Co-Atoris 10 mg/40 mg

Prevenirea evenimentelor cardiovasculare Co-Atoris este indicat pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare (vezi pct 5.1) la pacienții cu boală coronariană (BC) și istoric de sindrom coronarian acut (SCA), tratați anterior cu statine sau la care se inițiază terapia asociată cu o statină.

Hipercolesterolemie Co-Atoris este indicat ca tratament adjuvant la dietă pentru utilizare la adulții cu hipercolesterolemie primară (familială și non-familială heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă pentru care administrarea unui medicament combinat este adecvată.

pacienți la care nu s-a obținut control terapeutic adecvat numai cu statină pacienți care au fost tratați deja cu o statină și ezetimib

Hipercolesterolemia familială homozigotă (HoFH) Co-Atoris este indicat ca tratament adjuvant la dietă pentru utilizare la adulții cu HoFH. Pacienții pot primi de asemenea și tratamente adjuvante (de exemplu, lipoproteine cu densitate scăzută [LDL] prin afereză).

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii prezentaţi la punctul 6.1.

Terapia cu Co-Atoris este contraindicată în timpul sarcinii și alăptării, precum și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

Co-Atoris este contraindicat la pacienții cu boală hepatică activă sau creșteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice care depășesc de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN).

Co-Atoris este contraindicat la pacienții tratați pentru hepatita C cu medicamente antivirale precum glecaprevir/pibrentasvir.

Mecanisme multiple pot contribui la interacțiunile potențiale cu inhibitorii HMG CoA reductazei. Medicamentele sau medicamentele pe bază de plante care inhibă anumite enzime (de exemplu, CYP3A4) și/sau căi de transport (de exemplu, OATP1B) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și pot conduce la un risc crescut de miopatie/rabdomioliză.

A se vedea informațiile de prescriere ale tuturor medicamentelor utilizate concomitent pentru a obține informații suplimentare despre potențialele interacțiuni ale acestora cu atorvastatină și/sau despre potențialul de alterare a enzimelor sau a transportorului și posibile ajustări ale dozei și schemelor de tratament.

Interacțiuni farmacodinamice Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al transportatorilor hepatici, transportorul polipeptidelor de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de asemenea, identificată ca substrat al proteinei de rezistență multidrog 1 (MDR1) și al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatină și la creșterea riscului de miopatie. Riscul ar putea fi, de asemenea, crescut la administrarea concomitentă a Co-Atoris cu alte medicamente care au potențial de a induce miopatie, cum ar fi derivații acidului fibric și ezetimib (vezi pct. 4.4).

Interacțiuni farmacocinetice Co-Atoris Nu a fost observată nicio interacțiune farmacocinetică semnificativă clinic când ezetimib a fost administrat concomitent cu atorvastatină.

Efecte ale altor medicamente asupra Co-Atoris

Ezetimib

Antiacide: Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata de absorbție a ezetimib, dar nu a avut niciun efect asupra biodisponibilității ezetimib. Această scădere a ratei de absorbție nu este considerată semnificativă clinic.

Colestiramină: Administrarea concomitentă de colestiramină a scăzut aria medie de sub curbă (ASC) a ezetimib total (ezetimib + ezetimib-glucuronidă) cu aproximativ 55%. Scăderea incrementală a colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C) datorită adăugării Co-Atoris la colestiramină poate fi diminuată în urma acestei interacțiuni (vezi pct. 4.2).

Ciclosporină: Într-un studiu efectuat la opt pacienți după transplant renal cu clearance al creatininei > 50 ml/min aflați pe o doză stabilă de ciclosporină, o doză unică de 10 mg de ezetimib a determinat o creștere de 3,4 ori (interval între 2,3 până la 7,9 ori) a ASC medie pentru ezetimib total comparativ cu o populație de control sănătoasă, care primea doar ezetimib, dintr-un alt studiu (n = 17). Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal cu insuficiență renală severă care primea ciclosporină și mai multe alte medicamente a demonstrat o expunere de 12 ori mai mare la ezetimib total comparativ cu pacienți din grupul de control concomitent care primeau doar ezetimib. Într-un studiu crossover cu două perioade efectuat la doisprezece subiecți sănătoși, administrarea zilnică a 20 mg ezetimib timp de 8 zile împreună cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină în ziua 7 a determinat o creștere medie cu 15% a ASC pentru ciclosporină (interval de la o scădere de 10% la o creștere de 51%) comparativ cu o doză unică de 100 mg de ciclosporină luată singură. Nu a fost efectuat un studiu controlat privind efectul ezetimib administrat concomitent asupra expunerii la ciclosporină la pacienții cu transplant renal. Trebuie manifestată prudență la inițierea tratamentului cu Co-Atoris în contextul administrării ciclosporinei. Concentrațiile de ciclosporină trebuie monitorizate la pacienții care primesc Co-Atoris și ciclosporină (vezi pct. 4.4).

Fibrați: Administrarea concomitentă de fenofibrat sau gemfibrozil a crescut concentrațiile totale de ezetimib de aproximativ 1,5 și respectiv 1,7 ori. Deși aceste creșteri nu sunt considerate semnificative clinic, administrarea concomitentă de Co-Atoris cu fibrați nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină

Inhibitori ai CYP3A4: S-a demonstrat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 determină creșterea marcată a concentrațiilor de atorvastatină (vezi Tabelul 1 și informațiile specifice de mai jos). Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate în tratamentul HVC (de exemplu elbasvir/grazoprevir) și inhibitorii de protează HIV, care includ ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.) trebuie evitați dacă este posibil. În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Co-Atoris nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare doze inițiale și maxime mai mici de Co-Atoris, și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1).

Inhibitorii moderați ai CYP3A4 (de exemplu eritromicină, diltiazem, verapamil și fluconazol) pot crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). A fost observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine.Nu au fost efectuate studii de interacțiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra atorvastatinei. Este cunoscut că atât amiodarona cât și verapamilul inhibă activitatea CYP3A4 iar administrarea concomitentă cu Co-Atoris poate duce la creșterea expunerii la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerare reducerea dozei maxime de Co-Atoris, și se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului la utilizarea în asociere cu inhibitori moderați ai CYP3A4. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după inițierea sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inhibitori ai proteinei rezistenței la tratament în cancerul de sân (BCRP): Administrarea concomitentă de medicamente care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la

creșterea concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei și un risc crescut de miopatie; prin urmare, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de atorvastatină în funcție de doza prescrisă. Administrarea concomitentă de elbasvir și grazoprevir cu atorvastatină crește concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei de 1,9 ori (vezi Tabelul 1); prin urmare, doza de Co-Atoris nu trebuie să depășească 10 mg/20 mg pe zi la pacienții care primesc concomitent medicamente care conțin elbasvir sau grazoprevir (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inductori ai citocromului P450 3A4: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la reduceri variabile ale concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei. Datorită mecanismului dublu de interacțiune al rifampicinei, (inducerea citocromului P450 3A4 și inhibarea transportorului de absorbție hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a Co-Atoris cu rifampicină, deoarece administrarea întârziată de atorvastatină după administrarea de rifampicină a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentrațiilor plasmatice de atorvastatină. Efectul rifampicinei asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite este, totuși, necunoscut și dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru eficacitate.

Inhibitori de transport: Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot crește expunerea sistemică la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportatorilor hepatici de absorbție asupra concentrațiilor de atorvastatină în hepatocite nu este cunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei de Co-Atoris și monitorizarea clinică pentru eficacitate (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil / derivați ai acidului fibric: Utilizarea fibraților singuri este ocazional asociată cu evenimente musculare, care includ rabdomioliză. Riscul acestor evenimente poate fi crescut în caz de utilizare concomitentă a derivaților acidului fibric și atorvastatină.

Ezetimib: Utilizarea ezetimib în monoterapie este asociată cu evenimente la nivel muscular, care includ rabdomioliză. Prin urmare, riscul acestor evenimente poate fi crescut la utilizarea concomitentă a ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.

Colestipol: Concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost mai scăzute (cu aproximativ 25%) atunci când colestipolul a fost administrat concomitent cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari atunci când atorvastatină și colestipolul au fost administrate împreună decât atunci când oricare dintre cele două medicamente a fost administrat singur.

Acid fusidic: Riscul de miopatie, care include rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea concomitentă de acid fusidic sistemic împreună cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este farmacodinamic sau farmacocinetic, sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (include unele decese) la pacienții care au primit această asociere. Dacă este necesar tratamentul sistemic cu acid fusidic, tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. De asemenea, vezi pct. 4.4.

Colchicină: Deși nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie cu atorvastatină administrată împreună cu colchicină, și trebuie prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină.

Daptomicin: Riscul de miopatie și/sau rabdomioliză poate fi crescut prin administrarea concomitentă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei și daptomicină. Trebuie luată în considerare oprirea temporară a tratamentului cu Co-Atoris la pacienții care iau daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul (vezi pct. 4.4).

Boceprevir:Expunerea la atorvastatină a fost crescută la administrarea împreună cu boceprevir.Atunci când este necesară administrarea concomitentă cu Co-Atoris trebuie luată în considerare utilizarea celei mai mici doze posibile de Co-Atoris, cu titrare până la efectul clinic dorit și monitorizare simultană a siguranței, fără a depăși doza zilnică de 10 mg/20 mg. La pacienții care iau în prezent

Co-Atoris, doza de Co-Atoris nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10 mg/20 mg în timpul administrării împreună cu boceprevir.

Efecte ale Co-Atoris asupra farmacocineticii altor medicamente

Ezetimib

În studiile preclinice s-a demonstrat că ezetimib nu induce activitatea enzimelor citocromului P450 care metabolizează medicamentele. Nu au fost observate interacțiuni farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib și medicamentele cunoscute a fi metabolizate î citocromii P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 și 3A4, sau N-acetiltransferază.

Anticoagulante: Administrarea concomitentă de ezetimib (10 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect semnificativ asupra biodisponibilității warfarinei și timpului de protrombină într-un studiu efectuat pe doisprezece bărbați adulți sănătoși. Cu toate acestea, au existat raportări după punerea pe piață privind creșterea raportului internațional normalizat (INR) la pacienții la care s-a adăugat ezetimib la tratamentul cu warfarină sau fluindionă. Dacă Co-Atoris este adăugat la warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă, INR trebuie monitorizat adecvat (vezi pct. 4.4).

Atorvastatină

Digoxin: la administrarea concomitentă de doze multiple de digoxin și 10 mg atorvastatină, concentrațiile de digoxin la starea de echilibru au crescut ușor. Pacienții care iau digoxin trebuie monitorizați corespunzător.

Contraceptive orale: Administrarea concomitentă de atorvastatină cu un contraceptiv oral a produs creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale norethisteronă și etinilestradiol.

Warfarină: Într-un studiu clinic efectuat la pacienți care primeau tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg zilnic cu warfarină a determinat o scădere mică cu aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în primele 4 zile de administrare, care a revenit la normal în 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deși au fost raportate numai foarte rar cazuri de interacțiuni anticoagulante semnificative clinic, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu Co-Atoris la pacienții care iau anticoagulante cumarinice, și suficient de frecvent în timpul tratamentului precoce pentru avea certitudinea că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce a fost documentat un timp de protrombină stabil, timpul de protrombină poate fi monitorizat la intervalele recomandate de obicei pentru pacienții care iau anticoagulante cumarinice. Dacă doza de Co-Atoris este modificată sau administrarea întreruptă, trebuie repetată aceeași procedură. Terapia cu atorvastatină nu a fost asociată cu sângerare sau modificarea timpului de protrombină la pacienții care nu iau anticoagulante.

Tabelul 1. Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat Atorvastatină Co-Atoris împreună și regimul de dozare

Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică# ASC& Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 40 mg în ziua 1, ↑de 9,4-ori În cazurile în care este 200 mg BID, 8 zile (zilele 14-21) 10 mg în ziua 20 necesară administrarea concomitentă cu Co- Atoris nu depășiți 10 mg/10 mg Co-Atoris zilnic. Se recomandă

Medicamentul administrat Atorvastatină Co-Atoris împreună și regimul de dozare

Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică# ASC& Ciclosporină 5.2 mg/kg/dzi, doză 10 mg OD pentru ↑de 8,7-ori monitorizarea clinică a stabilă 28 de zile acestor pacienți. Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 20 mg OD pentru ↑de 5,9-ori În cazurile în care este 100 mg BID, 14 zile 4 zile necesară administrarea concomitentă cu Co- Atoris, se recomandă doze de întreținere mai mici de Co-Atoris. La doze de Co-Atoris care depășesc 10 mg/20 mg, se recomandă monitorizarea clinică a acestor pacienți. Claritromicină 500 mg BID, 9 zile 80 mg OD pentru ↑de 4,4-ori 8 zile Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 40 mg OD pentru ↑de 3,9-ori În cazurile în care este 300 mg BID din zilele 5-7, crescut la 4 zile necesară administrarea 400 mg BID în ziua 8), zilele 5-18, 30 concomitentă cu Co-min după administrarea atorvastatinei Atoris, se recomandă doze de întreținere mai mici de Co-Atoris. La doze de Co-Atoris care depășesc 10 mg/40 mg, se recomandă monitorizarea clinică a Darunavir 300 mg BID/ 10 mg OD pentru ↑de 3,3-ori acestor pacienți. Ritonavir 100 mg BID, 9 zile 4 zile Itraconazol 200 mg OD, 4 zile 40 mg SD ↑de 3,3-ori

Fosamprenavir 700 mg BID/ 10 mg OD pentru ↑de 2,5-ori Ritonavir 100 mg BID, 14 zile 4 zile

Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 10 mg OD pentru ↑de 2,3-ori zile 4 zile Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 zile 10 mg OD pentru ↑de 1,7-ori^ Nicio recomandare 28 de zile specifică. Suc de grapefruit, 240 ml OD 40 mg SD ↑ 37% Nu se recomandă consumul concomitent de cantități mari de suc de grapefruit și Co- Atoris.

Medicamentul administrat Atorvastatină Co-Atoris împreună și regimul de dozare

Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică# ASC& Diltiazem 240 mg OD, 28 zile 40 mg SD ↑ 51% După inițierea sau după ajustarea dozei de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.

Eritromicină 500 mg QID, 7 zile 10 mg SD ↑ 33%^ Se recomandă scăderea dozei maxime și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Amlodipină 10 mg, doză unică 80 mg SD ↑ 18% Nici o recomandare specifică. Cimetidină 300 mg QID, 2 săptămâni 10 mg OD pentru ↓ mai puțin de Nici o recomandare 4 săptămâni 1%^ specifică. Suspensie antiacidă de hidroxid de 10 mg OD pentru ↓ 35%^ Nici o recomandare magneziu și aluminiu, 30 ml QID, 2 4 săptămâni specifică. săptămâni

Efavirenz 600 mg OD, 14 zile 10 mg pentru 3 ↓ 41% Nici o recomandare zile specifică. Rifampicină 600 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 30% Dacă administrarea (coadministrat) concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea concomitentă a cu Rifampicină 600 mg OD, 5 zile (doze 40 mg SD ↓ 80% rifampicină, cu separate) monitorizare clinică.

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 zile 40 mg SD ↑ 35% Nu se recomandă.

Fenofibrat 160 mg OD, 7 zile 40 mg SD ↑ 3% Nu se recomandă.

Boceprevir 800 mg TID, 7 zile 40 mg SD ↑de 2,3-ori Se recomandă o doză inițială mai mică și monitorizarea clinică a acestor pacienți. Doza de Co-Atoris nu trebuie să depășească o doză zilnică de 10 mg/20 mg în timpul coadministrării cu boceprevir.

Medicamentul administrat Atorvastatină Co-Atoris împreună și regimul de dozare

Doza (mg) Modificarea Recomandare clinică# ASC& Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 10 mg SD ↑de 1,94-ori Doza de Co-Atoris nu 200 mg OD, 13 zile trebuie să depășească o doză zilnică de 10 mg/20 mg în timpul coadministrării cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir. Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 10 mg OD pentru ↑de 8,3-ori Administrarea 120 mg OD, zile 7 zile concomitentă cu produse care conțin glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). & Datele indicate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între co-administrare și atorvastatină în monoterapie (de exemplu, 1 ori = nicio modificare). Datele indicate ca % modificare reprezintă diferența procentuală în raport cu atorvastatină în monoterapie (de exemplu, 0% = nicio modificare) # A se vedea secțiunile 4.4 și 4.5 pentru semnificația clinică

• Conține unul sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin CYP3A4. Ingestia unui pahar de 240 ml de suc de grapefruit a determinat, de asemenea, o scădere a ASC de 20,4% pentru metabolitul ortohidroxilat activ. Cantitățile mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l zilnic timp de 5 zile) au crescut ASC ale atorvastatină de 2,5 ori și ASC a metabolitului activ (atorvastatină și metaboliți) ^ Activitatea echivalentă totală a atorvastatină Creșterea este indicată ca „↑”, scăderea ca „↓” OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; TID = de trei ori pe zi; QID = de patru ori pe zi

Tabelul 2. Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent

Atorvastatină și schema Medicament cu administrare concomitentă Co-Atoris de tratament (doze) Medicament (mg) Schimbarea dozei în Recomandare clinică AUC& 80 mg OD pentru 10 Digoxin 0.25 mg OD, 20 ↑ 15% Pacienții care iau digoxin zile zile trebuie monitorizați corespunzător. 40 mg OD pentru 22 Contraceptive orale OD, Nici o recomandare zile 2 luni specifică. -noretisteronă 1 mg ↑ 28% -etinilestradiol ↑ 19% 35 micrograme 80 mg OD pentru 15 Fenazonă, 600 mg ↑ 3% Nici o recomandare zile SD specifică. 10 mg OD pentru 4 zile Fosamprenavir 1 400 mg ↓ 27% Nici o recomandare BID, 14 zile specifică. & Datele indicate ca % modificarea reprezintă diferența procentuală în raport cu atorvastatină singur (de exemplu, 0% = nicio modificare)

• Administrarea concomitentă a mai multor doze de atorvastatină și fenazonă a arătat un efect mic sau deloc detectabil în clearance-ul fenazonei

Creșterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓” OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi

Femei cu potențial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Sarcina

Ateroscleroza este un proces cronic, și în mod obișnuit întreruperea tratmentului cu medicamente hipolipemiante în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact redus asupra riscului pe termen lung asociat cu hipercolesterolemia primară.

Co-Atoris Co-Atoris este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Co-Atoris în timpul sarcinii. Co-Atoris nu trebuie utilizat la femeile gravide, la femeile care încearcă să rămână gravide sau suspectează că sunt gravide. Tratamentul cu Co-Atoris trebuie oprit pe durata sarcinii sau până când se stabilește că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de ezetimib și atorvastatină la femelele de șobolan gestante a indicat o creștere legată de articolul de testare a variației scheletului „osificare redusă a sternebrelor” în grupul cu doză mare de ezetimib/atorvastatină. Aceasta poate fi legată de scăderea observată a greutății corporale fetale. La femelele de iepure gestante s-a observat o incidență scăzută a deformărilor scheletului (sternebrae fuzionate, vertebre caudale fuzionate și variația asimetrică a sternebrelor).

Atorvastatină Siguranța la femeile gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost raportate cazuri rare de anomalii congenitale în urma expunerii intrauterine la inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Studiile la animale au evidențiat toxicitate pentru reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul matern cu atorvastatină poate reduce nivelurile fetale de mevalonat care este un precursor al biosintezei colesterolului.

Ezetimib Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea ezetimib în timpul sarcinii. Studiile la animale privind utilizarea ezetimib în monoterapie nu au evidențiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea Co-Atoris este contraindicat în timpul alăptării. Din cauza potențialului de reacții adverse grave, femeile care iau Co-Atoris nu trebuie să își alăpteze sugarii. Studiile pe șobolani au arătat că ezetimib este secretat în laptele matern. La șobolani, concentrațiile plasmatice de atorvastatină și ale metaboliților săi activi sunt similare cu cele din lapte. Nu se cunoaște dacă componentele active ale Co-Atoris sunt secretate în laptele matern uman (vezi pct. 4.3).

Fertilitate Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu Co-Atoris.

Atorvastatină În studiile pe animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilității la masculi sau femele.

Ezetimib Ezetimib nu a avut niciun efect asupra fertilității șobolanilor masculi sau femele.

10 mg/10 mg: Fiecare comprimat filmat conține 10 mg ezetimib și atorvastatină calcică trihidrat echivalent cu 10 mg atorvastatină. 10 mg/20 mg: Fiecare comprimat filmat conține 10 mg ezetimib și atorvastatină calcică trihidrat echivalent cu 20 mg atorvastatină. 10 mg/40 mg: Fiecare comprimat filmat conține 10 mg ezetimib și atorvastatină calcică trihidrat echivalent cu 40 mg atorvastatină. 10 mg/80 mg: Fiecare comprimat filmat conține 10 mg ezetimib și atorvastatină calcică trihidrat echivalent cu 80 mg atorvastatină.

Excipient(i) cu efect cunoscut Fiecare comprimat filmat de 10 mg/10 mg conține 25 mg lactoză (ca monohidrat). Fiecare comprimat filmat 10 mg/20 mg conține 51 mg lactoză (ca monohidrat). Fiecare comprimat filmat 10 mg/40 mg conține 102 mg lactoză (ca monohidrat). Fiecare comprimat filmat 10 mg/80 mg conține 203 mg lactoză (ca monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Nucleul comprimatului Carbonat de calciu

Hidroxipropilceluloză Celuloză microcristalină Lactoză monohidrat Croscarmeloză sodică Polisorbat 80 Siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu Laurilsulfat de sodiu Povidonă Manitol Stearil fumarat de sodiu Oxid galben de fer (E172)

Film de acoperire Hipromeloză Macrogol (E1521) Dioxid de titan (E171) Talc (E553b) Oxid galben de fer (E172) – numai pentru 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg Oxid roșu de fer (E172) – numai pentru 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, 10 mg/80 mg Oxid negru de fer (E172) – numai pentru 10 mg/80 mg

2 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare.