Zilfenan 500 mg

Acest medicament trebuie prescris de un profesionist din domeniul sănătății cu o specializare corespunzătoare.

Doze Doza recomandată este de 1000 mg (două comprimate de 500 mg) ca doză unică zilnică și nu trebuie administrată cu alimente (vezi mai jos „Mod de administrare”). Administrarea comprimatelor împreună cu alimentele crește expunerea sistemică la abirateronă (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Dozele de prednison sau prednisolon Pentru mHSPC, Zilfenan se administrează zilnic în asociere cu doze de 5 mg de prednison sau prednisolon.

Pentru mCRPC, Zilfenan se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon.

La pacienții la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de hormon luiteinizant (LHRH) trebuie continuată în timpul tratamentului.

Monitorizare recomandată Concentrațiile serice ale transaminazelor trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și, ulterior, lunar. De asemenea, trebuie monitorizate lunar tensiunea arterială, potasemia și retenția de lichide. Cu toate acestea, pacienții cu risc major de insuficiență cardiacă congestivă trebuie monitorizați la fiecare 2 săptămâni în timpul primelor trei luni de tratament și apoi lunar (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu hipopotasemie pre-existentă sau la cei care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu Zilfenan, trebuie avută în vedere menținerea nivelului de potasiu al pacientului la o valoare ≥ 4,0 mM.

La pacienții care dezvoltă toxicități de Grad ≥ 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme și alte toxicități de tip non-mineralocorticoid, tratamentul trebuie întrerupt și se va institui abordarea terapeutică adecvată. Tratamentul cu Zilfenan nu trebuie reinițiat până la remiterea simptomelor toxicității la Gradul 1 sau la nivelul inițial.

În cazul în care se omite o doză zilnică pentru oricare dintre Zilfenan, prednison sau prednisolon, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.

Hepatotoxicitate La pacienții care dezvoltă hepatotoxicitate în timpul tratamentului (creșterea concentrațiilor alaninaminotransferazei [ALT] sau creșterea concentrațiilor aspartataminotransferazei [AST] de peste 5 ori față de limita superioară a valorilor normale [LSVN]), tratamentul trebuie întrerupt imediat (vezi pct. 4.4). Reluarea tratamentului după revenirea testelor funcționale hepatice la valorile inițiale se poate face cu o doză redusă de 500 mg (un comprimat de 500 mg) o dată pe zi. Pentru pacienții la care se reia tratamentul, concentrațiile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate cel puțin la interval de două săptămâni în primele trei luni și, ulterior, lunar. În cazul în care hepatotoxicitatea reapare la doza redusă de 500 mg pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Dacă, oricând în timpul tratamentului, pacienții dezvoltă hepatotoxicitate severă (concentrații ale ALT sau ale AST de 20 ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt și nu trebuie reluat.

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară preexistentă, conform Clasificării Child-Pugh clasa A.

S-a dovedit că prezența insuficienței hepatice moderate (Clasificarea Child-Pugh clasa B) crește expunerea sistemică la abirateronă de aproximativ 4 ori după administrarea pe cale orală de doze unice de 1000 mg abirateronă (vezi pct. 5.2). Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea administrării de doze multiple de abirateronă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasificarea Child-Pugh clasa B sau C). Nu se pot face recomandări privind ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, administrarea Zilfenan trebuie evaluată cu atenție, astfel ca beneficiile să depășească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și 5.2). Zilfenan nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, nu există experiență clinică la pacienții cu cancer de prostată și insuficiență renală severă. Se recomandă prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți Nu există utilizare semnificativă a Zilfenan la copii și adolescenți.

Mod de administrare Zilfenan este pentru utilizare orală. Comprimatele trebuie administrate ca doză unică o dată pe zi, pe stomacul gol. Zilfenan trebuie administrat la cel puțin două ore după masă, iar alimentele nu trebuie consumate timp de cel puțin o oră după ce ați luat Zilfenan. Comprimatele de Zilfenan trebuie înghițite întregi, cu apă.

Hipertensiune arterială, hipopotasemie, retenție de lichide și insuficiență cardiacă datorate excesului de mineralocorticoizi Zilfenan poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie și retenție de lichide (vezi pct. 4.8) ca urmare a concentrației crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17 (vezi pct. 5.1). Administrarea concomitentă a unui corticosteroid inhibă secreția hormonului adrenocorticotrop (ACTH), determinând reducerea incidenței și severității acestor reacții adverse. Este necesară prudență în tratamentul pacienților cu afecțiuni medicale preexistente care ar putea fi agravate prin creșterea tensiunii arteriale, hipopotasemiei (de exemplu pacienții tratați cu glicozide cardiace), sau în caz de retenție de lichide (de exemplu pacienții cu insuficiență cardiacă, angină pectorală instabilă sau severă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară și la cei cu insuficiență renală severă.

Zilfenan trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu istoric de boală cardiovasculară. Studiile de fază 3 efectuate cu abirateronă au exclus pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, cu afecțiuni cardiace clinic semnificative cum sunt infarctul miocardic sau evenimentele trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală instabilă sau severă, sau insuficiența cardiacă clasificarea NYHA clasa III sau IV (studiul 301) sau insuficiența cardiacă clasa II până la IV (studiile 3011 și 302) sau cu valori ale fracției de ejecție cardiacă < 50%. Pacienții cu fibrilație atrială sau alte aritmii cardiace care necesită tratament medical au fost excluși din studiile 3011 și 302. Nu a fost stabilită siguranța la pacienții cu fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) < 50% sau cu insuficiență cardiacă clasificarea NYHA clasa III sau IV (în studiul 301) sau cu insuficiență cardiacă clasificarea NYHA clasa II până la IV (în studiile 3011 și 302) (vezi pct. 4.8 și 5.1).

Înainte de a trata pacienți cu risc major de insuficință cardiacă congestivă (de exemplu pacienți cu istoric de insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, evenimente cardiace precum boala cardiacă ischemică) luați în considerare evaluarea funcției cardiace (de exemplu ecocardiogramă). Înaintea tratamentului cu Zilfenan, insuficiența cardiacă trebuie tratată iar funcția cardiacă optimizată. Hipertensiunea arterială, hipopotasemia și retenția de lichide trebuie corectate și controlate. În timpul tratamentului, tensiunea arterială, potasemia și retenția de lichide (creșterea greutății corporale, edeme periferice), și alte semne și simptome de insuficiență cardiacă congestivă trebuie monitorizate la fiecare 2 săptămâni timp de 3 luni, după aceea lunar, iar modificările trebuie corectate. A fost observată prelungirea intervalului QT la pacienții care dezvoltă hipopotasemie în asociere cu tratamentul cu abirateronă. Evaluați funcția cardiacă așa cum este indicat clinic, instituiți abordarea terapeutică adecvată și luați în considerare întreruperea acestui tratament dacă există o reducere semnificativă clinic a funcției cardiace. (vezi pct. 4.2).

Hepatotoxicitate și insuficiență hepatică În cadrul studiilor clinice controlate au fost observate creșteri semnificative ale enzimelor hepatice care au determinat întreruperea tratamentului sau modificarea dozei (vezi pct. 4.8). Nivelurile serice ale transaminazelor hepatice trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și după aceea in fiecare lună. Dacă apar semne sau simptome clinice care sugerează hepatotoxicitate, trebuie determinate imediat transaminazele hepatice serice. Oricând valorile ALT sau AST depășesc de 5 ori LSVN, tratamentul trebuie întrerupt imediat iar funcția hepatică trebuie

monitorizată cu atenție. Reluarea tratamentului se poate face numai după revenirea testelor funcției hepatice la valorile inițiale ale pacientului și numai cu o doză redusă (vezi pct. 4.2).

Dacă oricând în timpul tratamentului pacienții dezvoltă hepatotoxicitate severă (ALT sau AST de 20 de ori mai mari decât LSVN), tratamentul trebuie întrerupt și nu trebuie reluat.

Pacienții cu hepatită virală activă sau simptomatică au fost excluși din studiile clinice; ca urmare, nu există date care să susțină utilizarea abirateronei la acești pacienți.

Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea dozelor multiple de abirateronă acetat administrate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasificarea Child-Pugh clasa B sau C). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, administrarea abirateronei trebuie evaluată cu atenție, astfel încât beneficiile să depășească posibilele riscuri (vezi pct. 4.2 și 5.2). Zilfenan nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 și 5.2).

Au fost raportate rar după punerea pe piață cazuri de insuficiență hepatică acută și hepatită fulminantă, dintre care unele cu evoluție letală (vezi pct. 4.8).

Întreruperea administrării corticosteroizilor și rezolvarea situațiilor stresante Se recomandă prudență și monitorizare pentru insuficiența corticosuprarenală care ar trebui să apară dacă la pacienții este oprit tratamentul cu prednison sau prednisolon. Dacă tratamentul cu abirateronă continuă după oprirea corticosteroizilor, pacienții trebuie monitorizați pentru simptome ale excesului de mineralocorticoizi (vezi informațiile de mai sus).

La pacienții tratați cu prednison sau prednisolon, care sunt expuși unor situații de stres neobișnuite, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.

Densitate minerală osoasă Reducerea densității minerale osoase poate apărea la bărbații cu neoplasm de prostată metastatic în stadiu avansat. Utilizarea abirateronei în asociere cu glucocorticoizi poate accentua acest efect.

Utilizare anterioară de ketoconazol La pacienții tratați anterior cu ketoconazol pentru neoplasm de prostată pot fi anticipate rate de răspuns mai mici.

Hiperglicemie Utilizarea glucocorticoizilor poate determina hiperglicemie, prin urmare, glicemia trebuie măsurată frecvent la pacienții cu diabet zaharat.

Hipoglicemie Au fost raportate cazuri de hipoglicemie atunci când abiraterona a fost administrată concomitent cu prednison/prednisolon la pacienții cu diabet zaharat pre-existent la care s-a administrat pioglitazonă sau repaglinidă (vezi pct. 4.5); prin urmare, glicemia trebuie monitorizată la pacienții cu diabet zaharat.

Utilizare împreună cu chimioterapia Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea utilizării concomitente a abirateronei cu chimioterapie citotoxică (vezi pct. 5.1).

Excipienți Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Acest medicament conține 24 mg sodiu (1,17 mmol ) per doză de două comprimate filmate de 500 mg, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Riscuri potențiale Anemia și disfuncțiile sexuale pot apărea la bărbații cu neoplasm de prostată metastazat care include pacienții aflați în tratament cu abirateronă.

Efecte asupra mușchilor scheletici Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză la pacienții tratați cu abirateronă. Majoritatea cazurilor au apărut în primele 6 luni de tratament și s-au remis după întreruperea tratamentului cu abirateronă. Se recomandă prudență la pacienții tratați concomitent cu medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatie/rabdomioliză.

Interacțiuni cu alte medicamente În timpul tratamentului se recomandă evitarea inductorilor puternici ai CYP3A4, cu excepția cazului în care nu există alternativă terapeutică, datorită riscului de scădere a expunerii la abirateronă (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de abirateronă și prednison/prednisolon cu Ra-223 Tratamentul cu abirateronă și prednison/prednisolon administrat concomitent cu Ra-223 este contraindicat (vezi pct. 4.3), datorită riscului crescut de fracturi și a unei tendințe de creștere a mortalității în rândul pacienților cu neoplasm de prostată asimptomatici sau cu simptome minore, așa cum a fost observat în studiile clinice.

Este recomandat ca tratamentul ulterior cu Ra-223 să nu fie inițiat pentru cel puțin 5 zile după ultima administrare a abirateronei în asociere cu prednison/prednisolon.

Rezumatul profilului de siguranță În cadrul unei analize a reacțiilor adverse manifestate în studii compuse de fază 3 cu abirateronă acetat, reacțiile adverse observate la ≥10% dintre pacienți au fost edeme periferice, hipopotasemie, hipertensiune arterială, infecții ale tractului urinar și creșterea alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei. Alte reacții adverse importante includ afecțiuni cardiace, hepatotoxicitate, fracturi și alveolită alergică.

Ca o consecință farmacodinamică a mecanismului său de acțiune, abiraterona poate provoca hipertensiune arterială, hipopotasemie și retenție de lichide. În studiile de fază 3, reacțiile adverse de tip mineralocorticoid anticipate au fost observate mai frecvent la pacienții tratați cu abirateronă acetat comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo: hipopotasemie 18% comparativ cu 8%, hipertensiune arterială 22% comparativ cu 16% și, respectiv retenție de lichide (edeme periferice) 23% comparativ cu 17%. În cazul pacienților tratați cu abirateronă acetat comparativ cu placebo: s-au observat hipopotasemie gradele 3 și 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 6% comparativ cu 1%, dintre pacienți, hipertensiune arterială gradele 3 și 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) la 7% comparativ cu 5% dintre pacienți și respectiv, retenție de lichide (edeme periferice) gradele 3 și 4 la 1% comparativ cu 1%, dintre pacienți. În general, reacțiile de tip mineralocorticoid au fost tratate medical cu succes. Utilizarea concomitentă a unui corticosteroid reduce incidența și severitatea acestor reacții adverse (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel În studiile efectuate la pacienți cu neoplasm de prostată metastazat, în stadiu avansat, care utilizau un analog LHRH sau care au fost tratați anterior prin orhiectomie, abiraterona acetat a fost administrată în doză de 1000 mg pe zi în asociere cu doze mici de prednison sau prednisolon (5 sau 10 mg pe zi, în funcție de indicație).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Leziuni, intoxicații și complicații legate de frecvente: fracturi manevre procedurale

• Insuficiența cardiacă include și insuficiența cardiacă congestivă, disfuncția ventriculară stânga și scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng Fracturile includ osteoporoza și toate tipurile de fracturi cu excepția fracturii pe os patologic a Raportări spontane din experiența de după punerea pe piață b Creșterea valorilor serice ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei include creșterea ALT, creșterea AST și disfuncție hepatică.

Următoarele reacții adverse de gradul 3 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la pacienții tratați cu abirateronă acetat: hipopotasemie (5%); infecții ale tractului urinar (2%), valori serice crescute ale alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei (4%), hipertensiune arterială (6%), fracturi (2%); edeme periferice, insuficiență cardiacă și fibrilație atrială, fiecare câte 1%. Hipertrigliceridemia de gradul 3 și angina pectorală conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienți. Infecțiile tractului urinar, creșterea alaninaminotransferazei și/sau aspartataminotransferazei, hipopotasemia, insuficiența cardiacă, fibrilația atrială și fracturile de gradul 4 conform CTCAE (versiunea 4.0) au apărut la < 1% dintre pacienți.

O incidență mai mare a hipertensiunii arteriale și a hipopotasemiei a fost observată în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011). Hipertensiunea arterială a fost raportată la 36,7% dintre pacienți în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 11,8% și 20,2% în studiul 301 și, respectiv, 302. Hipopotasemia a fost observată la 20,4% dintre pacienții în cazul populației sensibile la terapia hormonală (studiul 3011) comparativ cu 19,2% și 14,9% în studiul 301 și, respectiv, 302.

Incidența și severitatea evenimentelor adverse au fost mai crescute în subgrupele de pacienți cu Gradul 2 al statusului de performanță ECOG2 la momentul inițial și, de asemenea, în cazul pacienților vârstnici (≥75 de ani).

Descrierea anumitor reacții adverse Reacții cardiovasculare Cele 3 studii de fază 3 au exclus pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, boli cardiace clinic semnificative precum infarct miocardic, sau evenimente trombotice arteriale în ultimele 6 luni, angină pectorală instabilă sau severă, insuficiență cardiacă clasificarea NYHA clasa III sau IV (studiul 301) sau insuficiență cardiacă clasa II până la IV (studiiile 3011 și 302) sau cu fracția de ejecție < 50%. Toți pacienții incluși în studiu (atât pacienții tratați cu substanța activă cât și cei la care s-a administrat placebo) au fost tratați concomitent cu terapie de deprivare androgenică, în principal prin utilizarea de analogi ai LHRH, care a fost asociată cu diabet zaharat, infarct miocardic, accident vascular cerebral și moarte subită de cauză cardiacă. În studiile de fază 3, incidența reacțiilor adverse cardiovasculare, la pacienții la care s-a administrat abirateronă acetat în comparație cu pacienții la care s-a administrat placebo au fost după cum urmează: fibrilație atrială 2,6% în comparație cu 2,0%, tahicardie 1,9% în comparație cu 1,0%, angină pectorală 1,7% în comparație cu 0,8%, insuficiență cardiacă 0,7% în comparație cu 0,2%, și aritmii 0,7% în comparație cu 0,5%.

Hepatotoxicitate La pacienții tratați cu abirateronă acetat a fost raportată hepatotoxicitate manifestată prin ALT, AST și bilirubină totală crescute. În cadrul studiilor de fază 3, la aproximativ 6% dintre pacienții la care s-a administrat abirateronă acetat a fost raportată hepatoxicitate de gradul 3 și 4 (de exemplu, creșterea ALT sau AST de > 5 x LSVN sau creșteri ale bilirubinemiei de > 1,5 x LSVN), de obicei în primele 3 luni după inițierea tratamentului. În cadrul studiului 3011, la 8,4% dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat s-a observat hepatotoxicitate de grad 3 sau 4. Zece pacienți cărora li s-a administrat abirateronă acetat au întrerupt tratamentul ca urmare a hepatotoxicității; doi au prezentat hepatotoxicitate de Gradul 2, șase au prezentat hepatotoxicitate de Gradul 3, iar alți doi hepatotoxicitate de Gradul 4. În cadrul studiului 3011 nu a decedat niciun pacient din cauza hepatotoxicității. În cadrul studiilor de fază 3, pacienții care aveau ALT sau AST inițial crescute au fost mai predispuși să prezinte creșteri ale testelor funcției hepatice comparativ cu pacienții care aveau inițial valori normale la început. Atunci când au fost observate creșterea ALT sau AST > 5 x LSVN, sau creșteri ale bilirubinemiei > 3 x LSVN, tratamentul cu abirateronă acetat a fost întrerupt sau

oprit. În două cazuri s-au produs creșteri semnificative ale testelor funcției hepatice (vezi pct. 4.4). Acești doi pacienți cu funcție hepatică inițial normală au prezentat creșteri ale ALT sau AST de 15 pînă la 40 x LSVN și creșteri ale bilirubinemiei de 2 până la 6 x LSVN. După întreruperea tratamentului, la ambii pacienți s-a înregistrat normalizarea testelor funcției hepatice și un pacient a reluat tratamentul fără reapariția acestor creșteri. În studiul 302, creșteri de Gradul 3 sau 4 ale ALT sau AST au fost observate la 35 (6,5%) dintre pacienții tratați cu abirateronă acetat. Creșterile aminotransferazelor s-au remis la toți pacienții cu excepția a 3 pacienți (2 cu metastaze hepatice multiple de novo și 1 cu creșterea AST la aproximativ 3 săptămâni după administrarea ultimei doze de abirateronă acetat). În cadrul studiilor clinice de fază 3, întreruperile tratamentului din cauza creșterii ALT și AST sau a tulburărilor funcției hepatice au fost raportate la 1,1% din pacienții tratați cu abirateronă acetat și 0,6% din pacienții tratați cu placebo; nu s-au raportat decese datorate evenimentelor de hepatotoxicitate.

În studiile clinice, riscul de hepatotoxicitate a fost atenuat prin excluderea pacienților cu hepatită la momentul inițial sau cu anomalii semnificative ale testelor funcției hepatice. Din studiul 3011 au fost excluși pacienții cu valori inițiale ale ALT și AST > 2,5 x LSVN și ale bilirubinei > 1,5 x LSVN sau cei cu hepatitiă virală activă sau simptomatică sau cu boală hepatică cronică; ascita sau tulburările hemoragice secundare disfuncției hepatice au fost excluse. Pacienții cu valori inițiale ale ALT și AST ≥ 2,5 x LSVN în absența metastazelor hepatice și > 5 x LSVN în prezența metastazelor hepatice au fost excluși din studiul 301. Pacienții cu metastaze hepatice care nu au fost eligibili și pacienții cu valori inițiale ale ALT și AST ≥ 2,5 x LSVN au fost excluși din studiul 302. Apariția testelor funcției hepatice modificate la pacienții din studiile clinice a fost gestionată prompt prin solicitarea întreruperii tratamentului și permiterea reluării acestuia numai după revenirea la valorile inițiale ale testelor funcției hepatice (vezi pct. 4.2). Tratamentul nu a fost reluat la pacienții cu creșteri ale ALT sau AST > 20 x LSVN. Siguranța reluării tratamentului la acești pacienți nu este cunoscută. Mecanismul hepatotoxicității nu este înțeles.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro.