Lenalidomida Alkaloid-Int 10 mg

Tratamentul cu Lenalidomidă Alkaloid-INT trebuie supravegheat de către un medic cu experiență în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicațiile descrise mai jos:

• Acest regim de dozaj va fi modificat în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct. 4.4).
• Ajustările de doze, în timpul tratamentului și la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
• În cazul apariției neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților.
• Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și va lua doza următoare a doua zi, la ora obișnuită.

Doze Mielom multiplu nou diagnosticat (MMND)

• Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranței.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puțin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandatăª Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia doza inițială, o dată pe zi este singura formă de toxicitate observată Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, ependente de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei

Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

În cazul toxicității hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza inițială) după ameliorarea funcției măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puțin 2 cicluri consecutive: NAN ≥ 1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

• Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienți neeligibili pentru transplant

Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).

Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa Doza inițială 25 mg Nivel de dozaj -1 20 mg Nivel de dozaj -2 15 mg Nivel de dozaj -3 10 mg Nivel de dozaj -4 5 mg Nivel de dozaj -5 2,5 mg ª Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 1 x 109/l când neutropenia este Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu singura formă de toxicitate observată doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, dependente nivelul de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

• Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Melfalan Prednison Doza inițială 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg Nivel de dozaj -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Nivel de dozaj -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Nivel de dozaj -3 2,5 mg Nu este cazul 0,25 mg/kg a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (FSC-G) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă și melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu < 30 x 109/L Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi.

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandatăa Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu este singura formă de toxicitate observată doza inițială, o dată pe zi

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, dependente nivelul de dozaj -1, o dată pe zi de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

• Întreținerea cu lenalidomidă la pacienții care au fost supuși transplantului autolog de celule stem (TACS) Întreținerea cu lenalidomidă trebuie inițiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienții fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN este < 1,0 x 109/l, și/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariția intoleranței. După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

Etapele reducerii dozelor Doza inițială (10 mg) În cazul creșterii dozei (15 mg) a Nivel de dozaj -1 5 mg 10 mg Nivel de dozaj -2 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg Nivel de dozaj -3 Nu este cazul 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) Nu administrați doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) a După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când numărul de neutrofile Acțiune terapeutică recomandată a Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0.5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Mielom multiplu cu cel puțin un tratament anterior Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament și, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile. Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecțiunea și starea bolii pacientului.

• Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată până la valori < 30 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la Revine la valori ≥ 30 x 109/l nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidom sub 30 x 109/l Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi

• Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată a Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu este singura formă de toxicitate observată doza inițială, o dată pe zi Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă și Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, nivelul de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi. a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei

Sindroame mielodisplazice (SMD) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l.

Doza recomandată Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Etapele reducerii dozelor Doza inițială 10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj-1 5,0 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj -2 2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Nivel de dozaj -3 2,5 la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade până la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l în cel Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când numărul următorul nivel inferior de dozaj (nivel de de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în orice dozaj -1, – 2 sau -3)

moment

Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 0,5 x 10 /l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, – 2 sau -3)

Întreruperea administrării lenalidomidei Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Limfom cu celule de manta Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Etapele reducerii dozelor Doza inițială 25 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -1 20 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -2 15 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -3 10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -4 5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile Nivel de dozaj -5 2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile1 5 mg o dată la două zile în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile 1 – În țările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă.

Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 50 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și x 109/l efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la Revine la valori ≥ 60 x 10 /l următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5

Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sau efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Scade la valori < 1 x 10 /l cu febră asociară

Când NAN Acțiune terapeutică recomandată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 1 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau sau scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociară (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5 Limfom folicular (LF) Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l, cu excepția cazului în care este dependent de infiltrarea măduvei osoase de către limfom.

Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, pentru cel mult 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 pe cale intravenosă (i.v.) în fiecare săptămână, în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 zile, de la ciclul 2 la ciclul 5.

Etapele reducerii dozelor Doza inițială 20 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -1 15 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -2 10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile Nivel de dozaj -3, 5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile

Pentru ajustări ale dozei ca urmare a toxicității rituximabului, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

Trombocitopenie Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 50 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și 109/l efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj – Revine la valori ≥ 50 x 109/l 2, -3). Nu se administrează doze sub

nivelul de dozaj -3.

Număr absolut de neutrofile (NAN) – neutropenie Când NAN Acțiune terapeutică recomandatăª Scade la valori < 1,0 x 10 /l timp de cel puțin Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și 7 zile sau efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile Scade la valori < 1,0 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau Scade la valori < 0,5 x 10 /l Revine la valori ≥ 1,0 x 10 /l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1) Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau scădere la și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la Revine la valori ≥ 1 x 10 /l următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -3 La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se adaugă factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G)

Limfom cu celule de manta (LCM) sau Limfom folicular (LF) Sindrom de liză tumorală (SLT) Tuturor pacienților trebuie să li se administreze profilaxie pentru SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent, conform liniilor directoare instituționale) și aceștia trebuie să fie bine hidratați (pe cale orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pe o perioadă mai lungă, în funcție de indicațiile clinice. În vederea monitorizării pentru SLT, pacienților trebuie să li se recolteze sânge pentru analize de biochimie săptămânal în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice. Tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat (în doză de întreținere) la pacienții cu SLT conform rezultatelor analizelor de laborator sau cu SLT clinic de gradul 1 sau, la latitudinea medicului, se va reduce doza cu un nivel de dozaj și se va continua administrarea lenalidomidei. Trebuie asigurată hidratarea viguroasă pe cale intravenoasă și se va acorda tratament medical corespunzător, conform standardului de asistență medicală local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesar tratamentul cu rasburicază pentru scăderea hiperuricemiei. Se va lua în considerare spitalizarea pacientului, în funcție de decizia medicului. La pacienții cu SLT clinic de gradul 2 – 4 se va întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se va recolta sânge pentru analize de biochimie săptămânal sau conform indicațiilor clinice. Trebuie asigurată hidratarea viguroasă pe cale intravenoasă și se va acorda tratament medical corespunzător, conform standardului de asistență medicală local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Tratamentul cu rasburicază și spitalizarea pacientului se vor efectua în funcție de decizia medicului. Când SLT se rezolvă la gradul 0, se va relua tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj, în funcție de decizia medicului (vezi pct 4.4).

Reacție de exacerbare tumorală La latitudinea medicului, tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat la pacienții cu reacție de exacerbare tumorală (RET) de gradul 1 sau 2 fără întrerupere sau modificare: La latitudinea medicului, se poate administra tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată de acțiune și/sau analgezice narcotice. La pacienții cu RET de gradul 3 sau 4, se întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se începe tratamentul cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice. Când RET se rezolvă la ≤ gradul 1, se reia tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de dozaj pentru tot restul ciclului. Pacienții pot fi tratați pentru gestionarea simptomelor conform ghidurilor de tratament pentru RET de gradul 1 și 2 (vezi pct. 4.4).

Toate indicațiile În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe și se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcție de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupțiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupției cutanate de gradul 4, erupției cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacții.

Grupe speciale de pacienți

• Copii și adolescenți Lenalidomidă Alkaloid-INT nu trebuie utilizat la copii și adolescenți de la naștere și până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranță (vezi pct. 5.1).

• Vârstnici Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienții cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani la pacienți cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 ani și la pacienți cu limfom cu celule de manta cu vârsta de până la 88 de ani (vezi pct. 5.1

Deoarece pacienții vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcție renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant Pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani și mai mare trebuie să fie evaluați prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienților cu vârsta mai mare de 75 ani tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza inițială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienții cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison.

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani și peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și reacțiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puțin tolerat de pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat și vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populația mai tânără. Acești pacienți au întrerupt într-o proporție mai mare tratamentul pe motiv de intoleranță (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 și evenimente adverse grave), comparativ cu pacienții cu vârsta < 75 ani.

Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior Procentul de pacienți cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferență între acești pacienți și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziție mai mare la pacienții mai vârstnici.

Sindroame mielodisplazice Pentru pacienții cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului.

Limfom cu celule de manta În cazul pacienților cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Limfom folicular Pentru pacienții cu limfom folicular cărora li se administrează tratament cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a evenimentelor adverse este similară la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste,comparativ cu pacienții sub vârsta de 65 ani. În general nu s-au observat diferențe în ceea privește eficacitatea între cele două grupe de vârstă.

• Pacienți cu insuficiență renală Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienții cu grade mai pronunțate de insuficiență renală pot avea o toleranță redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multiplu, sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular. Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul inițierii terapiei și pe parcursul tratamentului, în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu insuficiență renală în stadiu final. Nu există experiență cu studii de fază 3 privind insuficiența renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

Mielom multiplu Funcția renală (CLcr) Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) trebuie administrată după dializă. Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Sindroame mielodisplazice Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei Insuficiență renală moderată Doza inițială 5 mg o dată pe zi (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj – 2,5 mg o dată pe zi 1 (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj – 2,5 mg la fiecare două zile 2 (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală severă Doza inițială 2,5 mg o dată pe zi (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor dializă) repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj – 2,5 mg la fiecare două zile 1 (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

2,5 mg de două ori pe săptămână Nivel de dozaj – 2 (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) Doză inițială 2,5 mg o dată pe zi (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) repetitive de 28 zile) În zilele cu dializă, doza trebuie Nivel de dozaj – 2,5 mg la fiecare două zile administrată după efectuarea dializei. 1 (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) Nivel de dozaj 2,5 mg de două ori pe săptămână -2 (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

• Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus.

Limfom cu celule de manta Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile) Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă. Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Limfom folicular Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile) Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1, 2 (30 ≤ Clcr < 60 ml/minut) Insuficiență renală severă 5 mg, o dată pe zi (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă. ¹ Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul a tolerat tratamentul. Pentru pacienții cu doză inițială de 10 mg, în cazul scăderii dozei pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau pentru altă toxicitate de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida doza nu trebuie scăzută sub 5 mg la fiecare două zile sau 2,5 mg o dată pe zi. Pacienții cu insuficiență renală severă sau IRSF au fost excluși din studiu.

După inițierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienții cu insuficiență renală trebuie să se bazeze pe toleranța individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

• Pacienți cu insuficiență hepatică Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienții cu insuficiență hepatică și nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Mod de administrare Administrare orală. Lenalidomidă Alkaloid-INT capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeași oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente, înainte de inițierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Atenționări privind sarcina Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale severe, cu risc vital. La maimuțe lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui effect teratogen al lenalidomidei la om.

Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află la vârsta fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află la vârsta fertilă Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii:

• Vârsta peste 50 ani și amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (Amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la
• vârsta fertilă)
• Insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
• Salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
• Genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Recomandări Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare: Pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt Pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului Pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree Pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace Pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

Pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină Pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora cel puțin la fiecare 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată Pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauție, și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții: Să înțeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă Să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor și/sau oprirea tratamentului. Să înțeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Lenalidomidă Alkaloid-INT, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia Lenalidomidă Alkaloid-INT, pacientul trebuie să își informeze imediat medicul curant și să își trimită partenera la un medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.

Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că: Pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere Pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus.

Contracepție Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate: Implantul Dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU) Acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard Sterilizarea tubară Rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative Anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, și, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie. Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, din cauza riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Teste de sarcină Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică o abstinență totală și continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile aflate la vârsta fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.

Înaintea inițierii tratamentului Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor și încheierea tratamentului Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puțin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.

Precauții suplimentare Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.

Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.

Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei. Femeile gravide sau care suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 6.6).

Materiale educative, restricții privind prescrierea și distribuția Pentru a ajuta pacienții să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deținătorul autorizației de punere pe piață va furniza personalului medical materiale educative care să accentueze atenționările privind efectul teratogen prevăzut al lenalidomidei și să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum și la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienții și pacientele cu privire la riscul teratogen prevăzut și măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii și să pună la dispoziția pacienților broșura cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului și/sau un instrument echivalent, în conformitate cu sistemul național de implementare a cardurilor pentru pacienți. În colaborare cu fiecare Autoritate Națională Competentă a fost implementat un sistem de distribuție controlată la nivel național. Sistemul de distribuție controlată include utilizarea unui card al pacientului și/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii și/sau distribuției și de colectare a datelor detaliate referitoare la indicații, pentru a monitoriza îndeaproape utilizarea în afara indicațiilor de pe etichetă în cadrul teritoriului național. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripției medicale și distribuția ar trebui să aibă loc în aceeași zi. Distribuția lenalidomidei la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere și după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical. Prescrierile pentru femeile aflate la vârsta fertilă pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de 4 săptămâni, conform schemelor de administrare pentru indicațiile aprobate (vezi pct. 4.2), iar prescrierile pentru toți ceilalți pacienți pot fi pentru o durată maximă a tratamentului de 12 săptămâni.

Alte atenționări și precauții speciale pentru utilizare Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienții sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți și în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienții cu factori de risc cunoscuți – inclusiv antecedente de tromboză – trebuie să fie monitorizați îndeaproape și trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasă și arterială La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară). Riscul de tromboembolie venoasă a fost observat în măsură mai mică la administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan și prednison.

La pacienții cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară), față de pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 și 4.8).

La pacienții cu mielom multiplu, combinația de lenalidomidă și dexametazonă este asociată cu o creștere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic și eveniment cerebrovascular), această creștere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison. Riscul de tromboembolie arterială este mai scăzut la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în combinație cu alt medicament.

În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru apariția tromboemboliei – inclusiv tromboză anterioară – trebuie să fie monitorizați îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot crește, de asemenea, riscul apariției unei tromboze la acești pacienți. În consecință, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot crește riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituție hormonală, trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentrația hemoglobinei depășește 12 g/dl.

Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească cu atenție apariția semnelor și simptomelor de tromboembolie. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispneea, durerea toracică, tumefierea membrelor superioare și inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienții prezentând factori suplimentari de risc pentru apariția trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți în cazul fiecărui pacient.

Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt și trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant și tratarea oricăror complicații ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza inițială, în funcție de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.

Hipertensiune pulmonară La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenia și trombocitopenia Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă sunt reprezentate de neutropenie și trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la inițierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite și formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei și a hematocritului. La pacienții cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la fiecare 2 săptămâni în Ciclurile 3 și 4 și la începutul fiecărui ciclu după aceea. La pacienții cu limfom folicular, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea săptămânală în primele 3 săptămâni ale Ciclului 1 (28 zile), la fiecare 2 săptămâni în timpul ciclurilor 2 – 4 și la începutul fiecărui ciclu după aceea. Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). În cazul apariției neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile. Se recomandă ca pacienții și medicii să urmărească cu atenție apariția semnelor și simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii și epistaxis, în special în cazul pacienților cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice). Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudență.

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care au fost supuși TACS și sunt tratați cu terapie de întreținere cu lenalidomidă Reacțiile adverse din CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute și TACS (HDM/TACS), precum și evenimente din perioada tratamentului de întreținere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreținere. În IFM 2005-02, reacțiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreținere.

În ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în grupele cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupele cu terapie de întreținere cu placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat întreținerea cu lenalidomidă la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS (32,1% față de 26,7% [16,1% față de 1,8% după începerea tratamentului de întreținere în CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% față de 0% în IFM 2005-02). Pacienții trebuie consiliați să raporteze prompt episoadele febrile, putând fi necesară o întrerupere a tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 și 4 a fost observată cu o frecvență mai mare în grupele cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupele cu terapie de întreținere cu placebo în cadrul a 4 studii care au evaluat întreținerea cu lenalidomidă la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS (37,5% față de 30,3% [17,9% față de 4,1% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 13,0% față de 2,9% în IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienții și medicii să monitorizeze cu atenție apariția semnelor și simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteșii și epistaxis, în special în cazul pacienților cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în grupul de tratament cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (RVd) comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupele de tratament cu RVd și Rd (0,0% față de 0,4%). Pacienții trebuie instruiți să raporteze cu promptitudine episoadele febrile; poate fi necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai crescută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% față de 9,4%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Neutropenia de gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupele de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă decât în grupul comparator (8,5% din grupele Rd [tratament continuu] și Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor tratați cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă din grupele Rd și Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor tratați cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupele de tratament Rd și Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison În studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison și lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] și la pacienții tratați cu melfalan, prednison și lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent (1,7% la pacienții tratați cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniei de gradul 3 și gradul 4 (40,4% la pacienții tratați cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienții tratați cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

• Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior La pacienții cu mielom multiplu cu cel puțin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent (0,6% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniilor de gradul 3 și de gradul 4 (9,9% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% și 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

Sindroame mielodisplazice La pacienții cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3 și 4 și trombocitopeniei, comparativ cu pacienții cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8).

Limfom cu celule de manta Tratamentul cu lenalidomidă la pacienții cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidență a neutropeniei de gradul 3 și 4, comparativ cu pacienții din grupul de control (vezi pct. 4.8).

Limfom folicular Combinația de lenalidomidă și rituximab la pacienții cu limfom folicular este asociată cu o frecvență crescută a neutropeniei de gradul 3 și 4, comparativ cu pacienții din grupul cu placebo/rituximab. Episoadele de neutropenie febrilă și trombocitopenie de gradul 3 și 4 au fost observate mai frecvent în grupul cu lenalidomidă/rituximab (vezi pct. 4.8).

Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism și cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităților înaintea inițierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea inițială și continuă a funcției tiroidiene.

Neuropatia periferică Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaște că determină o neuropatie periferică severă. Nu s-a înregistrat o creștere în apariția neuropatiei periferice pentru lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau melfalan și prednison sau pentru lenalidomidă în monoterapie sau pentru utilizarea de lungă durată a lenalidomidei în tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.

Combinația de lenalidomidă cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă la pacienți cu mielom multiplu este asociată cu o frecvență crescută a neuropatiei periferice. Frecvența a fost mai scăzută în cazul administrării bortezomib pe cale subcutanată. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4.8 și RCP pentru bortezomib.

Reacția de exacerbare tumorală și sindromul de liză tumorală Deoarece lenalidomida are acțiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariția complicațiilor datorate sindromului de liză tumorală (SLT). Au fost raportate cazuri de SLT și reacție de exacerbare tumorală (RET), inclusiv cazuri fatale (vezi pct. 4.8).Pacienții care prezintă riscul de a dezvolta SLT și RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acționeze cu prudență atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienți. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creșterea dozei, și se impune adoptarea măsurilor de precauție corespunzătoare.

Limfom cu celule de manta Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea RET. Pacienții cu o valoare a Indicelui de prognostic internațional pentru limfom cu celule de manta (MIPI) mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea începerii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienții din studiile MCL-002 și MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).

Limfom folicular Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita PB. Pacienții care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să li se administreze profilaxie pentru SLT; în plus, li se va recolta săptămânal sânge pentru efectuarea analizelor de biochimie în timpul primului ciclu sau pentru mai mult timp, după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Încărcătura tumorală Limfom cu celule de manta Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienților cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opțiuni de tratament.

Deces prematur În cadrul studiului MCL-002, a existat o creștere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienții cu încărcătură tumorală mare la momentul inițial sunt supuși unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă și 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) și 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

Evenimente adverse În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienți cu încărcătură tumorală mare au fost retrași din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacienții cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizați pentru a depista reacțiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariție a reacției de exacerbare tumorală (RET). Consultați pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puțin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Reacții alergice și reacții cutanate severe S-au raportat cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN și DRESS, la pacienții tratați cu lenalidomidă (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor prescriptori și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie oprit în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupțiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau DRESS și nu trebuie reluat după ce a fost oprit din cauza apariției acestor reacții. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacții cutanate, în funcție de severitate. Pacienții cu antecedente de reacții alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizați, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

Intoleranța la lactoză Capsulele de Lenalidomidă Alkaloid-INT conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tumori maligne primare suplimentare În studiile clinice la pacienții cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creștere a incidenței tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

În cadrul studiilor clinice la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidență de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidență de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan și prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidența TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan și prednison (0,79 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidență de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, rata incidenței TMPS hematologice a fost de 0,00 – 0,16 per 100 persoane-ani, iar rata incidenței TMPS solide, de 0,21 – 1,04 per 100 persoane-ani.

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul NDMM după transplantul de celule stem. Deși acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare și se utilizează Lenalidomidă Alkaloid-INT pentru aceste cazuri.

Rata incidenței afecțiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD și tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament cu lenalidomidă și 0,58 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane-ani pentru pacienții expuși la lenalidomidă după TACS și 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienții care nu au fost expuși la lenalidomidă după TACS). Rata incidenței TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament cu lenalidomidă și 1,05 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienții expuși la lenalidomidă după TACS și 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienții care nu au fost expuși la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariției TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare și TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienții înaintea și în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariția TMPS și să instituie tratamentul după cum este indicat.

Progresia către leucemie mieloidă acută în SMD cu risc scăzut și intermediar-1 Cariotip Variabilele inițiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții depedenți de transfuzii și cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut și intermediar-1, subiecții cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienții cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară.

În consecință, nu se cunoaște raportul beneficiu/risc al lenalidomidă când SMD este asociat cu Del (5q) și citogenetică complexă.

Statusul TP53 O mutație TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienții cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q și este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS- 004), frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienții cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a colorației nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutația TP53) și de 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8).

Progresia în alte neoplasme în limfomul cu celule de manta În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B și cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezintă riscuri identificate.

Tumori maligne primare suplimentare în limfomul folicular În cadrul unui studiu clinic privind iNHL recidivant/refractar, care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu s-a observat un risc crescut de apariție a TMPS în grupul cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab. TMPS hematologice de LMA au avut o rată de incidență de 0,29 la 100 persoane-ani în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab. Rata de incidență a TMPS hematologice și solide (excluzând cancerul de piele nemelanomatos) a fost de 0,87 la 100 persoane-ani în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab, cu o perioadă mediană de urmărire de 30,59 luni (interval cuprins între 0,6 și 50,9 luni). Cancerele de piele nemelanomatoase reprezintă riscuri identificate și includ carcinoamele cutanate cu celule scuamoase sau carcinoamele cu celule bazale.

Medicii trebuie să monitorizeze pacienții pentru a depista apariția TMPS. Atunci când se ia în considerare tratamentul cu lenalidomidă, trebuie avut în vedere atât beneficiul potențial al tratamentului cu lenalidomidă, cât și riscul de TMPS.

Tulburări hepatice Insuficiența hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficiență hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică și hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicității severe induse medicamentos rămân necunoscute, deși, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, nivelurile inițiale ridicate ale enzimelor hepatice și, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcției hepatice, în general asimptomatice și reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile inițiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienții cu insuficiență renală pentru a se evita concentrațiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hematologice și hepatotoxicității cu frecvență mai mare. Se recomandă monitorizarea funcției hepatice, în special în cazul în care există o infecție hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaște faptul că provoacă disfuncție hepatică.

Infecție cu sau fără neutropenie Pacienții cu mielom multiplu sunt predispuși la apariția infecțiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariție a infecțiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienții cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant și tratament de întreținere cu lenalidomidă în comparație cu placebo, la pacienții cu MMND care au fost supuși TACS. Infecțiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puțin de o treime din pacienți. Pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru infecții trebuie monitorizați cu atenție. Toți pacienții trebuie să fie consiliați să ceară asistență medicală cu promptitudine, la primul semn de infecție (de exemplu tuse, febră etc.), permițând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severității.

Reactivare virală La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infecției cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv decese, au fost raportate în asociere cu lenalidomida. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. Cazurile au fost în general raportate la pacienții tratați concomitent cu dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau comportamentale. Pacienții trebuie de asemenea sfătuiți să informeze partenerul de viață sau persoanele care au grijă de pacienți cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care pacientul nu le observă singur.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, examinare prin rezonanță magnetică cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin amplificare genică a polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea JCV. Un rezultat negativ al testării PCR pentru depistarea JCV nu exclude prezența LMP. Monitorizarea și evaluarea suplimentare pot fi necesare dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de lenalidomidă trebuie oprită permanent.

Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranței (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienții cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status de performanță ECOG ≥ 2 sau Clcr < 60 ml/minut. Pacienții trebuie să fie evaluați cu atenție privind capacitatea de toleranță a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul de performanță ECOG ≥ 2 sau Clcr < 60 ml/minut (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Cataractă Cataracta a fost raportată cu frecvență sporită la pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuității vizuale.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienții care au fost supuși TACS și sunt tratați cu terapie de întreținere cu lenalidomidă Pentru a determina reacțiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacțiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum și evenimente din perioada tratamentului de întreținere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreținere, sugerează că frecvențele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreținere. În IFM 2005-02, reacțiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreținere. Reacții adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul întreținerii cu lenalidomidă comparative cu placebo au fost: pneumonie (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02 infecție pulmonară (9,4% [71,9% după începerea tratamentului de întreținere]), din CALGB 100104

În studiul IFM 2005-02, reacțiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronșită (47,4%), diaree (38,9%), nazofaringită (34,8%) spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) și febră cu valori mari (20,5%).

În studiul CALGB 100104 reacțiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreținere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreținere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupție cutanată (31,7% [25,0%]), infecția tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) și anemie (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost: Hipotensiune arterială (6,5%), infecție pulmonară (5,7%), deshidratare (5,0%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost: Fatigabilitate (73,7%), neuropatie periferică (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd și Rd18) comparativ cu melfalan, prednison și talidomidă (MPT) au fost: pneumonie (9,8%) insuficiență renală (inclusiv acută) (6,3%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18 comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupții cutanate tranzitorii (24,3%), inapetență (23,1%), tuse (22,7%), febră (21,4%) și spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison Reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de melfalan, prednison și lenalidomidă, urmată de tratament de întreținere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison și lenalidomidă, urmată de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison și placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost: neutropenie febrilă (6,0%) anemie (5,3%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p comparativ cu MPp+p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipație (34,0%), diaree (33,3%), erupții cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetență (23,7%) și astenie (22,0%).

Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior În două studii de fază 3 controlate cu placebo, la 353 pacienți cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă și la 351 pacienți asocierea placebo/dexametazonă.

Cele mai grave reacții adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost: tromboembolia venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4) neutropenia de gradul 4 (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvent observate reacții adverse, care au apărut mai frecvent în cazul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă comparativ cu placebo și dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 și MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipația (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) și erupțiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Sindroame mielodisplazice Profilul general de siguranță al lenalidomidei la pacienții cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienți, provenite dintr-un studiu de Fază 2 și un studiu de Fază 3. În studiul de Fază 2, toți cei 148 pacienți au primit tratament cu lenalidomidă. În studiul de Fază 3, la 69 pacienți s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienți s-a administrat lenalidomidă 10 mg și la 67 pacienți s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacțiilor adverse au avut tendința de a apărea pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.

Reacțiile adverse grave includ: tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4) neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă și trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacții adverse, care au apărut mai frecvent în grupele la care s-a administrat lenalidomidă comparativ cu grupul de control în studiul de Fază 3, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipația (19,6%), greața (19,6%), pruritul (25,4%), erupțiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) și spasmele musculare (16,7%).

Limfom cu celule de manta Profilul general de siguranță al lenalidomidei la pacienții cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienți dintr-un studiu de fază 2 randomizat, controlat, intitulat MCL-002. În plus, reacțiile adverse la medicament provenite din studiul de susținere MCL-001 au fost incluse în tabelul 3.

Reacțiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferență de cel puțin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost: Neutropenie (3,6%) Embolie pulmonară (3,6%) Diaree (3,6%)

Reacțiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipație (17,4%), pirexie (16,8%) și erupție cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creștere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienții cu încărcătură tumorală mare la momentul inițial sunt supuși unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă și 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) și 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1). În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienți cu încărcătură tumorală mare au fost retrași din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puțin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Limfom folicular Profilul general de siguranță al lenalidomidei în asociere cu rituximab la pacienții cu limfom folicular tratați anterior se bazează pe datele de la 294 pacienți din studiul NHL-007, un studiu de Fază 3 randomizat, controlat. În plus, reacțiile adverse la medicament provenite din studiul de susținere NHL- 008 au fost incluse în tabelul 5. Reacțiile adverse grave observate cel mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în cadrul studiului NHL-007 în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu placebo/rituximab, au fost: Neutropenie febrilă (2,7%) Embolie pulmonară (2,7%) Pneumonie (2,7%)

În cadrul studiului NHL-007, reacțiile adverse observate mai frecvent în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu grupul placebo/rituximab (cu o frecvență cu cel puțin 2% mai mare între grupe) au fost neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%).

Reacțiile adverse au fost incluse în categoria adecvată din tabelele de mai jos, conform celei mai mari frecvențe observate în oricare dintre studiile clinice principale.

Rezumat sub formă de tabel pentru monoterapia în MM Tabelul următor este derivat din datele obținute în timpul studiilor privind MMND la pacienții care au fost supuși TACS tratați cu terapie de întreținere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcție de durata mai lungă a tratamentului din grupele care au conținut lenalidomidă și au continuat până la progresia bolii față de grupele cu placebo în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

• Se aplică numai reacțiilor adverse grave la medicament ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacțiilor adverse selectate a Termenul EA combinat de „pneumonie include următorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie cu klebsiella, pneumonie cu legionella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, tulburări pulmonare, pneumonită b Termenul EA combinat de „septicemie” include următorii TP: septicemie bacteriană, septicemie pneumococică, șoc septic, septicemie stafilococică c Termenul EA combinat de „neuropatie periferică” include următorii termeni preferați (TP): neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, polineuropatie d Termenul EA combinat de „tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă profundă, tromboză, tromboză venoasă

Rezumatul pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupele ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupele de comparație din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente Hemoliză, anemie hemolitică Hipercoagulare, coagulopatie autoimună, anemie hemolitică Tulburări ale Mai puțin frecvente sistemului imunitar Hipersensibilitate^ Tulburări endocrine Frecvente Hipotiroidism Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente și de nutriție Hipokalemie◊,◊◊, hiperglicemie, Hipokalemie◊,◊◊, hiperglicemie, hipoglicemie, hipocalcemie◊, hipocalcemie◊, diabet zaharat◊, hiponatremie◊, deshidratare◊◊, hipofosfatemie, hiponatremie◊, inapetență◊◊, scădere în greutate hiperuricemie, gută, deshidratare◊◊, inapetență◊◊, Frecvente scădere în greutate Hipomagnezemie, hiperuricemie, hipercalcemie+ Tulburări psihice Foarte frecvente Frecvente Depresie, insomnie Depresie, insomnie Mai puțin frecvente Pierderea libidoului Tulburări ale Foarte frecvente Foarte frecvente sistemului nervos Neuropatii periferice◊◊, Neuropatii periferice◊◊ parestezie, amețeală◊◊, tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente Accident vascular cerebral◊, Frecvente amețeală◊◊, sincopă◊◊, nevralgie Ataxie, tulburări de echilibru, sincopă◊◊, nevralgie, disestezie Mai puțin frecvente Hemoragie intracraniană^, atac ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Cataractă, vedere încețoșată Cataractă

Frecvente Mai puțin frecvente Reducerea acuității vizuale Cecitate Tulburări acustice și Frecvente vestibulare Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus Tulburări cardiace Frecvente Frecvente Fibrilație atrială◊,◊◊, bradicardie Infarct miocardic (inclusiv acut)^◊, fibrilație atrială◊,◊◊, Mai puțin frecvente insuficiență cardiacă Aritmie, prelungirea intervalului congestivă◊, tahicardie, QT, flutter atrial, extrasistole insuficiență cardiacă◊,◊◊, ventriculare ischemie miocardică◊ Tulburări vasculare Foarte frecvente Foarte frecvente Evenimente de tromboembolie Evenimente de tromboembolie venoasă^, predominant venoasă, predominant tromboză tromboză venoasă profundă și venoasă profundă și embolie embolie pulmonară^◊,◊◊, pulmonară^◊,◊◊ hipotensiune arterială◊◊ Frecvente Frecvente Vasculită, hipotensiune Hipertensiune arterială, arterială◊◊, hipertensiune arterial echimoză^ Mai puțin frecvente Ischemie, ischemie periferică, tromboză de sinus venos intracranian Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee◊,◊◊, epistaxis^, tuse Detresă respiratorie◊, dispnee◊,◊◊, și mediastinale Frecvente durere pleuritică◊◊, hipoxie◊◊ Disfonie Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Frecvente Diaree◊,◊◊, constipație◊, durere Hemoragie gastrointestinală^,◊,◊◊, abdominală◊◊, greață, vărsături◊◊, obstrucție a intestinului dispepsie, xerostomie, stomatită subțire◊◊, diaree◊◊, constipație◊, durere Frecvente abdominală◊◊, greață, vărsături◊◊ Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, ulcer peptic hemoragic și gingivoragie)^,◊◊, disfagie

Mai puțin frecvente Colită, cecită Tulburări Foarte frecvente Frecvente hepatobiliare Valori crescute ale alanin Colestază◊, hepatotoxicitate, aminotransferazei, valori leziune hepatocelulară◊◊, valori crescute ale aspartat crescute ale alanin aminotransferazei aminotransferazei, valori anormale ale testelor funcției Frecvente hepatice◊ Leziune hepatocelulară◊◊, valori anormale ale testelor funcției Mai puțin frecvente hepatice◊, hiperbilirubinemie Insuficiență hepatică^

Mai puțin frecvente Insuficiență hepatică^ Afecțiuni cutanate și Foarte frecvente Frecvente ale țesutului Erupții cutanate◊◊, prurit Erupții cutanate◊◊ subcutanat Frecvente Mai puțin frecvente Urticarie, hiperhidroză, Reacție la medicament cu xerodermie, hiperpigmentare eozinofilie și simptome cutanată, eczemă, eritem sistemice◊◊

Mai puțin frecvente Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice◊◊, modificarea culorii pielii, reacție de fotosensibilitate Tulburări musculoscheletice Foarte frecvente Frecvente și ale Hipotonie musculară◊◊, spasme Hipotonie musculară◊◊, durere țesutului conjunctiv musculare, durere osoasă◊, osoasă◊, durere și disconfort durere și disconfort musculo-musculo-scheletice și ale scheletice și ale țesutului țesutului conjunctiv (inclusiv conjunctiv (inclusive dorsalgie◊,◊◊) dorsalgie◊,◊◊), durere la nivelul extremităților, mialgie, artralgie◊ Mai puțin frecvente Tumefiere articulară Frecvente Tumefiere articulară Tulburări renale și ale Foarte frecvente Mai puțin frecvente căilor urinare Insuficiență renală (inclusiv Necroză tubulară renală acută)◊,◊◊

Frecvente Hematurie^, retenție urinară, incontinență urinară

Frecvente Durere toracică◊,◊◊, letargie Investigații Foarte frecvente diagnostice Creșterea valorilor sangvine ale forsfatazei alkaline

Frecvente Creșterea nivelurilor proteinei C-reactive Leziuni, intoxicații și Frecvente complicații legate de Cădere, contuzie^ procedurile utilizate ◊◊Reacții adverse raportate ca fiind grave în cadrul studiilor clinice la pacienții cu NDMM cărora li se administrase lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacțiilor adverse selectate ◊ Reacții adverse raportate ca fiind grave în cadrul studiilor clinice la pacienții cu mielom multiplu tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau cu melfalan și prednison + Se aplică numai reacțiilor adverse grave la medicament

• Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienții cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control.

Rezumatul pentru monoterapie, prezentat sub formă tabelară Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta.

Infecții și infestări Foarte frecvente Foarte recvente Infecții bacteriene, virale și micotice Pneumonie◊ (inclusiv infecții oportuniste)◊ Frecvente Infecții bacteriene, virale și micotice ◊ (inclusiv infecții oportuniste), bronșită ◊ Tulburări hematologice Foarte frecvente Foarte frecvente Trombocitopenie^, ◊ ◊ și Trombocitopenie^, neutropenie^, ◊ limfatice neutropenie^, leucopenie leucopenie Frecvente,◊ Neutropenie febrilă^

Tulburări endocrine Foarte frecvente Hipotiroidism Tulburări metabolice și Foarte frecvente Frecvente ◊ de nutriție Inapetență Hiperglicemie, inapetență Frecvente Supraîncărcare cu fier, scădere în greutate Tulburări psihice Frecvente ◊~ Modificări ale dispoziției

Tulburări ale Foarte frecvente sistemului nervos Amețeală, cefalee

Frecvente Parestezie Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic acut^,◊, fibrilație atrială◊, insuficiență cardiacă◊ Tulburări vasculare Frecvente Frecvente Hipertensiune arterială, hematom Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă și embolie,◊ pulmonară^ Tulburări respiratorii, Foarte frecvente toracice și mediastinale Epistaxis^

Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente ◊ ◊ intestinale Diaree, durere abdominală Diaree, greață, dureri dentare (inclusiv superioară), greață, vărsături, constipație

Frecvente Xerostomie, dispepsie Tulburări Frecvente Frecvente hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcției Valori anormale ale testelor funcției hepatice hepatice

Infecții și infestări Foarte frecvente Frecvente Infecții bacteriene, virale și micotice Infecții bacteriene, virale și micotice (inclusiv infecții oportuniste)◊, (inclusiv infecții oportuniste)◊, rinofaringită, pneumonie◊ pneumonie◊

Frecvente Sinuzită Tumori benigne, Frecvente Frecvente maligne și Reacție de exacerbare tumorală Reacție de exacerbare tumorală, nespecificate (incluzând cancer de piele cu celule chisturi și polipi) scuamoase^,◊, carcinom cu celule bazale^,◊

Tulburări metabolice și Foarte frecvente Frecvente ◊ de nutriție Inapetență, scădere în greutate, Deshidratare, hiponatremie, hipokaliemie hipocalcemie Frecvente ◊ Deshidratare Tulburări psihice Frecvente Insomnie Tulburări ale Frecvente Frecvente sistemului nervos Disgeuzie, cefalee, neuropatie Neuropatie periferică senzorială, periferică letargie Tulburări acustice și Frecvente vestibulare Vertij Tulburări cardiace Frecvente Infarct miocardic (inclusiv acut)^,◊, insuficiență cardiacă◊ Tulburări vasculare Frecvente Frecvente ◊ Hipotensiune arterială Tromboză venoasă profundă◊, ◊ embolie pulmonară^, hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Frecvente ◊ toracice și mediastinale Dispnee◊ Dispnee Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ intestinale Diaree, greață, vărsături, Diaree, durere abdominală, constipație constipație Frecvente ◊ Durere abdominală Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Frecvente țesutului subcutanat Erupții cutanate (inclusiv dermatită Erupții cutanate alergică), prurit

Frecvente Transpirații nocturne, xerodermie Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente ◊ scheletice și ale țesutului Spasme musculare, dorsalgie Dorsalgie, slăbiciune musculară, conjunctiv artralgie, durere la nivelul Frecvente extremităților Artralgie, durere la nivelul ◊ extremităților, slăbiciune musculară

Tulburări renale și ale Frecvente căilor urinare Insuficiență renală◊

Tulburări generale și Foarte frecvente Frecvente la nivelul locului de Fatigabilitate, astenie, edem periferic, Pirexie◊, astenie◊, fatigabilitate ◊

administrare sindrom pseudogripal ◊ (inclusiv pirexie, tuse)

Frecvente Frisoane ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacțiilor adverse selectate ◊Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta. Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta: Studiu de fază 2, controlat privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 2% între lenalidomidă și placebo o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥ 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1,0% între lenalidomidă și placebo o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥ 1% dintre subiecții tratați cu lenalidomidă și o diferență a proporției de cel puțin 1% între lenalidomidă și placebo Studiu de fază 2, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecți o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulți subiecți o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulți subiecți

Rezumatul pentru tratamentul combinat în LF, prezentat în formă tabelară Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor principale (NHL-007 și NHL-008) la pacienții cu limfom folicular cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu rituximab.

Infecții și infestări Foarte frecvente Frecvente ◊ ◊ Infecția tractului respirator superior Pneumonie, septicemie, infecție pulmonară, bronșită, Frecvente gastroenterită, sinuzită, infecție de ◊ ◊ Pneumonie, gripă, bronșită, tract urinar, celulită sinuzită, infecție de tract urinar Tumori benigne, Foarte frecvente Frecvente maligne și Reacție de exacerbare tumorală^ Carcinom cu celule bazale^,◊

nespecificate (incluzând chisturi și polipi) Frecvente Cancer de piele cu celule ◊,,+ scuamoase ^

Tulburări hematologice Foarte frecvente Neutropenie^,◊, Foarte frecvente și ◊ Neutropenie^,◊

limfatice anemie, trombocitopenie^, leucopenie, limfopenie Frecvente ◊ Anemie, trombocitopenie^, pancitopenie, neutropenie febrilă◊, leucopenie, Tulburări metabolice și Foarte frecvente limfopenie Frecvente ◊ ◊ de nutriție Inapetență, hipokaliemie Deshidratare, hipercalcemie, hipokaliemie, hipofosfatemie, Frecvente hiperuricemie ◊ Hipoforsfatemie, deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Depresie, insomnie Tulburări ale Foarte frecvente Frecvente sistemului nervos Cefalee, amețeli Sincopă

Frecvente Neuropatie periferică, disgeuzie Tulburări cardiace Mai puțin frecvente ◊ Aritmie Tulburări vasculare Frecvente Frecvente ◊ ◊ Hipotensiune arterială Embolie pulmonară^, hipotensiune arterială Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Frecvente toracice și mediastinale Dispnee◊, tuse Dispnee ◊

Frecvente Durere orofaringiană, disfonie Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente ◊ ◊ intestinale Durere abdominală, diaree, Durere abdominală, diaree, constipație, greață, vărsături, constipație, stomatită dispepsie

Frecvente Durere abdominală superioară, stomatită, xerostomie Afecțiuni cutanate și Foarte frecvente Frecvente ale țesutului Erupții cutanate, prurit Erupții cutanate, prurit subcutanat Frecvente Xerodermie, transpirații nocturne, eritem Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice și ale țesutului Spasme musculare, dorsalgie, artralgie Slăbiciune musculară, cervicalgie conjunctiv Frecvente Durere la nivelul extremităților, slăbiciune musculară, durere musculo-scheletică, mialgie, cervicalgie

Investigații Foarte frecvente diagnostice Valori crescute ale alanin aminotransferazei Frecvente Scădere în greutate, creștere a bilirubinemiei

^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacțiilor adverse selectate

◊ Algoritm aplicat pentru limfomul folicular Studiu clinic controlat de Fază 3: o NHL-007 RAM- Toate EA legate de tratament apărute la ≥ 5,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență (%) cu cel puțin 2,0% mai mare în grupul cu lenalidomidă (Len) comparativ cu grupul de control – (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) o NHL-007 RAM de gradul ¾ – Toate EA de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul Len comparativ cu grupul de control – (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) o NHL-007 RAM grave- Toate EA grave legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul de control – (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) LF – Studiu clinic de Fază 3 cu un singur grup: o NHL-008 RAM- Toate evenimentele adverse legate de tratament, apărute la ≥ 5,0% dintre subiecți o NHL-008 RAM de gradul 3/4- Toate evenimentele adverse de gradul 3/4 legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți o NHL-008 RAM grave- Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți ◊Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul folicular + Se aplică numai pentru reacțiilor adverse grave la medicamentErupțiile cutanate includ următorii TP: erupții cutanate și erupții cutanate generalizateLeucopenia include următorii TP leucopenie și număr scăzut de leucociteLimfopenia include următorii TP limfopenie și număr scăzut de limfocite

Rezumatul reacțiilor adverse raportate ulterior punerii pe piață, prezentat sub formă tabelară În plus față de reacțiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piață.

Infecții și infestări Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută Infecții virale, inclusiv reactivarea Infecții virale, inclusiv reactivarea virusului varicelo-zosterian și a virusului varicelo-zosterian și a virusului hepatitic B virusului hepatitic B Tumori benigne, Rare maligne și nespecificate Sindrom de liză tumorală (incluzând chisturi și polipi)

Tulburări hematologice Cu frecvență necunoscută și limfatice Hemofilie dobândită Tulburări ale Rare Rare sistemului imunitar Reacție anafilactică^ Reacție anafilactică^

Cu frecvență necunoscută Respingere transplant de organ solid

Tulburări endocrine Frecvente Hipotiroidism

Tulburări gastro- Cu frecvență necunoscută intestinale Pancreatită, perforație gastro-intestinală (inclusiv perforații ale diverticulului, intestinului subțire și gros)^

Descrierea reacțiilor adverse selectate Teratogenitatea Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe, lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui effect teratogen al lenalidomidei la om.

Neutropenia și trombocitopenia

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţții care au fost supuși TACS şși sunt trataţți cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă Terapia de întreținere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvență mai mare a neutropeniei de gradul 4 comparativ cu întreținerea cu placebo (32,1% față de 26,7% [16,1% față de 1,8% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 16,4% față de 0,7% în IFM 2005-02). EA legate de tratament de neutropenie care a dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate la 2,2% dintre pacienții din CALGB 100104 și, respectiv, 2,4% dintre pacienții din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvențe similare în grupele cu terapie de întreținere cu lenalidomidă comparativ cu grupele cu terapie de întreținere cu placebo în cadrul ambelor studii (0,4% față de 0,5% [0,4% față de 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% față de 0% în IFM 2005-02).

Terapia de întreținere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu întreținerea cu placebo (37,5% față de 30,3% [17,9% față de 4,1% după începerea tratamentului de întreținere] în CALGB 100104 și, respectiv, 13,0% față de 2,9% în IFM 2005- 02).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament cu Rd (0,0% față de 0,4%).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai crescută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% față de 9,4%).

• Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o frecvență mai mică de apariție a neutropeniei de gradul 4 (8,5% în cazul Rd și Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puțin frecvent (0,6% în cazul Rd și Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o frecvență mai mică de apariție a trombocitopeniei de gradul 3 și 4 (8,1% în cazul Rd și Rd18) comparativ cu MPT (11,1%).

• Pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o frecvență crescută de apariție a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvență mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și melfalan și prednison este asociat cu o frecvență crescută de apariție a trombocitopeniei de gradul 3 și gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu în cazul MPp+p (13,7%).

• Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puțin frecvent (0,6% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

La pacienții cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă și dexametazonă este asociat cu o incidență crescută de apariție a trombocitopeniilor de gradul 3 și de gradul 4 (9,9% și, respectiv, 1,4% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% și 0,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

• Pacienți cu sindroame mielodisplazice La pacienții cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienții cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienții tratați cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază 3).

• Pacienți cu limfom cu celule de manta La pacienții cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o mai mare incidență a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienții din grupul de control în cadrul studiului de fază 2). Episoadele de neutropenie febrile de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienții din grupul de control.

• Pacienți cu limfom folicular Combinația de lenalidomidă și rituximab în limfomul folicular este asociată cu o frecvență crescută a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate cazurile de neutropenie de gradul 3 sau 4 au fost reversibile în urma întreruperii administrării sau scăderii dozei și/sau administrării tratamentului de susținere cu factori de creștere, cu un timp median de 9 zile până la remitere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată mai puțin frecvent (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Tratamentul combinat cu lenalidomidă și rituximab este de asemenea asociat cu o frecvență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Tromboembolia venoasă Un risc crescut de TVP și EP este asociat cu administrarea combinată a lenalidomidei împreună cu dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu și, în măsură mai mică, la pacienții tratați cu lenalidomidă combinată cu melfalan și prednison sau la pacienții cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice și limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot crește, de asemenea, riscul apariției unei tromboze la acești pacienți.

Infarctul miocardic Infarctul miocardic a fost raportat la pacienții sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuți.

Reacții alergice și reacții cutanate severe S-au raportat cazuri de reacții alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, NET și DRESS asociate cu utilizarea lenalidomidei. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacție încrucișată între lenalidomidă și talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4).

Tumori maligne primare suplimentare În studii clinice la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

Leucemie mieloidă acută Mielom multiplu S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienți la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creștere nu a fost observată în studiile clinice la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan și prednison.

Sindroame mielodisplazice Variabilele inițiale, incluzând o citogenetică complexă și mutația TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții depedenți de transfuzii și care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienții cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară și de 38,6% la pacienții cu cariotip complex. Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienții cu pozitivitate IHC-p53 și de 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienții cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvență mai redusă a progresiei către LMA la pacienții care au răspuns prin independență față de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obținut acest răspuns (34,8%).

Tulburări hepatice Ulterior punerii pe piață, s-au raportat următoarele reacții adverse (cu frecvență necunoscută): insuficiență hepatică acută și colestază (ambele potențial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică și hepatită mixtă citolitică/colestatică.

Rabdomioliză S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină.

Tulburări tiroidiene S-au raportat cazuri de hipotiroidism și cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacție de exacerbare tumorală și sindrom de liză tumorală În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă au manifestat RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, și majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2. Pacienții cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea inițierii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. În cadrul studiului MCL- 002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupe de tratament. În cadrul studiului de susținere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecți au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate și toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiului NHL-007, RET a fost raportată la 19/146 (13,0%) pacienți din grupul cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 1/148 (0,7%) pacienți din grupul placebo/rituximab. Majoritatea RET (18 din 19) raportate în grupul cu lenalidomidă/rituximab au apărut în timpul primelor două cicluri de tratament. Un pacient cu LF din grupul lenalidomidă/rituximab a prezentat un eveniment de RET de gradul 3 comparativ cu niciun pacient în grupul cu placebo/rituximab. În cadrul studiului NHL-008, 7/177 (4,0%) din pacienții cu LF au manifestat RET; (3 raportări au avut o severitate de gradul 1 și 4 raportări au avut o severitate de gradul 2); în timp ce o raportare a fost considerată gravă. În cadrul studiului NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți cu LF (1,4%) din grupul cu lenalidomidă/rituximab și la niciun pacient cu LF din grupul cu placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut un eveniment de gradul 3 sau 4. În cadrul studiului NHL-008, SLT a apărut la 1 pacient cu LF (0,6%). Acest eveniment unic a fost identificat ca reacție adverse gravă, de gradul 3. Pentru studiul NHL-007, niciun pacient nu a trebuit să înceteze tratamentul cu lenalidomidă/rituximab din cauza RET sau SLT.

Tulburări gastro-intestinale S-au raportat cazuri de perforații gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforațiile gastro-intestinale pot determina complicații septice și pot fi asociate cu deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro