Enkia 2,5 mg

Doze Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi.

SCA La pacienţii la care se administrează rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS sau o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS, pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.

Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu rivaroxaban trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 de ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.

BAC/BAP La pacienţii la care se administrează rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi, trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg AAS.

La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie.

SCA, BAC/BAP Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar tratamentul antiplachetar dual, continuarea administrării de rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau al procedurii și de schema de tratament antiplachetar.

Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar dual a fost studiată la pacienții

• cu SCA recent în asociere cu AAS plus clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și
• după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior, din cauza BAP simptomatice în asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 5.1)

Doză omisă Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea rivaroxaban, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5).

Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la rivaroxaban la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ, trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că rivaroxaban poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 de ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban. La întreruperea administrării

rivaroxaban, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 de ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu, heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu, heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se administrează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban.

Grupuri speciale de pacienţi Insuficienţă renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ la acest grup de pacienţi. Prin urmare, rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/minut) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Rivaroxaban este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cirotici cu clasele Child Pugh B şi C (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Pacienţi vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Riscul de hemoragie crește odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4).

Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Diferenţe legate de sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2)

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg comprimate la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, rivaroxaban 2,5 mg nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare Enkia este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Zdrobirea comprimatelor La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul rivaroxaban poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu piure de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde nazogastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6)

La pacienții cu SCA, eficacitatea şi siguranţa rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în administrare concomitentă cu medicamentele antiplachetare AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel/ticlopidină. La pacienții cu BAC/BAP cu risc crescut de evenimente ischemice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu AAS. La pacienți după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, eficacitatea și siguranța rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi au fost investigate în asociere cu medicamentul antiplachetar AAS în monoterapie sau AAS plus clopidogrel pe termen scurt. Dacă este necesar, tratamentul antiplachetar dual cu clopidogrel trebuie să fie de scurtă durată, tratamentul antiplachetar dual pe termen lung trebuie evitat (vezi pct. 5.1).

Tratamentul concomitent cu alte medicamente plachetare, de exemplu, prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat și nu este recomandat.

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează rivaroxaban trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea rivaroxaban trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.9).

În studiile clinice au fost observate hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală, gastro-intestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemie, mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importantă pentru a detecta hemoragiile oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, putând fi astfel urmărite.

Aşa cum se detaliază în continuare, există câteva subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de sângerare. Prin urmare, administrarea rivaroxaban în asociere cu dublă terapie antiplachetară la pacienţi cu risc crescut cunoscut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul în ceea priveşte prevenirea evenimentelor aterotrombotice. În plus, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării semnelor şi simptomelor de complicaţii hemoragice şi anemie, care pot apărea după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.8). Orice scădere inexplicabilă a valorilor hemoglobinei sau a tensiunii arteriale necesită depistarea locului hemoragiei.

Cu toate că tratamentul cu rivaroxaban nu necesită monitorizare de rutină la expunere, în situaţii excepţionale când cunoaşterea expunerii la rivaroxaban poate ajuta deciziile clinice, de exemplu în caz de supradozaj şi intervenţie chirurgicală de urgenţă, poate fi utilă măsurarea concentraţiei plasmatice de rivaroxaban cu o determinare calibrată cantitativ de anti-factor Xa (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut), concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban pot fi crescute semnificativ (de 1,6 ori în medie), determinând creşterea riscului de sângerare. Se recomandă precauţie la utilizarea rivaroxaban la pacienţii cu clearance-ul creatininei 15 – 29 ml/minut. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Rivaroxaban trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut) care primesc concomitent alte medicamente, care cresc concentraţiile plasmatice de rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni cu alte medicamente Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la pacienţii la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu, ritonavir). Aceste substanţe active sunt inhibitori puternici, atât ai CYP3A4, cât şi ai glicoproteinei P (gp-P) şi, în consecinţă, pot creşte concentraţiile plasmatice ale rivaroxaban până la valori semnificative din punct de vedere clinic (de 2,6 ori în medie), care pot determina creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.5).

Se recomandă precauţie deosebită dacă pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente care afectează hemostaza, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), acidul acetilsalicilic (AAS) şi inhibitori ai agregării plachetare sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN). Pentru pacienţii cu risc de boală ulceroasă gastro-intestinală poate fi luat în considerare un tratament profilactic adecvat (vezi pct. 4.5 și 5.1). Pacienţilor tratați cu rivaroxaban şi medicamente antiplachetare trebuie să li se administreze tratament concomitent cu AINS numai dacă beneficiul depăşeşte riscul de sângerare.

Alţi factori de risc hemoragic Similar utilizării altor medicamente antitrombotice, rivaroxaban nu este recomandat la pacienţi cu risc crescut de sângerare, în special în următoarele cazuri:

• sindroame hemoragice congenitale sau dobândite
• hipertensiune arterială severă necontrolată
• alte afecţiuni gastrointestinale fără boală ulceroasă gastrointestinală activă, care pot determina potențial complicaţii hemoragice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală, esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian)
• retinopatie vasculară
• bronşiectazii sau antecedente de hemoragie pulmonară.

Trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu SCA și BAC/BAP:

• cu vârsta ≥ 75 ani, dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină. Raportul beneficiu-risc al tratamentului trebuie evaluat în fiecare caz în parte, în mod regulat.
• cu greutate corporală mai mică (< 60 kg) dacă se administrează concomitent cu AAS în monoterapie sau cu AAS plus clopidogrel sau ticlopidină.
• pacienții cu BAC cu insuficiență cardiacă simptomatică severă. Datele din studiu indică faptul că acești pacienți pot beneficia mai puțin de tratamentul cu rivaroxaban (vezi pct 5.1).

Pacienți cu cancer Pacienții cu afecțiuni maligne pot prezenta simultan un risc mai mare de sângerare și tromboză. Beneficiul individual al tratamentului antitrombotic ar trebui cântărit față de riscul de sângerare la pacienții cu cancer activ, în funcție de localizarea tumorii, tratamentul antineoplazic și stadiul bolii. Tumorile cu localizare în tractul gastrointestinal sau genitourinar au fost asociate cu un risc crescut de sângerare în timpul tratamentului cu rivaroxaban. La pacienții cu neoplasme maligne cu risc crescut de sângerare, utilizarea rivaroxaban este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu proteze valvulare Rivaroxaban nu trebuie utilizat pentru tromboprofilaxie la pacienții care au suferit recent înlocuirea valvei aortice transcateter (TAVI). Siguranţa şi eficacitatea rivaroxaban nu au fost studiate la pacienţi cu proteze valvulare cardiace; prin urmare, nu există date care să evidenţieze că rivaroxaban oferă activitate anticoagulantă adecvată la această categorie de pacienţi. Nu se recomandă utilizarea rivaroxaban la aceşti pacienţi.

Pacienţi cu sindrom antifosfolipidic Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOADs), inclusiv rivaroxaban, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (pentru lupus anticoagulant, anticorpi anti-anticardiolipină și anticorpi anti-beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOADs poate fi asociat cu incidențe crescute de recurență a evenimentelor trombotice, comparativ cu terapia cu un antagonist al vitaminei K.

Pacienţi cu accident vascular cerebral și/sau AIT în antecedente Pacienți cu SCA Rivaroxaban 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul SCA la pacienţii cu accident vascular cerebral sau AIT în antecedente (vezi pct. 4.3). Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu SCA şi accident vascular cerebral sau AIT în antecedente, dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti pacienţi, indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.

Pacienți cu BAC/BAP Nu s-au efectuat studii la pacienții cu BAC/BAP cu accident vascular cerebral hemoragic sau lacunar în antecedente sau cu accident vascular cerebral ischemic, non-lacunar în luna anterioară (vezi pct. 4.3). Pacienții după procedura recentă de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, cu un accident vascular cerebral sau AIT în antecedente nu au fost studiați. Tratamentul cu rivaroxaban 2,5 mg trebuie evitat la acești pacienți cărora li se administrează tratament antiplachetar.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau a puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice, reprezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie de lungă durată sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale á demeure sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi, de asemenea, crescut prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de exemplu, senzaţie de amorţeală sau de

slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie. Nu există experienţă clinică, în aceste situaţii, privind utilizarea rivaroxaban 2,5 mg și a medicamentelor antiplachetare. Administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie oprită conform indicațiilor din informațiile fabricantului privind prescrierea. Se ia în considerare profilul farmacocinetic al rivaroxaban pentru a reduce riscul potenţial de sângerare asociat cu utilizarea concomitentă a rivaroxaban şi realizarea rahianesteziei (epidurală/spinală) sau a puncţiei spinale. Plasarea sau ȋndepărtarea unui cateter epidural sau puncţia lombară se realizează cel mai bine atunci când efectul anticoagulant al rivaroxaban este estimat a fi scăzut (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, momentul exact pentru fiecare pacient de a ajunge la un efect anticoagulant suficient de scăzut nu este cunoscut.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea rivaroxaban 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform recomandărilor prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei. Administrarea rivaroxaban trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant (vezi pct. 5.2)

Pacienţi vârstnici Înaintarea în vârstă poate duce la creşterea riscului hemoragic (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Reacţii dermatologice În timpul supravegherii după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii cutanate grave, inclusiv sindromul Stevens-Johnson/necroliză epidermică toxică şi sindromul DRESS, în asociere cu utilizarea de rivaroxaban (vezi pct. 4.8). Pacienţii prezintă cel mai mare risc la aceste reacţii adverse la începutul tratamentului: debutul reacţiilor are loc în majoritatea cazurilor în timpul primelor săptămâni de tratament. Administrarea de rivaroxaban trebuie oprită la prima apariţie a unei erupţii cutanate severe (de exemplu, erupție care se extinde, intensă şi/sau formare de vezicule), sau în caz de orice alte semne de hipersensibilitate asociate cu leziuni ale mucoaselor.

Informaţii cu privire la excipienţi Enkia conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Siguranţa utilizării rivaroxaban a fost evaluată în treisprezece studii pivot de fază III (vezi Tabelul 1).

În total, 69608 de pacienți adulți din nouăsprezece studii de fază III și 488 de copii și adolescenți din două studii de fază II și două studii de fază III au fost expuși la rivaroxaban.

Tabelul 1: Numărul de pacienţi studiaţi, doza zilnică totală şi durata maximă a tratamentului în studiile de fază III la copii și la adulți Indicaţie Număr de Doza zilnică totală Durata maximă pacienţi de tratament

Prevenirea tromboembolismului venos 6097 10 mg 39 zile (TEV) la pacienţii adulţi la care se efectuează intervenţii chirurgicale de elecţie pentru substituţia şoldului sau a genunchiului Prevenirea TEV la pacienţii cu 3997 10 mg 39 zile afecţiuni medicale Tratamentul trombozei venoase 6790 Zilele 1 – 21: 30 mg 21 luni profunde (TVP), emboliei pulmonare Începând cu ziua 22: 20 (EP) şi prevenirea recurenţei mg După cel puțin 6 luni: 10 mg sau 20 mg Tratamentul TEV și prevenirea 329 Doză ajustată cu 12 luni recurenței TEV la nou-născuții la greutatea corporală termen și copiii cu vârsta sub 18 ani pentru a atinge o după inițierea tratamentului expunere similară cu cea anticoagulant standard observată la adulții tratați pentru TVP cu 20 mg de rivaroxaban o dată pe zi

Prevenirea accidentului vascular 7750 20 mg 41 luni cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor 10225 5 mg sau respectiv 10 31 luni aterotrombotice la pacienţi după un mg, administrat sindrom coronarian acut (SCA) concomitent fie cu AAS sau AAS plus clopidogrel sau ticlopidină Prevenirea evenimentelor 18.244 5 mg administrat 47 luni aterotrombotice la pacienţi cu concomitent cu AAS sau BAC/BAP 10 mg în monoterapie 3256 5 mg administrat 42 luni concomitent cu AASPacienţi la care s-a administrat cel puţin o doză de rivaroxaban Din studiul VOYAGER PAD

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent la pacienţii la care se administrează rivaroxaban au fost hemoragiile (vezi de asemenea pct. 4.4 şi „Descrierea reacţiilor adverse selectate” de mai jos) (Tabelul 2). Hemoragiile raportate cel mai frecvent au fost epistaxisul (4,5%) şi hemoragia de tract gastrointestinal (3,8%).

Tabelul 2: Incidența evenimentelor hemoragice și a anemiei la pacienții expuși la rivaroxaban în cadrul studiilor de fază III pediatrice și la adulți finalizate Indicație Orice hemoragie Anemie Prevenirea tromboembolismului venos (TEV) 6,8% dintre 5,9% dintre pacienți la pacienții adulți la care se efectuează pacienți intervenții chirurgicale de elecție pentru substituția șoldului sau a genunchiului

Prevenirea tromboembolismului venos la 12,6% dintre 2,1% dintre pacienți pacienții cu afecțiuni medicale pacienți Tratamentul TVP, EP și prevenirea recurenței 23% dintre pacienți 1,6% dintre pacienți

Tratamentul TEV și prevenirea recurenței TEV 39,5% dintre 4,6% dintre pacienți la nou-născuții la termen și copiii cu vârsta sub pacienți 18 ani după inițierea tratamentului anticoagulant standard Prevenirea accidentului vascular cerebral și a 28 la 100 pacient- 2,5 la 100 pacient-ani emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație ani atrială non-valvulară

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 22 la 100 pacient- 1,4 la 100 pacient-ani pacienți după un SCA ani

Prevenirea evenimentelor aterotrombotice la 6,7 la 100 pacient- 0,15 la 100 pacient-ani pacienţi cu BAC/BAP ani

8,38 la 100 pacient- 0,74 la 100 pacient-ani # ani

• Pentru toate studiile efectuate cu rivaroxaban se colectează, raportează și evaluează toate evenimentele hemoragice. În studiul COMPASS există o incidență redusă a anemiei, deoarece s-a aplicat o abordare selectivă pentru colectarea evenimentelor adverse. A fost aplicată o abordare selectivă a colectării evenimentelor adverse

# Din studiul VOYAGER PAD

Tulburări hematologice şi limfatice Anemie Trombocitoză (incluzând (inclusiv rezultate ale creşterea parametrilor de numărului de laborator trombocite)A, corespunzătoare trombocitopenie ) Tulburări ale sistemului imunitar Reacţie alergică, Reacţii dermatită anafilactice, alergică, inclusiv şoc angioedem şi anafilactic edem alergic Tulburări ale sistemului nervos Ameţeli, Hemoragie cefalee cerebrală şi intracraniană, sincopă Tulburări oculare Hemoragie oculară (inclusiv hemoragie conjunctivală) Tulburări cardiace Tahicardie Tulburări vasculare Hipotensiune arterială, hematom Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis, Pneumonie hemoptizie eozinofilică Tulburări gastrointestinale

Gingivoragie, Xerostomie Hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (inclusiv rectoragie), dureri gastrointestinal e şi abdominale, dispepsie, greaţă, constipaţieA, diaree, vărsăturiA Tulburări hepatobiliare Creşterea Insuficiență Icter, creştere a valorilor valorilor serice hepatică, bilirubinemiei conjugate ale creştere a (cu sau fără creştere transaminazelor valorilor concomitentă a bilirubinemiei, ALT), colestază, hepatită creştere a (inclusiv afectare valorilor hepatocelulară) plasmatice ale fosfatazei alcalineA, creştere a valorilor plasmatice ale GGTA Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Prurit (incluzând Urticarie Sindrom Stevens-cazuri mai puţin Johnson/Necroliză frecvente de epidermică toxică, prurit Sindrom DRESS generalizat), erupţie cutanată tranzitorie, echimoze, hemoragie cutanată şi subcutanată Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Durere la nivelul Hemartroză Hemoragie musculară Sindrom de extremităţilorA compartiment, secundar hemoragiei Tulburări renale şi ale căilor urinare

• S-a aplicat o abordare selectivă prespecificată pentru colectarea evenimentelor adverse în studiile de fază III selectate. Incidența reacțiilor adverse nu a crescut și nu a fost identificată nicio reacție adversă nouă la medicament după analiza acestor studii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Din cauza modului farmacologic de acţiune, administrarea rivaroxaban poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare evidentă sau ocultă la nivelul oricărui ţesut sau organ, cu determinarea unei anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea (inclusiv un final letal) vor varia în funcţie de localizarea, intensitatea sau gradul de extindere al hemoragiei/anemiei (vezi pct. 4.9 „Abordarea terapeutică a sângerării”). În studiile clinice, hemoragii ale mucoaselor (de exemplu, epistaxis, hemoragie gingivală,

gastrointestinală, genito-urinară, inclusiv hemoragie vaginală anormală sau hemoragie menstruală crescută) şi anemia au fost observate mai frecvent în timpul tratamentului de lungă durată cu rivaroxaban, comparativ cu tratamentul AVK. Astfel, în plus faţă de supravegherea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului ar putea fi importante pentru detectarea hemoragiilor oculte și cuantificarea relevanței clinice a hemoragiei declarate, pentru a fi astfel urmărite. Riscul de sângerare poate fi crescut la anumite categorii de pacienţi, de exemplu cei cu hipertensiune arterială severă necontrolată şi/sau sub tratament concomitent ce influenţează hemostaza (vezi pct. 4.4 „Risc hemoragic”). Sângerarea menstruală poate fi intensificată şi/sau prelungită. Complicaţiile hemoragice se pot prezenta sub formă de slăbiciune, paloare, ameţeală, cefalee sau edeme inexplicabile, dispnee sau şoc de etiologie neprecizată. În unele cazuri, s-au observat simptome ale cardiopatiei ischemice din cauza anemiei cum sunt angina pectorală sau durerea precordială. În urma administrării rivaroxaban s-au raportat complicaţii cunoscute secundare sângerării severe, cum este sindromul de compartiment şi insuficienţa renală cauzată hipoperfuzie. Prin urmare, la oricare pacient sub terapie anticoagulantă trebuie luată în considerare posibilitatea de hemoragie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro