Abiraterona Zentiva 500 mg

Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare corespunzătoare.

Doze

Doza recomandată este de 1000 mg (patru comprimate de 250 mg sau două comprimate filmate de 500 mg) ca doză unică zilnică și nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele crește expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Dozele de prednison sau prednisolon Pentru mHSPC, ABIRATERONĂ ZENTIVA se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de prednison sau prednisolon.

Pentru mCRPC, ABIRATERONĂ ZENTIVA se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon.

La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Monitorizare recomandată Concentrațiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia și retenția de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu risc major de insuficiență cardiacă congestivă trebuie monitorizați la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament și apoi lunar (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu ABIRATERONĂ ZENTIVA, trebuie avută în vedere menținerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM. La pacienţii care dezvoltă toxicități de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme și alte toxicități de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt și se va institui atitudinea medicală adecvată. Tratamentul cu ABIRATERONĂ ZENTIVA nu trebuie reinițiat până la remiterea simptomelor toxicității la Gradul 1 sau la nivelul inițial. În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre ABIRATERONĂ ZENTIVA, prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.

Hepatotoxicitate La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creșterea concentrațiilor alaninaminotransferazei [ALT] sau creșterea concentrațiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori față de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcționale hepatice la valorile inițiale se poate face cu o doză redusă de 500 mg (două comprimate de 250 mg sau un comprimat filmat de 500 mg) o dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentrațiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel puțin la interval de două săptămâni în primele trei luni și, ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentrații ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt și nu trebuie reluat.

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență hepatică ușoară preexistentă, Clasa A conform clasificării Child-Pugh.

S-a dovedit că prezența insuficienței hepatice moderate (Clasa B conform clasificării Child-Pugh) crește expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de doze unice de 1000 mg abirateronă acetat (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh).

Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată, administrarea ABIRATERONĂ ZENTIVA trebuie evaluată cu atenție, astfel ca beneficiile să depășească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și 5.2). ABIRATERONĂ ZENTIVA nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu există experiență clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată și insuficiență renală severă. Se recomandă prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Utilizarea ABIRATERONĂ ZENTIVA nu este indicată la copii și adolescenți.

Mod de administrare ABIRATERONĂ ZENTIVA se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie administrate ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. ABIRATERONĂ ZENTIVA trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel puțin o oră după ce ați luat ABIRATERONĂ ZENTIVA. Comprimatele ABIRATERONĂ ZENTIVA trebuie înghițite întregi, cu apă.

Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenție de lichide și insuficiență cardiacă apărută ca urmare a excesului de mineralocorticoizi ABIRATERONĂ ZENTIVA poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie și retenție de lichide (vezi pct. 4.8) ca urmare a concentrației crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreția hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenței și severității acestor reacții adverse. Este necesară prudență în tratamentul pacienților a căror afecțiuni medicale preexistente ar putea fi agravate de creșterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienţii tratați cu glicozide cardiace) sau de retenția de lichide (de exemplu pacienţii cu insuficiență cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară și cei cu insuficiență renală severă).

ABIRATERONĂ ZENTIVA trebuie utilizat cu precauție la pacienţii cu antecedente de afecțiuni cardiovasculare. Studiile de fază 3 efectuate cu abirateronă acetat au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecțiuni cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficiența cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) (studiul 301) sau insuficiența cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu valori ale fracției de ejecție cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilație atrială sau cu alte aritmii cardiace care necesită tratament medical au fost excluși din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranța la pacienţii cu fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficiență cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (în studiul 301) sau cu insuficiență cardiacă clasa II până la IV conform NYHA (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Înaintea inițierii tratamentului trebuie luată în considerare obținerea unei evaluări a funcției cardiace (de exemplu ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficiență cardiacă congestivă (de exemplu pacienți cu istoric de insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată, evenimente cardiace cum sunt afecțiunile cardiace ischemice). Înaintea tratamentului cu ABIRATERONĂ ZENTIVA, insuficiența cardiacă trebuie tratată și funcția cardiacă optimizată. Hipertensiunea arterială, hipopotasemia și retenția de lichide trebuie corectate și controlate. În timpul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia și retenția de lichide (creșterea greutății corporale, edeme periferice), dar și semnele și simptomele insuficienței cardiace congestive trebuie monitorizate cel puțin la fiecare 2 săptămâni timp de 3 luni, apoi lunar ulterior, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții care dezvoltă hipopotasemie în urma tratamentului cu ABIRATERONĂ ZENTIVA a fost observată prelungirea intervalului QT. În cazul în care se observă o reducere a funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic, evaluați funcția cardiacă așa cum este indicat din punct de vedere clinic, instituiți atitudinea medicală adecvată și luați în considerare întreruperea acestui tratament (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate și insuficiență hepatică În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creșteri semnificative ale enzimelor hepatice care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentrațiile serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și, ulterior, lunar. Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentrațiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. În cazul în care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori față de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat și funcția hepatică trebuie monitorizată cu atenție. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcționale hepatice la valorile inițiale ale pacientului și numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20 de ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt și nu trebuie reluat.

Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluși din studiile clinice; ca urmare, nu există date care să susțină utilizarea ABIRATERONĂ ZENTIVA.

Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh). La pacienţii cu insuficiență hepatică moderată, administrarea ABIRATERONĂ ZENTIVA trebuie evaluată cu atenție, astfel ca beneficiile să depășească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și 5.2). ABIRATERONĂ ZENTIVA nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2).

Au fost raportate rareori, după punerea pe piață, cazuri de insuficiență hepatică acută și hepatită fulminantă, unele dintre acestea cu evoluție letală (vezi pct. 4.8).

Întreruperea administrării corticosteroizilor și abordarea terapeutică a situațiilor de stres Se recomandă prudență și monitorizarea insuficienței corticosuprarenale care ar putea să apară la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu ABIRATERONĂ ZENTIVA este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informațiile de mai sus).

La pacienţii tratați cu prednison sau prednisolon, care sunt expuși unor situații de stres neobișnuite, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.

Densitate minerală osoasă Reducerea densității minerale osoase poate apărea la bărbații cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat. Utilizarea ABIRATERONĂ ZENTIVA în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.

Utilizare anterioară de ketoconazol La pacienţii tratați anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de răspuns mai mici.

Hiperglicemie Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienţii cu diabet.

Hipoglicemie Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când ABIRATERONĂ ZENTIVA a fost administrat concomitent cu prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.

Utilizare împreună cu chimioterapia Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea utilizării concomitente a ABIRATERONĂ ZENTIVA cu chimioterapie citotoxică (vezi pct. 5.1).

Riscuri potențiale Anemie și disfuncții sexuale pot apărea la bărbații cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv cei aflați în tratament cu ABIRATERONĂ ZENTIVA.

Efecte asupra mușchilor scheletici Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză la pacienţii tratați cu ABIRATERONĂ ZENTIVA. Majoritatea cazurilor au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament și s-au remis după întreruperea tratamentului cu ABIRATERONĂ ZENTIVA. Se recomandă atenție la pacienţii tratați concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.

Interacțiuni cu alte medicamente În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepția cazului în care nu există o altă alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de abirateronă și prednison/prednisolon cu Ra-223 Tratamentul cu abirateronă și prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct. 4.3), din cauza unui risc crescut de fracturi și a unei tendințe de creștere a mortalității în rândul pacienților cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, așa cum a fost observat în studiile clinice.

Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie inițiat pentru cel puțin 5 zile după ultima administrare a ABIRATERONĂ ZENTIVA în asociere cu prednison/prednisolon.

Excipienți Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

ABIRATERONĂ ZENTIVA 250 mg comprimate Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de patru comprimate de 250 mg, adică practic nu conține sodiu.

ABIRATERONĂ ZENTIVA 500 mg comprimate filmate Acest medicament conține sodiu 24 mg per doza de două comprimate filmate de 500 mg, echivalent cu 1% din doza zilnică maximă de 2g de sodiu recomandată de OMS pentru un adult.

Rezumatul profilului de siguranță În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu abiraterona acetat, reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecții ale tractului urinar și creștere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei. Alte reacții adverse importante includ afecțiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi și alveolită alergică.

Ca o consecință farmacodinamică a mecanismului său de acțiune, ABIRATERONĂ ZENTIVA poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie și retenție de lichide. În studiile de fază 3, reacțiile adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii tratați cu abirateronă acetat comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% și, respectiv retenție de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților tratați cu abirateronă acetat comparativ cu pacienți tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 și 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 și 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienți și respectiv, retenție de lichide (edeme periferice) gradele 3 și 4 la 1% comparativ cu 1% dintre pacienți. În general, reacțiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidența și severitatea acestor reacții adverse (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel În studiile efectuate la pacienți cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un analog LHRH sau care au fost tratați anterior prin orhiectomie, ABIRATERONĂ ZENTIVA a fost administrat în doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție de indicație).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse identificate în studiile clinice și după punerea pe piață

• Insuficiența cardiacă include și insuficiența cardiacă congestivă, disfuncția ventriculară stânga și scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepția fracturilor pe os patologic a Raportări spontane din experiența de după punerea pe piață b Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include creșterea ALT, creșterea AST și disfuncție hepatică

Următoarele reacții adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii tratați cu abirateronă acetat: hipopotasemie (5%), infecții ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%); edeme periferice, insuficiență cardiacă și fibrilație atrială, fiecare câte 1%. Hipertrigliceridemia de gradul 3 și angina pectorală și conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienți. Infecțiile tractului urinar, valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficiența cardiacă, fibrilația atrială și fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienți.

O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre pacienți în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiul 301 și, respectiv, 302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din cadrul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 și, respectiv, 302.

Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupul de pacienți cu Gradul 2 al statusului de performanță ECOG la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților vârstnici (≥75 de ani).

Descrierea anumitor reacții adverse Reacții cardiovasculare Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecțiuni cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă, sau insuficiență cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau insuficiență cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu fracția de ejecție < 50%. Toți pacienţii incluși în studiu (atât pacienţii tratați cu substanța activă cât și cei la care s-a administrat placebo) au fost tratați concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral și moarte subită de cauză cardiacă. În studiile de fază 3, incidența reacțiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat în comparație cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilație atrială 2,6% în comparație cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparație cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparație cu 0,8%, insuficiență cardiacă 0,7% în comparație cu 0,2%, și aritmii 0,7% în comparație cu 0,5%.

Hepatotoxicitate La pacienţii tratați cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin concentrații crescute ale ALT, AST și bilirubinei totale. La nivelul studiilor clinice de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creșterea ALT sau AST de > 5 x LSVN sau creșteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după inițierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat s-a observat o hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărora li s-a administrat abirateronă acetat au întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, șase au prezentat hepatotoxicitate de grad 3, iar alți doi hepatotoxicitate de grad 4. În cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienţii care aveau valori inițiale crescute ale ALT sau AST au fost mai predispuși să prezinte creșteri ale valorilor testelor funcționale hepatice comparativ cu pacienţii care aveau inițial valori normale. Atunci când au fost observate creșteri ale concentrațiilor ALT sau AST > 5 x LSVN, sau creșteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau oprit. În două cazuri s-au produs creșteri semnificative ale valorilor testelor funcționale hepatice (vezi pct. 4.4). Acești doi pacienți cu funcție hepatică inițial normală au prezentat creșteri ale ALT sau AST de 15 până la 40 x LSVN și creșteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienți s-a înregistrat normalizarea valorilor testelor funcționale hepatice și la un pacient s-a reluat tratamentul fără reapariția acestor creșteri. În studiul 302, creșteri de gradul 3 sal 4 ale concentrațiilor ALT sau AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre pacienţii tratați cu abirateronă acetat. Creșterile concentrațiilor aminotransferazelor s-au remis la toți pacienţii cu excepția a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo și 1 cu creșterea concentrației AST la aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor clinice de fază 3, întreruperile tratamentului din cauza creșterii concentrațiilor ALT și AST sau a tulburărilor funcției hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii tratați cu abirateronă acetat și 0,6% din pacienţii tratați cu placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate. În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienților cu hepatită sau cu anomalii semnificative ale valorilor testelor funcției hepatice la momentul inițial. Din studiul 3011 au fost excluși pacienții cu valori inițiale ale ALT și AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau cu afecțiuni hepatice cronice, care prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare disfuncției hepatice. Pacienţii cu valori inițiale ale ALT și AST ≥ 2,5 x LSVN în absența metastazelor hepatice și > 5 x LSVN în prezența metastazelor hepatice au fost excluși din studiul 301. Pacienţii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili și pacienţii cu valori inițiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluși din studiul 302. Apariția valorilor modificate ale testelor funcționale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după revenirea la valorile inițiale ale testelor funcționale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacienţii cu creșteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranța reluării tratamentului la acești pacienți nu este cunoscută. Mecanismul de apariție al hepatotoxicităţii nu este înțeles.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătăţii sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la Agenția Naţională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro