Melfalan Teva 50 mg

Generalități Deoarece melfalan poate inhiba sever funcția măduvei osoase hematogene, în timpul tratamentului trebuie efectuate frecvent hemoleucograme (determinări ale valorilor hemoglobinei, numărului de

leucocite și numărului de trombocite), iar dozele trebuie amânate sau reduse în caz de necesitate (vezi pct. 4.4).

Complicații tromboembolice Tromboprofilaxia trebuie administrată cel puțin în timpul primelor 5 luni de tratament, în special la pacienții cu factori de risc suplimentari pentru tromboză. Decizia de a administra tratament profilactic antitrombotic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc subiacenți specifici fiecărui pacient (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Dacă apar complicații tromboembolice, tratamentul pacientului trebuie întrerupt și inițiat tratamentul anticoagulant standard. După ce pacientul este stabilizat pe tratamentul anticoagulant și după ce complicațiile evenimentului tromboembolic sunt controlate, poate fi reluat tratamentul cu melfalan la doza inițială în asociere cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă, pe baza evaluării beneficiilor și riscurilor. Pe durata tratamentului cu melfalan, pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă.

Doze

Administrarea parenterală Melfalan Teva Melfalan este indicat numai pentru administrare intravenoasă și în perfuzie arterială regională. Melfalan nu trebuie administrat în doze mai mari de 140 mg/m2 fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și, dacă este cazul, diluarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

Mielomul multiplu Melfalan se utilizează în regim intermitent în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citotoxice la doze care variază între 8 și 30 mg/m2 suprafață corporală, administrate la intervale de la două până la șase săptămâni. Administrarea prednisonului a fost inclusă, de asemenea, în mai multe scheme terapeutice. Pentru detalii, consultați literatura de specialitate.

Atunci când se administrează în monoterapie, schema terapeutică tipică pentru Melfalan Teva cu administrare intravenoasă este de 0,4 mg/kg greutate corporală (16 mg/m2 suprafață corporală), cu repetare la intervale adecvate (de exemplu, o dată la 4 săptămâni), cu condiția restabilirii valorilor hemoleucogramei în această perioadă.

Schemele terapeutice cu doze mari presupun de obicei administrarea unor doze intravenoase unice cuprinse între 100 și 200 mg/m2 suprafață corporală (aproximativ 2,5 până la 5,0 mg/kg greutate corporală), dar tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice devine esențial în urma administrării unor doze care depășesc 140 mg/m2 suprafață corporală. Sunt de asemenea recomandate hidratarea și diureza forțată.

În caz de insuficiență renală, doza trebuie redusă cu 50% (veți informațiile privind insuficiența renală).

Având în vedere mielosupresia severă indusă de administrarea injectabilă a melfalan în doză mare, tratamentul trebuie administrat numai de medici cu experiență, în centre specializate care includ dotări adecvate (vezi pct. 4.4).

Adenocarcinom ovarian În cazul administrării în monoterapie pe cale intravenoasă, a fost utilizată frecvent doza de 1 mg/kg greutate corporală (aproximativ 40 mg/m2 suprafață corporală) la intervale de 4 săptămâni.

În asociere cu alte medicamente citotoxice, au fost administrate doze intravenoase cuprinse între 0,3 și 0,4 mg/kg greutate corporală (12 – 16 mg/m2 suprafață corporală) la intervale de 4-6 săptămâni.

Melanom malign Perfuzia regională hipertermică cu melfalan a fost utilizată ca adjuvant pentru intervenția chirurgicală în melanomul malign precoce și ca tratament paliativ pentru boala avansată, dar localizată. Pentru detalii privind tehnica de perfuzare și dozele utilizate, se recomandă consultarea literaturii de specialitate.

Intervalul tipic al dozelor utilizate pentru perfuziile efectuate la nivelul extremității superioare este de 0,6-1,0 mg/kg greutate corporală și pentru cele efectuate la nivelul extremității inferioare, de 0,8-1,5 mg/kg greutate corporală.

Sarcom al țesuturilor moi Perfuzia regională hipertermică cu melfalan a fost utilizată în tratamentul tuturor stadiilor de sarcom al țesuturilor moi localizat, de obicei în asociere cu intervenția chirurgicală.

Intervalul tipic al dozelor utilizate pentru perfuziile la nivelul extremității superioare este de 0,6-1,0 mg/kg greutate corporală și pentru cele efectuate la nivelul extremității inferioare, de 1-1,4 mg/kg greutate corporală.

Melfalan Teva pentru soluție perfuzabilă se administrează și în asociere cu dactinomicina. Pentru schemele de administrare, consultați literatura de specialitate.

Copii și adolescenți Experiența utilizării la copii și adolescenți este limitată. La doze convenționale, melfalanul este rareori indicat la copii și adolescenți, iar ghidurile nu oferă date privind scheme terapeutice specifice

Neuroblastom în stadiu avansat la copii S-au utilizat doze cuprinse între 100 și 240 mg/m2 suprafață corporală (uneori divizate în mod egal în decurs de 3 zile consecutive) împreună cu terapia de salvare cu celule stem hematopoietice fie ca regim exclusiv, fie în asociere cu radioterapie și/sau alte medicamente citotoxice.

Vârstnici Deși melfalanul este utilizat frecvent în doze convenționale la vârstnici, nu sunt disponibile informații specifice cu privire la administrarea sa la acest subgrup de pacienți.

Experiența utilizării melfalan în doză mare la pacienți vârstnici este limitată. Prin urmare, înainte de administrarea melfalanului în doze mari la vârstnici, trebuie avută în vedere asigurarea unei stări de performanță și a unei funcții organice adecvate.

Insuficiență renală Clearance-ul melfalanului, cu toate că este variabil, poate fi scăzut în insuficiența renală (vezi pct. 4.4).

Atunci când Melfalan Teva este utilizat în doze intravenoase convenționale (8-40 mg/m2 suprafață corporală), se recomandă ca doza inițială să fie redusă cu 50% la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, iar dozele ulterioare să fie stabilite în funcție de gradul de supresie hematologică.

În cazul administrării de doze intravenoase mari de melfalan (100 până la 240 mg/m2 suprafață corporală), necesitatea reducerii dozei depinde de gradul de insuficiență renală, de eventualitatea repetării perfuziei cu celule stem hematopoietice și de necesitatea terapeutică. Melfalan nu trebuie administrat în doze mai mari de 140 mg/m2 fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice.

Ca referință, pentru tratamentul cu melfalan în doze mari fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei între 30 și 50 ml/minut), o scădere a dozei cu 50% este obișnuită. Administrarea melfalan în doze mari (de peste 140 mg/m2) fără tratament de salvare cu celule stem hematopoietice nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală mai severă.

Melfalanul la doze mari în asociere cu tratamentul de salvare cu celule stem hematopoietice a fost utilizat cu succes chiar și la pacienții dependenți de dializă, cu insuficiență renală în stadiu final (IRST). Pentru detalii, trebuie consultată literatura de specialitate.

Pacienții cu funcție renală redusă trebuie monitorizați îndeaproape, deoarece pot prezenta, de asemenea, mielosupresie marcată din cauza uremiei. În această situație poate fi necesară reducerea dozei.

La pacienții cu mielom și insuficiență renală a fost observată o creștere temporară semnificativă a ureei din sânge la începutul tratamentului cu melfalan.

Mod de administrare Administrarea Melfalan Teva soluție perfuzabilă trebuie efectuată cu precauție pentru a preveni extravazarea, deoarece aceasta poate cauza leziuni tisulare locale (vezi pct. 4.4). Din acest motiv, medicamentul nu trebuie injectat direct într-un vas periferic.

În cazul administrării intravenoase, se recomandă ca soluția de Melfalan Teva să fie injectată lent în portul de injectare al unei soluții perfuzabile cu curgere rapidă.

Dacă injectarea într-o perfuzie cu curgere rapidă nu este adecvată, soluția de Melfalan Teva poate fi administrată în formă diluată în punga de perfuzie. În cazurile de acces vascular periferic deficitar, trebuie luată în considerare utilizarea unei linii venoase centrale (vezi pct. 4.4).

Melfalan Teva nu este compatibil cu soluțiile perfuzabile care conțin glucoză și se recomandă să se utilizeze numai soluția de clorură de sodiu 0,9% pentru perfuzie intravenoasă. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

În urma diluării suplimentare într-o soluție perfuzabilă, stabilitatea Melfalan Teva se reduce, iar viteza de degradare crește rapid odată cu creșterea temperaturii. Dacă Melfalan Teva este perfuzat la temperatura camerei de aproximativ 25 °C, intervalul maxim de timp de la prepararea soluției până la terminarea perfuziei nu trebuie să depășească 1,5 ore.

În cazul în care în soluțiile reconstituite sau diluate apare orice turbiditate sau cristalizare vizibilă, preparatul trebuie eliminat.

Trebuie avută grijă pentru a evita o posibilă extravazare a Melfalan Teva și, în cazurile de acces venos periferic deficitar, trebuie luată în considerare utilizarea unei linii venoase centrale.

Dacă se administrează doze mari de Melfalan Teva, cu sau fără transplant de măduvă osoasă autologă, se recomandă administrarea pe o linie de acces venos central.

Pentru perfuzia arterială regională, se va consulta literatura de specialitate pentru o metodologie detaliată.

Generalități Melfalan Teva este un medicament citotoxic, care aparține clasei generale de agenți alchilanți. Melfalan trebuie prescris numai de medici cu experiență în gestionarea afecțiunilor maligne cu astfel de agenți și administrat numai sub supravegherea unor medici calificați să utilizeze astfel de substanțe

în tratamentul afecțiunilor maligne. Ca în cazul tuturor agenților chimioterapici administrați în doze mari, trebuie luate măsuri de precauție pentru evitarea sindromului de liză tumorală.

Imunizarea cu vaccin cu virus viu poate determina infecții la gazdele a căror imunitate a fost compromisă. Prin urmare nu se recomandă imunizările cu vaccinuri vii.

Manipularea Melfalan Teva în condiții de siguranță În manipularea formelor farmaceutice de Melfalan Teva trebuie respectate procedurile de manipulare a medicamentelor citotoxice.

Administrarea parenterală Ochii, pielea și membranele mucoase ale pacientului trebuie protejate de contactul cu soluția perfuzabilă de Melfalan Teva sau formele obținute prin diluarea acesteia; cu toate acestea, pacientul nu trebuie să fie alarmat în mod nejustificat prin măsurile luate.

Corpul, îmbrăcămintea și lenjeria de pat a pacientului trebuie protejate printr-un strat de material absorbant.

Administrarea Melfalan Teva soluție perfuzabilă trebuie efectuată cu precauție pentru a preveni extravazarea, deoarece aceasta poate cauza leziuni tisulare locale (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca soluția injectabilă de melfalan să fie administrată prin injectare lentă într-o perfuzie i.v. cu curgere rapidă, printr-un port de injectare dezinfectat sau printr-o linie venoasă centrală.

Administrarea parenterală a Melfalan Teva în doze mari Având în vedere riscurile implicate și amploarea tratamentului de susținere necesar, administrarea injectabilă de doze mari de melfalan trebuie efectuată numai în centre specializate care beneficiază de dotări adecvate și trebuie realizată numai de către medici cu experiență. Înainte de a administra doze mari de Melfalan Teva soluție perfuzabilă, trebuie să se asigure că pacientul are o stare de sănătate și funcție organică suficient de bune. La pacienții tratați cu doze mari de melfalan trebuie să se ia în considerare administrarea profilactică de agenți antiinfecțioși și de produse derivate din sânge, după cum este necesar.

Monitorizarea Melfalanul trebuie administrat cu prudență la pacienții cărora li s-a administrat recent radioterapie sau chimioterapie, din cauza toxicității crescute la nivelul măduvei osoase.

Întrucât melfalanul este un agent mielosupresiv puternic, este esențial să se acorde atenție deosebită monitorizării hemoleucogramei, pentru a evita posibilitatea mielosupresiei excesive și riscul de aplazie medulară ireversibilă. Administrarea dozelor trebuie amânată sau nivelul acestora redus, dacă este necesar (vezi pct. 4.2). Valorile hemoleucogramei pot continua să scadă și după oprirea tratamentului, prin urmare, la primul semn de scădere puternică și anormală a numărului de leucocite sau de trombocite, tratamentul trebuie întrerupt temporar.

Toxicitatea care limitează doza la pacienții tratați cu doze mari de melfalan pe cale intravenoasă, în asociere cu terapie de salvare cu celule stem hematopoietice, este stabilită pe baza incidenței diareii, vărsăturilor și stomatitei. Tratamentul prealabil cu ciclofosfamidă pare să scadă severitatea leziunilor gastro-intestinale induse de dozele crescute de melfalan (vezi pct. 4.4.).

Insuficiență renală Clearance-ul melfalan poate fi scăzut la pacienții cu insuficiență renală care prezintă și supresie medulară indusă de uremie. Prin urmare, poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.2) și acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție.

O creștere semnificativă temporară a ureei din sânge a fost observată în etapa de început a tratamentului cu melfalan la pacienții cu mielom și insuficiență renală (vezi 4.8).

Copii și adolescenți Experiența utilizării la copii este insuficientă. Nu se pot formula recomandări privind dozele (vezi pct. 4.2).

Mutagenitate Melfalan este mutagen la animale și s-au observat aberații cromozomiale la pacienții tratați cu acest medicament.

Carcinogenitate (apariția altei malignități primare)

Leucemia mieloidă acută (LMA) și sindroamele mielodisplazice (SMD) Conform raportărilor, melfalan administrat în asociere cu alți agenți alchilanți este leucemogen, în special la pacienții vârstnici, după utilizarea tratamentului combinat și al radioterapiei pe perioade lungi. Au fost raportate cazuri de leucemie acută după tratamentul cu melfalan pentru afecțiuni precum amiloidoza, melanomul malign, mielomul multiplu, macroglobulinemia, sindromul hemaglutinării la rece și cancerul ovarian.

Un studiu comparativ la pacienți cu cancer ovarian, cărora li s-au administrat agenți alchilanți și cărora nu li s-au administrat astfel de agenți, a indicat că utilizarea agenților alchilanți, inclusiv a melfalanului, crește semnificativ incidența leucemiei acute.

Înainte de inițierea tratamentului, riscul leucemogen (LMA și SMD) trebuie ponderat cu potențialul beneficiu terapeutic, în special dacă se ia în considerare utilizarea melfalan în asociere cu talidomida sau cu lenalidomidă și prednison, deoarece s-a demonstrat că aceste combinații cresc riscul leucemogen. Prin urmare, înainte, în timpul și după tratament, medicii trebuie să monitorizeze în permanență pacientul conform standardelor uzuale, pentru a asigura depistarea precoce a cancerului și începerea tratamentului, dacă este necesar.

Tumori solide Utilizarea agenților alchilanți a fost asociată cu dezvoltarea altor malignități primare în afara celei inițiale. În special când se utilizează în combinație cu lenalidomidă și prednison și, într-o mai mică măsură, cu talidomidă și prednison, melfalanul a fost asociat cu o creștere a probabilității de apariție a altei malignități primare solide la pacienții vârstnici cu mielom multiplu recent diagnosticat.

Înainte de a iniția tratamentul cu melfalan trebuie efectuată o evaluare atentă a altor factori de risc ai pacientului respectiv, precum caracteristicile pacientului (de exemplu, radioterapie, transplant), dar și factorii de risc de mediu (de exemplu, consumul de tutun).

Complicații tromboembolice Utilizarea melfalanului în combinație cu lenalidomidă și prednison sau talidomidă și prednison sau dexametazonă a fost asociată cu un risc crescut de complicații tromboembolice.

Trebuie avute în vedere măsuri profilactice antitrombotice, în special la pacienții cu factori de risc suplimentari pentru tromboză (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Melfalan Teva conține etanol, sodiu și propilenglicol.

Etanol Acest medicament conține 5,1 vol % alcool etilic (etanol), adică până la 2894 mg per doză pentru un adult cu greutatea de 70 kg, echivalent cu 72 ml bere sau 29 ml vin. Pentru comparație, în cazul unui adult care bea un pahar de vin sau 500 ml de bere, concentrația de alcool din sânge va fi probabil de circa 50 mg/100 ml.

Adulți O doză de 200 mg/m2 din acest medicament administrată unui adult cu greutatea de 70 kg ar avea ca rezultat expunerea la 41,3 mg/kg de etanol, ceea ce poate cauza o creștere a concentrației de alcool de circa 6,9 mg/100 ml.

Copii și adolescenți O doză de 240 mg/m2 din acest medicament administrată unui copil cu vârsta de 8 ani și greutatea de 30 kg ar avea ca rezultat expunerea la 70,8 mg/kg de etanol, ceea ce poate cauza o creștere a concentrației de alcool de circa 11,8 mg/100 ml. O doză de 240 mg/m2 din acest medicament administrată unui adolescent cu vârsta de 12 ani și greutatea de 40 kg ar avea ca rezultat expunerea la 62,7 mg/kg de etanol, ceea ce poate cauza o creștere a concentrației de alcool de circa 10,5 mg/100 ml.

Cantitatea de alcool din acest medicament nu este susceptibilă de a avea vreun efect la adulți și adolescenți și este improbabil să aibă efecte notabile la copii. Poate avea unele efecte la copiii de vârstă mai mică, spre exemplu somnolență. Cantitatea de alcool din acest medicament poate modifica efectul altor medicamente (vezi pct. 4.5). Trebuie luată în considerare la femeile gravide sau care alăptează. Trebuie luată în considerare la pacienții cu dependență de alcool.

Sodiu Acest medicament conține sodiu 53,5 mg per flacon de 10 ml de solvent, echivalent cu 2,7 % din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Propilenglicol Acest medicament conține propilenglicol 6,220 g per flacon, echivalent cu 760 mg/kg/doză, pe baza dozei maxime recomandate de medicament (calculată pentru o arie a suprafeței corporale de 1,8 m2 și o greutate de 70 kg).

În asociere cu doze mari sau la utilizarea prelungită a propilenglicolului au fost raportate diverse reacții adverse, cum ar fi hiperosmolalitate, acidoză lactică; disfuncție renală (necroză tubulară acută), insuficiență renală acută; cardiotoxicitate (aritmie, hipotensiune arterială); tulburări ale sistemului nervos central (depresie, comă, convulsii); detresă respiratorie, dispnee; disfuncție hepatică; reacție hemolitică (hemoliză intravasculară) și hemoglobinurie sau disfuncție organică multiplă. Prin urmare, la copiii cu vârsta > 5 ani se pot administra doze mai mari de 500 mg/kg și zi, dar nivelul acestora trebuie stabilit de la caz la caz.

Reacțiile adverse sunt de obicei reversibile după renunțarea la propilenglicol, iar în cazurile mai severe în urma hemodializei.

Se impune monitorizarea medicală.

Pentru acest medicament nu există documentație clinică modernă care ar putea fi utilizată ca bază pentru determinarea frecvenței reacțiilor adverse. Reacțiile adverse pot varia ca frecvență, în funcție de indicația terapeutică și doza administrată, precum și de asocierea cu alte medicamente.

Reacțiile adverse importante clinic, asociate cu administrarea melfalan în combinație cu talidomidă și prednison sau dexametazonă și, în mai mică măsură, cu administrarea melfalanului în combinație cu lenalidomidă și prednison, includ: tromboză venoasă profundă și embolism pulmonar (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro