Abiraterona Dr. Reddy’s 500 mg

Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare corespunzătoare.

Doze Doza recomandată este de 1000 mg (două comprimate de 500 mg) ca doză unică zilnică şi nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele creşte expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Dozele de prednison sau prednisolon Pentru mHSPC, Abirateronă Dr. Reddy’s se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de prednison sau prednisolon.

Pentru mCRPC, Abirateronă Dr. Reddy’s se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon.

La pacienţii la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Monitorizare recomandată Concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide. Cu toate acestea, pacienţii cu risc major de insuficienţă cardiacă congestivă trebuie monitorizaţi la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament şi apoi lunar (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu Abirateronă Dr. Reddy’s, trebuie avută în vedere menţinerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM. La pacienţii care dezvoltă toxicităţi de Grad ≥ 3, care includ hipertensiunea arterială, hipopotasemia, edemele şi alte toxicităţi de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt şi se va institui abordarea terapeutică adecvată. Tratamentul cu Abirateronă Dr. Reddy’s nu trebuie reiniţiat până când simptomelor toxicităţii nu s-au remis până la Gradul 1 sau la valoarea iniţială. În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Abirateronă Dr. Reddy’s, prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.

Hepatotoxicitate La pacienţii care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creşterea concentraţiilor alaninaminotransferazei [ALT] sau creşterea concentraţiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori faţă de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale se poate face cu o doză redusă de 500 mg (un comprimat) o dată pe zi. Pentru pacienţii la care se reia tratamentul, concentraţiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel puţin la interval de două săptămâni în primele trei luni şi, ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentraţii ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară preexistentă, Clasa A – conform clasificării Child-Pugh.

S-a dovedit că prezenţa insuficienţei hepatice moderate (clasificarea Child-Pugh clasa B) creşte expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de doze unice de 1000 mg abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasificarea Child- Pugh clasa B sau clasa C). Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea Abirateronă Dr. Reddy’s trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abirateronă Dr. Reddy’s nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică la pacienţii cu neoplasm de prostată şi insuficienţă renală severă. Se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi Utilizarea Abirateronă Dr. Reddy’s nu este relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare Abirateronă Dr. Reddy’s se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie administrate ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Abirateronă Dr. Reddy’s trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel puțin o oră după ce ați luat Abirateronă Dr. Reddy’s. Comprimatele Abirateronă Dr. Reddy’s trebuie înghiţite întregi, cu apă.

Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenţie de lichide şi insuficienţă cardiacă apărută ca urmare a excesului de mineralocorticoizi Abirateronă Dr. Reddy’s poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide (vezi pct. 4.8) ca urmare a concentraţiei crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreţia hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenţei şi severităţii acestor reacţii adverse. Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor a căror afecţiuni medicale preexistente ar putea fi agravate de creşterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienţii trataţi cu glicozide cardiace) sau de retenţia de lichide (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară şi cei cu insuficienţă renală severă).

Abirateronă Dr. Redy’s trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni cardiovasculare. Studiile de fază 3 efectuate cu abirateronă acetat au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecţiuni cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă sau insuficienţa cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) (studiul 301) sau insuficienţa cardiacă clasa II pânăla IV (studiile 3011 și 302) sau cu valori ale fracţiei de ejecţie cardiacă < 50%. Pacienţii cu fibrilaţie atrială sau cu alte aritmii cardiace care necesită tratament medical au fost excluşi din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranţa la pacienţii cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (în studiul 301) sau cu insuficienţă cardiacă clasa II până la IV conform NYHA (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Înaintea iniţierii tratamentului trebuie luată în considerare obţinerea unei evaluări a funcţiei cardiace (de exemplu, ecocardiogramă) la pacienţii cu risc major de insuficinţă cardiacă congestivă (de exemplu, pacienţi cu istoric de insuficinţă cardiacă, hipertensiune arterială fără control terapeutic adecvat, evenimente cardiace cum sunt boala cardiacă ischemică). Înaintea tratamentului cu Abirateronă Dr. Reddy’s, insuficienţa cardiacă trebuie tratată şi funcţia cardiacă optimizată. Hipertensiunea arterială, hipopotasemia şi retenţia de lichide trebuie corectate şi controlate terapeutic. În timpul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia şi retenţia de lichide (creşterea greutăţii corporale, edemele periferice), dar şi semnele şi simptomele insuficienţei cardiace congestive trebuie monitorizate cel puţin la fiecare 2 săptămâni timp de 3 luni, ulterior lunar, iar eventualele anomalii trebuie corectate. La pacienții care dezvoltă hipopotasemie în urma tratamentului cu abirateronă acetat, a fost observată prelungirea intervalului QT. Dacă se observă scăderea funcției cardiace, semnificativă clinic, evaluați funcția cardiacă așa cum este indicat clinic, instituiți abordarea terapeutică adecvată și luați în considerare întreruperea acestui tratament (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creşteri semnificative ale enzimelor hepatice care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Concentraţiile serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament şi, ulterior, lunar. Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice. În cazul în care, în orice moment, valorile ALT sau AST cresc de peste 5 ori faţă de LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi funcţia hepatică trebuie monitorizată cu atenţie. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcţionale hepatice la valorile iniţiale ale pacientului şi numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Dacă oricând în timpul tratamentului pacienţii dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20 de ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt şi nu trebuie reluat.

Pacienţii cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluşi din studiile clinice; ca urmare, nu există date care să susţină utilizarea abirateronei acetat la aceşti pacienţi.

Nu există date privind siguranţa clinică şi eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă acetat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasificarea Child-Pugh, clasa B sau clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, administrarea abirateronei acetat trebuie evaluată cu atenţie, astfel ca beneficiile să depăşească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Abirateronă nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Au fost raportate rareori, după punerea pe piaţă, cazuri de insuficienţă hepatică acută şi hepatită fulminantă, unele dintre acestea cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

Întreruperea administrării corticosteroizilor şi abordarea terapeutică a situaţiilor de stres Se recomandă prudenţă şi monitorizarea insuficienţei corticosuprarenale care ar putea să apară la pacienţii la care se întrerupe tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu Abirateronă Dr. Reddy’s este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de exces de mineralocorticoizi (vezi informaţiile de mai sus).

La pacienţii trataţi cu prednison sau prednisolon, care sunt expuşi unor situaţii de stres neobişnuite, poate fi indicată creşterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul şi după situaţia stresantă.

Densitate minerală osoasă Reducerea densităţii minerale osoase poate apărea la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat. Utilizarea abirateronei acetat în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.

Utilizare anterioară de ketoconazol La pacienţii trataţi anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de răspuns mai mici.

Hiperglicemie Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienţii cu diabet.

Hipoglicemia Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când abirateronă acetat a fost administrat concomitent cu prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.

Utilizare împreună cu chimioterapia Nu a fost stabilită siguranţa şi eficacitatea utilizării concomitente a abirateronei acetat cu chimioterapie citotoxică (vezi pct. 5.1).

Riscuri potenţiale Anemia şi disfuncţii sexuale pot apare la bărbaţii cu neoplasm de prostată metastatic, inclusiv la cei aflaţi în tratament cu Abirateronă Dr. Reddy’s.

Efecte asupra muşchilor scheletici Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Majoritatea cazurilor au apărut în perioada primelor 6 luni de tratament şi s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă. Se recomandă precauție la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.

Interacţiuni cu alte medicamente În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepţia cazului în care nu există alternativă terapeutică, din cauza riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de abirateronă şi prednison/prednisolon cu Ra-223 Tratamentul cu abirateronă şi prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct. 4.3) din cauza unui risc crescut de fracturi şi a unei tendinţe de creştere a mortalităţii în rândul pacienţilor cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, aşa cum a fost observat în studiile clinice.

Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie iniţiat pentru cel puţin 5 zile după ultima administrare a abirateronei în asociere cu prednison/prednisolon.

Excipienţi Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține 24 mg sodiu per doza de 2 comprimate filmate a 500 mg, echivalent cu 1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodium pentru un adult.

Rezumatul profilului de siguranţă În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii agregate de fază 3 cu abirateronă acetat, reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecţii ale tractului urinar și creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei. Alte reacţii adverse importante includ afecţiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi şi alveolită alergică.

Abirateronă poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie şi retenţie de lichide, ca o consecinţă farmacodinamică a mecanismului său de acţiune. În studiile de fază 3, reacţiile adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% şi, respectiv, retenţie de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților trataţi cu abirateronă acetat comparativ cu pacienți tratați cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1% dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 şi 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienţi și, respectiv, retenție de lichide (edeme periferice) gradele 3 și 4 la 1% comparativ cu 1% dintre pacienți. În general, reacţiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidenţa şi severitatea acestor reacţii adverse (vezi pct. 4.4). Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel În studiile efectuate la pacienţi cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un analog LHRH sau care au fost trataţi anterior prin orhiectomie, abirateronă acetat a fost administrată în doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție de indicaţie).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

• Insuficienţa cardiacă include şi insuficienţa cardiacă congestivă, disfuncţia ventriculară stângă şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepţia fracturilor pe os patologic a. Raportări spontane din experienţa de după punerea pe piaţă b. Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include creșterea ALT, creșterea AST și insuficiență hepatică.

Următoarele reacţii adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienţii trataţi cu abirateronă acetat: hipopotasemie (5%), infecţii ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%); edeme periferice, insuficienţă cardiacă şi fibrilaţie atrială, fiecare câte 1%. Hipertrigliceridemia de gradul 3 și angina pectorală şi conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi. Infecţiile tractului urinar, valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficienţa cardiacă, fibrilaţia atrială şi fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienţi.

O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre pacienți în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiul 301 şi respectiv, 302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienţii din cadrul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 şi, respectiv, 302.

Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupul de pacienți cu Gradul 2 al statusului de performanță ECOG la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților vârstnici (≥75 de ani).

Descrierea anumitor reacţii adverse Reacţii cardiovasculare Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, afecţiuni cardiace clinic semnificative, precum infarct miocardic sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală severă sau instabilă sau insuficienţă cardiacă clasa III sau IV conform NYHA (studiul 301) sau insuficienţă cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu fracţia de ejecţie < 50%. Toţi pacienţii incluşi în studiu (atât pacienţii trataţi cu substanţa activă cât şi cei la care s-a administrat placebo) au fost trataţi concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral şi moarte subită de cauză cardiacă. În studiile de fază 3, incidenţa reacţiilor adverse cardiovasculare, la pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilaţie atrială 2,6% în comparaţie cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparaţie cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparaţie cu 0,8%, insuficienţă cardiacă 0,7% în comparaţie cu 0,2% şi aritmii 0,7% în comparaţie cu 0,5%.

Hepatotoxicitate La pacienţii trataţi cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin concentraţii crescute ale ALT, AST şi bilirubinei totale. La nivelul studiilor clinice de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienţii la care s-a administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creşterea ALT sau AST de > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), în mod caracteristic în primele 3 luni după iniţierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat s-a observat o hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărorali s-a administrat abirateronă acetat au întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de grad 2, șase au prezentat hepatotoxicitate de grad 3, iar alți doi hepatotoxicitate de grad 4. În cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienţii care aveau valori iniţiale crescute ale ALT sau AST au fost mai predispuși să prezinte creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice comparativ cu pacienţii care aveau iniţial valori normale. Atunci când au fost observate creşteri ale concentraţiilor ALT sau AST > 5 x LSVN sau creşteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau oprit. În două cazuri s-au produs creşteri semnificative ale valorilor testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.4). Aceşti doi pacienţi cu funcţie hepatică iniţial normală au prezentat creşteri ale ALT sau AST de 15 până la 40 ori LSVN şi creşteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 ori LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienţi s-a înregistrat normalizarea valorilor testelor funcţionale hepatice şi la un pacient s-a reluat tratamentul fără reapariţia acestor creşteri. În studiul 302, creşteri de gradul 3 sau 4 ale concentraţiilor ALT sau AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre pacienţii trataţi cu abirateronă acetat. Creşterile concentraţiilor aminotransferazelor s-au remis la toţi pacienţii cu excepţia a 3 cazuri (2 cu metastaze hepatice multiple de novo şi 1 cu creşterea concentraţiei AST la aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor clinice de fază 3, întreruperile tratamentului din cauza creşterii concentraţiilor ALT şi AST sau a tulburărilor funcției hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienţii trataţi cu abirateronă acetat şi 0,6% din pacienţii cu administrare de placebo; nu s-au raportat decese cauzate de evenimentele de hepatotoxicitate.

În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienţilor cu hepatită sau cu anomalii semnificative ale valorilor testelor funcţiei hepatice la momentul iniţial. Din studiul 3011 au fost excluși pacienții cu valori inițiale ale ALT şi AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatită virală activă sau simptomatică sau afecțiuni hepatice cronice, care prezintă ascită sau tulburări hemoragice secundare insuficienței hepatice. Pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN în absenţa metastazelor hepatice şi > 5 x LSVN în prezenţa metastazelor hepatice au fost excluşi din studiul 301. Pacienţii cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili şi pacienţii cu valori iniţiale ale ALT şi AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluşi din studiul 302. Apariţia valorilor modificate ale testelor funcţionale hepatice la pacienţii care au participat în studiile clinice a fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după revenirea la valorile iniţiale ale testelor funcţionale hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacienţii cu creşteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranţa reluării tratamentului la aceşti pacienţi nu este cunoscută. Mecanismul de apariţie al hepatotoxicităţii nu este înţeles.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.