoarece acestea pot avea un efect sinergic care duce la apariţia hipocalcemiei severe (vezi pct. 4.5). Trebuie măsurate valorile calciului plasmatic şi trebuie corectată hipocalcemia înainte de a iniţia tratamentul cu Acid zoledronic Fresenius Kabi. Pacienţilor trebuie să li se administreze, în mod adecvat, suplimente de calciu şi vitamina D.

Rezumatul profilului de siguranţă În decurs de trei zile după administrarea acidului zoledronic, conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost raportată frecvent o reacţie de fază acută, cu simptome incluzând dureri osoase, febră, oboseală, artralgie, mialgie, rigiditate şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor; aceste simptome dispar, de regulă, în câteva zile (vezi descrierea reacţiilor adverse selectate).

Riscurile majore identificate, asociate administrării acidului zoledronic în indicaţiile aprobate, sunt următoarele: insuficienţă renală, osteonecroză de maxilar, reacţie de fază acută, hipocalcemie, fibrilaţie atrială, anafilaxie, boală pulmonară interstiţială. Frecvenţele fiecăruia dintre aceste riscuri identificate sunt indicate în tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel Următoarele reacţii adverse, enumerate în tabelul 1, au fost raportate în studiile clinice şi după punerea pe piaţă, în special după tratamentul cronic cu doza de acid zoledronic 4 mg:

Descrierea anumitor reacţii adverse Insuficienţă renală Acidul zoledronic, utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2, a fost asociat cu raportări de disfuncţie renală. Într-o analiză globală a datelor de siguranţă provenite din studii de înregistrare a acidului zoledronic pentru prevenirea evenimentelor aferente sistemului osos la pacienţi cu neoplasme în stadiu avansat care implică sistemul osos, incidenţa reacţiei adverse insuficienţă renală, suspectată a fi asociată cu acidul zoledronic (reacţii adverse) a fost după cum urmează: mielom multiplu (3,2%), neoplasm de prostată (3,1%), neoplasm mamar (4,3%), tumori pulmonare şi alte tumori solide (3,2%).

Factorii care pot creşte potenţialul de deteriorare a funcţiei renale includ deshidratare, insuficienţă renală preexistentă, cicluri multiple de administrare a acidului zoledronic sau a altor bifosfonaţi, precum şi utilizarea concomitentă a medicamentelor nefrotoxice sau utilizarea unui interval de perfuzare mai scurt decât cel recomandat în prezent. Deteriorarea renală, progresia până la insuficienţă renală şi necesitatea instituirii procedurii de dializă au fost raportate la pacienţi după administrarea dozei iniţiale sau a dozei unice de acid zoledronic 4 mg (vezi pct. 4.4).

Osteonecroză de maxilar Cazuri de osteonecroză de maxilar au fost raportate, în special la pacienţii cu neoplasm trataţi cu medicamente care inhibă resorbţia osoasă, cum este Acid zoledronic Fresenius Kabi (vezi pct. 4.4). Multor dintre aceşti pacienţi li s-au administrat chimioterapie şi corticosteroizi şi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Majoritatea raportărilor se referă la pacienţi cu neoplasm după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară.

Fibrilaţie atrială În cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, controlat, cu durata de 3 ani, care a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării dozei de acid zoledronic 5 mg o dată pe an comparativ cu placebo în tratamentul osteoporozei postmenopauză (OPM), incidenţa generală a fibrilaţiei atriale a fost de 2,5% (96 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 1,9% (75 din 3852) la pacientele la care s-a administrat placebo. Incidenţa apariţiei reacţiilor adverse grave constând în fibrilaţie atrială a fost de 1,3% (51 din 3862) la pacientele cărora li s-a administrat acid zoledronic 5 mg şi de 0,6% (22 din 3852) la pacientele la care s-a administrat placebo. Dezechilibrul observat în cadrul acestui studiu nu a fost observat în alte studii cu acid zoledronic, inclusiv în cele efectuate cu doza de acid zoledronic 4 mg administrată la interval de 3-4 săptămâni la pacienţii cu neoplasm. Mecanismul care stă la baza incidenţei crescute a fibrilaţiei atriale din acest studiu clinic unic nu este cunoscut.

Reacţie de fază acută Această reacţie adversă la medicament constă într-o multitudine de simptome, care includ febră, mialgie, cefalee, dureri la nivelul extremităţilor, greaţă, vărsături, diaree, artralgie şi artrită cu edemaţiere ulterioară a articulaţiilor. Debutul are loc la ≤3 zile după administrarea în perfuzie a acidului zoledronic (utilizat conform indicaţiilor de la pct. 4.1 şi 4.2), iar reacţia este descrisă şi folosind termenii de simptome „pseudo-gripale” sau „post-doză”.

Fracturi femurale atipice În timpul experienţei de după punerea pe piaţă au fost raportate următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă rară): fracturi subtrohanteriene şi fracturi de diafiză femurală atipice (reacţii adverse specifice clasei bifosfonaţilor).

Reacții adverse asociate hipocalcemiei Hipocalcemia reprezintă un risc important, identificat ca fiind asciat cu administrarea acidului zoledronic în indicațiile aprobate. Pe baza revizuirii atât a cazurilor din studiile clinice, cât și a cazurilor raportate după punerea pe piață, există suficiente dovezi pentru a susține asocierea dintre tratamentul cu acid zoledronic, evenimentul raportat – hipocalcemia – și apariția secundară a aritmiei cardiace. Mai mult, există dovezi ale unei asocieri între hipocalcemie și evenimente neurologice secundare raportate la aceste cazuri, inlusiv convulsii, hipoestezie și tetanie (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro