Roxiper 10 mg/8 mg/2,5 mg

Doze

Doza recomandată de Roxiper este de un comprimat pe zi, preferabil administrat dimineața, înainte de micul dejun.

Combinaţia în doză fixă nu este recomandată pentru tratamentul iniţial.

Înainte de a trece la Roxiper, starea clinică a pacienţilor trebuie să fie controlată cu aceleaşi doze de substanțe active, administrate individual şi concomitent. Doza de Roxiper trebuie să fie aceeaşi cu a componentelor individuale ale combinaţiei administrate în momentul schimbării medicaţiei.

În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanţe active a combinaţiei, indiferent de motiv (de exemplu, o afecţiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariţia unei interacţiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace.

Vârstnici Vârstnicii pot fi tratați după evaluarea funcției renale și a răspunsului la tratament al tensiunii arteriale.

Insuficienţă renală La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) tratamentul este contraindicat. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), este contraindicat Roxiper în concentrațiile 10 mg/8 mg/2,5 mg și 20 mg/8 mg/2,5 mg. Roxiper nu este recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml/min. La acești pacienți, se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponente (vezi pct. 4.4). Se recomandă monitorizarea frecventă a creatininemiei și potasemiei.

Insuficiență hepatică În cazul insuficienței hepatice severe, tratamentul este contraindicat. Roxiper este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică activă (vezi pct. 4.3). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de 7 sau sub 7 nu s-a observat creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină. Cu toate acestea, la pacienţii cu scoruri Child-Pugh 8 şi 9 (vezi pct. 5.2) a fost observată creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu scoruri Child-Pugh de peste 9 nu există experienţă clinică.

Rasă La pacienţii de origine asiatică a fost observată creşterea concentraţiilor sistemice de rosuvastatină (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Polimorfism genetic Este cunoscut că prezenţa anumitor tipuri de polimorfism genetic poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu astfel de tipuri cunoscute de polimorfism se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină.

Tratament concomitent Rosuvastatina reprezintă substrat al unor proteine de transport (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot creşte concentraţiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir şi/sau tipranavir; vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ şi, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente şi rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent şi ajustarea cu atenţie a dozelor de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Roxiper la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite; prin urmare, Roxiper nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare Administrare orală.

Litiu Tratamentul concomitent cu litiu și combinația dintre perindopril și indapamidă nu este, de obicei, recomandată (vezi pct. 4.5).

Neutropenie/agranulocitoză/trombocitopenie/anemie Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia şi anemia au fost raportate la pacienţi aflaţi sub tratament cu inhibitori ai ECA. La pacienţii cu funcţia renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu atenţie sporită la pacienţii cu boală vasculară de colagen, sub tratament imunosupresor, tratament cu alopurinol sau procainamidă sau la care există o combinaţie a acestor factori de risc, în special dacă există în prealabil o funcţie renală afectată. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii grave care, în câteva cazuri, nu au răspuns la tratamentul antibiotic intensiv. Dacă perindoprilul este utilizat la aceşti pacienţi, este recomandată monitorizarea periodică a numărului de leucocite şi pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu, dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8.).

Hipertensiune arterială Există un risc crescut de hipotensiune arterială și insuficiență renală atunci când la pacienții cu stenoză arterială renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe un rinichi unic funcțional se administrează inhibitori ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu diuretice poate fi un factor contributiv. Insuficiența renală poate apărea doar cu modificări minore ale creatininemiei, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.

Hipersensibilitate/angioedem Angioedemul la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acesta poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie imediat întrerupt şi monitorizarea corespunzătoare trebuie iniţiată şi continuată până la remiterea completă a simptomelor. În situaţiile în care edemul a fost limitat la faţă şi buze, afecţiunea a fost rezolvată în general fără tratament, cu toate că medicamentele antihistaminice au fost utile în ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringeal poate fi letal. Când există edem la nivelul limbii, glotei sau laringelui, de natură să determine obstrucţia căilor aeriene, trebuie administrată imediat terapia de urgenţă. Aceasta poate include administrarea imediată, subcutanat, de adrenalină 1:1 000 (0,3 ml până la 0,5 ml) şi/sau menţinerea liberă a căilor aeriene.

Pacienţii de rasă neagră în tratament cu inhibitori ECA au prezentat o incidenţă crescută a angioedemului, în comparaţie cu pacienţii aparţinând altor rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem care nu a fost determinat de administrarea unui inhibitor al ECA, pot avea un risc crescut de apariţie a angioedemului în timpul administrării de inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3). Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (însoţite sau nu de greaţă sau vărsături); în unele cazuri, nu a existat un edem facial anterior şi valorile esterazei C-1 au fost normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin proceduri care au inclus TC abdominală sau ecografia abdominală sau abordarea chirurgicală şi simptomele au dispărut o dată cu întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial al pacienţilor trataţi cu inhibitori ai ECA cu dureri abdominale.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai NEP (de exemplu, racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și gliptine (de exemplu, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) la un pacient la care deja se administrează un inhibitor ECA.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării Au fost raportate cazuri izolate de pacienţi care au urmat tratament cu inhibitori ai ECA în timpul tratamentului de desensibilizare la venin de himenoptere (albine, viespi) şi au prezentat reacţii anafilactoide severe, cu potenţial letal. Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii hipersensibili în timpul tratamentului de desensibilizare şi la cei în timpul imunoterapiei cu venin. Cu toate acestea, aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitor ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL Rar, pacienţii care urmează tratament cu inhibitori ai ECA în timpul aferezei cu dextran sulfat a lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) au prezentat reacţii anafilactoide care au pus viaţa în pericol. Aceste reacţii au fost evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă La pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă cu membrane de flux înalt (de exemplu, AN 69®) şi trataţi concomitent cu inhibitor ECA au apărut reacţii anafilactoide. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare utilizarea unor alte membrane de dializă sau a unui medicament antihipertensiv din altă clasă terapeutică.

Hiperaldosteronism primar În general, pacienții cu hiperaldosteronism primar nu vor răspunde la tratamentul cu medicamente antihipertensive care acționează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.

Hipokaliemie Depleția de potasiu cu hipopotasemie reprezintă un risc major în cazul utilizării tiazidelor și diureticelor tiazidice. Hipokaliemia poate provoca tulburări musculare. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, în principal în contextul hipokaliemiei severe. Riscul apariției unor concentrații plasmatice scăzute de potasiu (< 3,4 mmol/l) trebuie prevenit la unele grupe de populație cu risc crescut, cum sunt vârstnicii și/sau persoanele subnutrite, indiferent dacă iau sau nu polimedicație, pacienții cu ciroză hepatică cu edem și ascită, pacienții coronarieni și pacienții cu insuficiență cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia crește toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace și riscul de aritmii.

Combinația dintre perindopril și indapamidă nu împiedică apariția hipokaliemiei, în special la pacienții cu diabet zaharat sau la pacienții cu insuficiență renală. Similar oricărui medicament antihipertensiv administrat în asociere cu un diuretic, trebuie efectuată o monitorizare regulată a concentrațiilor plasmatice ale potasiului.

Hipokaliemia identificată în asociere cu hipomagneziemie poate fi refractară la tratament, cu excepția cazului în care concentrația plasmatică de magneziu este corectată.

Medicamente care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu Asocierea de perindopril şi medicamente care economisesc potasiul, suplimente cu potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu nu este, în general, recomandată (vezi pct. 4.5).

Hiperkaliemie Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este, de obicei, semnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficiența renală, agravarea funcției renale, vârsta (> 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică și utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, triamterenă sau amiloridă), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu; sau acei pacienți care iau alte medicamente asociate cu creșteri ale potasiului plasmatic (de exemplu, heparina, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, medicamente imunosupresoare, de exemplu, ciclosporină sau tacrolimus). Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiul sau a unor substituenți de sare care conțin potasiu, în special la pacienții cu insuficiență renală, poate duce la o creștere semnificativă a potasemiei. Hiperkaliemia poate provoca aritmii grave, uneori letale. Dacă este considerată adecvată utilizarea concomitentă a medicamentelor menționate mai sus, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor pentru angiotensină ar trebui utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează inhibitori ECA, iar nivelul de potasiu seric și funcția renală ar trebui monitorizate (vezi pct. 4.5).

Magneziul plasmatic: S-a demonstrat că tiazidele și diureticele înrudite, inclusiv indapamida, cresc excreția urinară de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Sarcina Tratamentul cu inhibitori ECA nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Fotosensibilitate La utilizarea diureticelor tiazidice şi a derivaţilor tiazidici au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apare reacţie de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este neapărat necesară readministrarea diureticului, se recomandă protejarea suprafeţelor expuse razelor solare sau radiaţiei UV.

Insuficienţă renală În caz de insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min), tratamentul este contraindicat. Roxiper nu este indicat la pacienții cu clearance-ul creatininei < 60 ml / min. La acești pacienți se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponente (vezi pct. 4.2).

La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale preexistente aparente şi la care testele renale arată apariţia insuficienţei renale funcţionale, tratamentul trebuie întrerupt şi, posibil reluat cu o doză mai mică sau numai cu monoterapie.

La aceşti pacienţi, evaluarea uzuală include frecvent monitorizarea concentraţiei plasmatice de potasiu şi creatinină după două săptămâni de tratament şi, apoi la intervale de două luni, în perioada de tratament de întreţinere. Insuficienţa renală a fost raportată mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boală renală concomitentă, inclusiv stenoza arterei renale.

Medicamentul nu este, de obicei, recomandat în cazul stenozei bilaterale a arterei renale sau în cazul unui rinichi unic funcţional.

Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip “dipstick” şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu doze mai mari de rosuvastatină, în particular 40 mg şi, în cele mai multe cazuri, a fost tranzitorie sau intermitentă. Proteinuria nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv al unei boli renale acute sau progresive (vezi pct. 4.8).

Funcția renală și diureticele Tiazidele şi diureticele tiazidice au eficacitate maximă la funcţie renală normală sau uşor scăzută (creatininemie sub aproximativ 25 mg/l, adică 220 micromol/l la adulți).

La pacienţii vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate corporală şi sexul pacientului, conform formulei Cockroft: Clcr = (140 – vârstă) x greutate corporală / 0,814 x valoarea creatininemiei cu: vârsta exprimată în ani, greutatea corporală exprimată în kg, creatininemia exprimată în micromol/l

Această formulă este valabilă pentru pacientul vârstnic bărbat; pentru sexul feminin, rezultatul se înmulţeşte cu 0,85.

Hipovolemia, rezultată din pierderea apei şi sodiului cauzată de diuretic la începutul tratamentului cu indapamidă, determină reducerea filtrării glomerulare. Aceasta poate determina creşterea uremiei şi creatininemiei. Această insuficienţă renală tranzitorie nu determină reacţii adverse la pacienţii cu funcţie renală normală, însă poate agrava o insuficienţă renală preexistentă.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică În prezenţa unei depleţii preexistente de sodiu (în particular la persoane cu stenoză a arterei renale) există riscul unei hipotensiuni arteriale instalată brusc. Prin urmare, trebuie efectuate teste sistematice pentru evaluarea depleţiei hidroelectrolitice, care poate apărea şi în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea regulată a electrolitemiei.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii i.v. cu soluţie izotonică salină. Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie la continuarea tratamentului. După restabilirea volumului circulant şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat cu o doză scăzută sau monoterapie.

Risc de hipotensiune arterială și/sau insuficiență renală (în caz de insuficiență cardiacă, depleție hidroelectrolitică etc.) S-a observat o stimulare marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în cazul depleției hidroelectrolitice marcate (regim alimentar desodat strict sau tratament diuretic prelungit) la pacienții a căror tensiune arterială a fost inițial scăzută, în cazurile de stenoză a arterei renale, insuficiență cardiacă congestivă sau ciroză hepatică cu edem și ascită.

Blocarea acestui sistem cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei poate provoca, în special la momentul primei administrări și în primele două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale și/sau o creștere a concentrațiilor plasmatice ale creatininei, demonstrând o insuficiență renală funcțională. Ocazional, aceasta poate fi acută la debut, deși rar, și cu o perioadă variabilă până la apariție. În astfel de cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie inițiat cu o doză mai mică și crescută progresiv.

Hipertensiune arterială renovasculară Tratamentul de elecţie pentru hipertensiunea arterială renovasculară este revascularizarea. Cu toate aceastea, şi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei pot fi utili la pacienţii cu hipertensiune arterială renovasculară în aşteptarea intervenţiei chirurgicale sau atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă. Tratamentul cu perindopril/indapamidă la pacienții cu stenoză cunoscută sau suspectată a arterei renale trebuie inițiat în spital.

Stenoză aortică şi mitrală/cardiomiopatie hipertrofică Inhibitorii ECA trebuie administraţi cu precauţie la pacienţii cu obstrucţie la nivelul tractului de ejecţie al ventriculului stâng.

Tuse La utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei a fost raportată tusea uscată. Aceasta se caracterizează prin persistență și prin dispariție la întreruperea tratamentului. La apariția acestui simptom trebuie luată în considerare o etiologie iatrogenă. Dacă se preferă utilizarea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

Pneumonie interstiţială La utilizarea unor statine, în special la utilizare îndelungată, au fost raportate cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Tabloul clinic poate include dispnee, tuse neproductivă şi deteriorarea stării generale (fatigabilitate, pierdere în greutate şi hipertermie). Dacă se suspectează că un pacient dezvoltă o pneumonie interstiţială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.

Insuficiență hepatică Rareori, inhibitorii ECA au fost asociați cu un sindrom care începe cu icter colestatic și progresează până la necroză hepatică fulminantă și (uneori) la deces. Mecanismul acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienții care utilizează inhibitori ECA și dezvoltă icter sau creșteri semnificative ale enzimelor hepatice trebuie să întrerupă inhibitorul ECA și să fie monitorizați adecvat (vezi pct. 4.8).

Encefalopatie hepatică Când funcția hepatică este afectată, tiazidele și diureticele tiazidice pot determina, în special în cazul dezechilibrului electrolitic, encefalopatie hepatică, care poate evolua spre comă hepatică. Administrarea diureticului trebuie oprită imediat la apariția acesteia.

Natremie Natremia trebuie determinată înainte de inițierea tratamentului cu indapamidă, apoi la intervale regulate. Orice diuretic ar putea determina hiponatremie, uneori cu consecințe grave. Reducerea nivelului de sodiu poate fi inițial asimptomatică, prin urmare, testarea regulată este esențială. Frecvența testelor trebuie să fie mai mare la pacienții vârstnici și la cei cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.8 și 4.9). Hiponatremia cu hipovolemie poate fi responsabilă de deshidratare și hipotensiune ortostatică. Pierderea concomitentă a ionilor de clor poate duce la alcaloză metabolică secundară compensatorie: incidența și gradul acestui efect sunt ușoare.

Prelungire a intervalului QT Pacienții care prezintă un interval QT prelungit sunt, de asemenea, cu risc crescut, indiferent dacă originea acestuia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, ca și bradicardia, acționează ca un factor favorizant al aritmiilor severe, în special torsada vârfurilor, care pot fi letale.

În toate cazurile este necesară determinarea mai frecventă a potasemiei. Prima determinare a concentrațiilor plasmatice ale potasiului trebuie efectuată în prima săptămână după inițierea tratamentului. Dacă sunt detectate niveluri scăzute de potasiu, este necesară corecție terapeutică.

Calcemie Diureticele tiazide și diureticele tiazidice pot reduce excreția urinară a calciului și pot determina o creștere ușoară și tranzitorie a calcemiei. Nivelurile ridicate de calciu pot fi legate de un hiperparatiroidism nediagnosticat. În astfel de cazuri, tratamentul trebuie oprit înainte de investigarea funcției paratiroidiene.

Acid uric La pacienții cu hiperuricemie poate fi crescută frecvența atacurilor de gută.

Vârstnici Înainte de inițierea tratamentului trebuie determinate funcția renală și potasemia. Ulterior, doza inițială este ajustată în funcție de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleție hidroelectrolitică, pentru a evita apariția bruscă a hipotensiunii.

Pacienţii cu ateroscleroză diagnosticată Cu toate că riscul hipotensiunii arteriale există la toţi pacienţii, se recomandă precauţie specială în cazul pacienţilor cu boală ischemică cardiacă sau cu tulburări cerebrovasculare; în aceste cazuri, iniţierea tratamentului cu perindopril se va face cu doză mică.

Pacienţi cu diabet zaharat La pacienții cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendință spontană la creșterea potasemiei), tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, cu o doză inițială mică. Valorile glicemiei trebuie monitorizate cu atenţie la pacienţii cu diabet zaharat trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, mai ales în timpul primei luni de tratament cu un inhibitor al ECA (vezi pct 4.5).

Există dovezi care sugerează că statinele cresc glicemia şi, la unii pacienţi cu risc crescut de apariţie a diabetului zaharat, pot produce hiperglicemie cu valori care să necesite măsuri considerate de rutină la pacienţii cu diabet zaharat diagnosticat. Cu toate acestea, riscul de apariţie a diabetului zaharat este depăşit de beneficiul reducerii riscului cardiovascular şi, prin urmare, nu există un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine. Pacienţii cu risc crescut (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar între 5,6 – 6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, hipertensiune arterială) trebuie monitorizaţi clinic şi paraclinic în acord cu ghidurile naţionale. În studiul clinic JUPITER, frecvenţa totală raportată a apariţiei diabetului zaharat a fost de 2,8% în grupul tratat cu rosuvastatină şi de 2,3% pentru grupul tratat cu placebo, mai ales în cazul pacienţilor cu glicemia în repaus alimentar de 5,6 – 6,9 mmol/l.

Glicemie Monitorizarea glicemiei la diabetici este importantă, în special în prezenţa hipokaliemiei.

Insuficiență cardiacă/insuficiență cardiacă severă La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (clasă NYHA IV) sau cu diabet zaharat insulino-dependent (cu tendinţă spontană la hiperkaliemie), iniţierea tratamentului trebuie efectuată sub supraveghere medicală atentă şi cu doze scăzute. La pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană (boală cardiacă ischemică) nu trebuie întrerupt tratamentul cu beta-blocante: inhibitorul ECA trebuie asociat beta-blocantului.

Diferenţe etnice Similar altor inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, perindoprilul pare mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii de rasă neagră, comparativ cu cei de altă rasă, posibil din cauza prevalenţei mai crescute la pacienţii hipertensivi de rasă neagră a nivelurilor scăzute de renină. Rezultatele studiilor de farmacocinetică arată o creştere a expunerii la pacienţii de rasă asiatică, comparativ cu cei de rasă albă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Intervenţii chirurgicale/Anestezie Inhibitorii ECA pot produce hipotensiune arterială în timpul anesteziei, în special dacă anestezicul administrat are potenţial hipotensiv. Ca urmare, se recomandă, dacă este posibil, întreruperea administrării de inhibitori ai ECA cu durată lungă de acţiune cum este perindoprilul, cu o zi înaintea intervenţiei chirurgicale.

Sportivi Atleţii trebuie avertizaţi că acest medicament conţine substanța activă indapamidă, care poate determina reacţii fals pozitive la testele antidoping.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis Sulfonamida sau medicamentele derivate din sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincrazică, care duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și la glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ scădere a vederii sau durere oculară, cu debut acut, și pot apărea în decurs de câteva ore până la câteva săptămâni de la administrarea medicamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în întreruperea cât mai rapidă a administrării medicamentului. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi luate prompt în considerare tratamente medicale sau chirurgicale. Factorii de risc pentru apariția glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente alergice la sulfonamidă sau penicilină.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice La pacienţii trataţi cu rosuvastatină au fost raportate efecte asupra muşchilor scheletici, ca mialgie, miopatie şi, rareori, rabdomioliză la toate dozele şi în special la doze de peste 20 mg. În foarte rare cazuri, a fost raportată rabdomioliza la asocierea de ezetimib şi inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Interacţiunea farmacodinamică nu poate fi exclusă (vezi pct. 4.5) şi, la utilizarea acestei asocieri, este necesară precauţie. Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, incidenţa rabdomiolizei asociate cu utilizarea rosuvastatinei este mai mare la utilizarea dozei de 40 mg, în perioada de după punerea pe piaţă a medicamentului.

Miastenia gravis sau miastenie oculară În câteva cazuri, s-a raportat că statinele induc de novo sau agravează miastenia gravis sau miastenia oculară preexistente (vezi punctul 4.8). Roxiper trebuie întrerupt în cazul agravării simptomelor. S-au raportat recurențe în cazul în care s-a (re)administrat aceeași statină sau una diferită.

Determinarea valorilor creatinkinazei Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efectuarea unor exerciţii fizice intense sau în prezenţa unei cauze evidente care ar putea să ducă la creşterea valorilor CK şi care ar putea modifica interpretarea rezultatului. În cazul în care concentraţiile plasmatice iniţiale ale CK sunt crescute în mod semnificativ (> 5 x LSN), trebuie efectuat un test de confirmare în următoarele 5-7 zile. Dacă repetarea testului confirmă o valoare iniţială a CK mai mare de 5 x LSN, atunci tratamentul nu trebuie inițiat.

Înaintea tratamentului cu rosuvastatină Similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, rosuvastatina trebuie recomandată cu prudenţă la pacienţii care prezintă factori predispozanţi pentru miopatie/rabdomioliză. Astfel de factori includ:

• insuficienţă renală;
• hipotiroidism;
• antecedente personale sau heredocolaterale de afecţiuni musculare ereditare;
• antecedente de toxicitate musculară la administrarea altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei sau a fibraţilor;
• consum exagerat de alcool;
• vârstă > 70 ani;
• situaţii în care poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.2);
• utilizarea concomitentă a fibraţilor.

La asemenea pacienţi, riscul trebuie evaluat în funcţie de posibilele beneficii ale tratamentului şi este recomandată monitorizarea clinică. Dacă nivelele CK sunt semnificativ crescute faţă de valorile bazale (> 5 x LSN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

În timpul tratamentului Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat durerile musculare inexplicabile, hipotonia musculară sau crampele, mai ales dacă acestea se asociază cu stare de rău general sau febră. La aceşti pacienţi trebuie măsurate concentrațiile plasmatice ale CK. Tratamentul trebuie întrerupt dacă: concentraţiile plasmatice ale CK sunt mult crescute (> 5 ori Limita Superioară a Normalului) sau dacă simptomele musculare sunt severe şi determină un disconfort zilnic (chiar şi în cazul în care concentraţiile plasmatice ale CK sunt ≤ 5 ori Limita Superioară a Normalului). Dacă simptomele se remit şi concentraţiile plasmatice ale CK revin la normal, atunci trebuie avută în vedere reluarea tratamentului cu rosuvastatină sau cu un alt inhibitor de HMG-CoA reductază, în cea mai mică doză şi sub o monitorizare atentă. Monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice ale CK la pacienţii asimptomatici nu este justificată. Au fost raportate cazuri foarte rare de miopatie necrozantă prin mecanism imunitar (MNMI) în timpul sau după tratamentul cu statine, inclusiv rosuvastatină. MNMI este caracterizat clinic prin astenie musculară proximală şi creşterea concentraţiilor plasmatice ale CK, care persistă, chiar dacă tratamentul cu statine este întrerupt.

În studiile clinice, la numărul mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină şi un alt tratament concomitent, nu s-a înregistrat o incidenţă mai mare a efectelor asupra musculaturii scheletice. Cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, concomitent cu fibraţi cum este gemfibrozilul, ciclosporină, acid nicotinic, antifungice azolice, inhibitori ai proteazelor şi antibiotice macrolidice s-a constatat o incidenţă crescută a miozitei şi miopatiei. Gemfibrozilul creşte riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Prin urmare, administrarea concomitentă a rosuvastatinei cu gemfibrozil nu este recomandată. Beneficiul privind scăderea suplimentară a concentrației plasmatice de lipide prin administrarea asociată de rosuvastatină şi fibraţi sau niacină trebuie atent evaluat faţă de potenţialele riscuri ale acestei asocieri. Dozele de 30 mg şi 40 mg sunt contraindicate la administrare concomitentă cu fibraţi (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Rosuvastatina nu trebuie utilizată la nici un pacient care prezintă o afecţiune acută, severă, sugestivă pentru miopatie sau cu predispoziţie de a dezvolta insuficienţă renală secundară rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenţie chirurgicală majoră, traumatisme, tulburări severe metabolice, endocrine şi electrolitice; crize convulsive necontrolate).

Roxiper nu trebuie administrat concomitent cu acid fusidic administrat sistemic sau în 7 zile de la întreruperea tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea acidului fusidic administrat sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri (inclusiv unele letale) de rabdomioliză la pacienții la care s-a administrat concomitent acid fusidic și statine (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă simptome cum sunt slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate crescută. Tratamentul cu statine poate fi reintrodus după șapte zile de la ultima doză de acid fusidic. În situații excepționale, în care tratamentul prelungit cu acid fusidic este necesar, de exemplu, pentru tratarea infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente a Roxiper și acidului fusidic poate fi luată în considerare numai pentru cazuri individuale, sub o supraveghere medicală atentă.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Inhibitori de proteaze La pacienţii la care s-au administrat concomitent rosuvastatină şi diverşi inhibitori ai proteazelor în asociere cu ritonavir, a fost observată creşterea concentraţiilor plasmatice ale rosuvastatinei. Trebuie luate în considerare atât beneficiile scăderii nivelului de lipide prin utilizarea rosuvastatinei la pacienţii infectaţi cu HIV care primesc inhibitori de protează, cât şi posibilitatea de a avea concentraţii plasmatice de rosuvastatină crescute la iniţierea şi la creşterea treptată a dozelor de rosuvastatină la pacienţii trataţi cu inhibitori de protează. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu anumiţi inhibitori de protează decât dacă doza de rosuvastatină este ajustată. (vezi pct. 4.2 şi 4.5).

Reacții adverse cutanate severe La administrarea rosuvastatinei, au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. Atunci când li se prescrie, pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe și trebuie monitorizați cu atenție. Dacă apar semne și simptome sugestive pentru această reacție, administrarea Roxiper trebuie întreruptă imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. În cazul în care un pacient a dezvoltat o reacție gravă la administrarea Roxiper, cum sunt SSJ sau sindromul DRESS, tratamentul cu Roxiper nu mai trebuie reluat niciodată la pacientul respectiv.

a. Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvent raportate reacții adverse observate sunt:

• la perindopril: amețeli, cefalee, parestezii, disgeuzie, tulburări vizuale, vertij, tinitus, hipotensiune arterială, tuse, dispnee, dureri abdominale, constipație, dispepsie, diaree, greață, vărsături, prurit, erupții cutanate tranzitorii, spasme musculare și astenie.
• la indapamidă: hipokaliemie, reacții de hipersensibilitate, în principal dermatologice, la subiecții cu predispoziție la reacții alergice și astmatice și erupții maculo-papulare.

b. Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele efecte nedorite au putut fi observate în timpul tratamentului și au fost clasificate la următoarea frecvență:

Mai puțin Somnolență – – frecvente Mai puțin Cu frecvență Sincopă – frecvente necunoscută Cu frecvență Neuropatie periferică – – necunoscută Polineuropatie – – Foarte rare Pierdere a memoriei – – Foarte rare Accident vascular cerebral, posibil secundar unei hipotensiuni arteriale Foarte rare – – excesive la pacienții cu risc înalt (vezi pct. 4.4) Posibilitate de debut al unei encefalopatii hepatice Cu frecvență în cazul insuficienței – necunoscută – hepatice (vezi pct. 4.3 și 4.4) Cu frecvență Miastenia gravis – – necunoscută Cu frecvență Afectarea vederii Frecvente – necunoscută Cu frecvență Miopie (vezi pct. 4.4) – – necunoscută Cu frecvență Vedere încețoșată – – necunoscută Tulburări oculare Glaucom acut cu unghi Cu frecvență

Agravarea psoriazisului Rare – – Eritem polimorf Foarte rare – – Necroliză epidermică

Frecventa calculată din studiile clinice pentru reacțiile adverse detectate din raport spontan. Frecvenţa depinde de prezenţa sau absenţa factorilor de risc (valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≥ 5,6 – 6,9 mmol /l, IMC > 30kg/m2, valori crescute ale trigliceridemiei, istoric de hipertensiune arterială).

Similar altor inhibitori de HMG-CoA reductază, incidenţa reacţiilor adverse tinde să fie dependentă de doză.

Informații suplimentare legate de rosuvastatină

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Efecte renale: Proteinuria, evidenţiată prin teste de tip “dipstick” şi, de cele mai multe ori, de origine tubulară, a fost observată la pacienţii trataţi cu rosuvastatină. Modificări ale proteinelor urinare de la “absente” sau “urme” la “++” sau mai mult au fost observate la mai puţin de 1% din pacienţi, după o perioadă de tratament cu 10 mg şi 20 mg şi, la aproximativ 3% din pacienţii trataţi cu 40 mg. O creştere minoră a modificărilor de la “absente” sau “urme” la “+” s-a observat la doze de 20 mg. În majoritatea cazurilor, proteinuria a scăzut sau a dispărut spontan în timpul tratamentului şi nu s-a demonstrat a fi un factor predictiv de afecţiune renală acută sau progresivă.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină a fost observată hematurie, însă studiile clinice au arătat că apariţia este rară.

Efecte la nivelul musculaturii scheletice: La pacienţii trataţi cu rosuvastatină la toate dozele, dar mai frecvent la doze > 20 mg, au fost raportate efecte asupra musculaturii scheletice, cum sunt mialgia necomplicată, miopatia (inclusiv miozită) şi, rareori, rabdomioliza care, ocazional, a fost asociată cu afectarea funcţiei renale.

La pacienţii trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea concentrațiilor plasmatice de CK proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de CK sunt crescute (> 5 ori LSN), tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi pct. 4.4).

Efecte la nivel hepatic: Ca şi în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, la un număr mic de pacienţi trataţi cu rosuvastatină s-a observat creşterea transaminazelor proporţional cu doza; majoritatea cazurilor au fost uşoare, asimptomatice şi tranzitorii.

La utilizarea unor statine au fost descrise următoarele reacţii adverse:

• Disfuncţii sexuale
• Cazuri excepţional de rare de pneumonie interstiţială, mai ales în cazul unui tratament îndelungat (vezi pct. 4.4).

Incidenţa cazurilor de rabdomioliză, reacţii adverse renale severe şi reacţii adverse hepatice (reprezentate mai ales de creşterea transaminazelor hepatice) este mai mare la doza de 40 mg.

Copii şi adolescenţi Creşterea creatinkinazei de peste 10 x LSN şi simptomele musculare după efort fizic sau creşterea activităţii fizice au fost observate mai frecvent într-un studiu clinic de 52 săptămâni, în care s-au facut comparaţii între copii şi adulţi (vezi pct. 4.4). Din alt punct de vedere, profilul siguranţei rosuvastatinei a fost similar la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

Informații suplimentare legate de indapamidă

Descrierea reacțiilor adverse selectate

În timpul studiilor de fază II și III care au comparat indapamida 1,5 mg și 2,5 mg, analiza concentrației plasmatice a potasiului a arătat un efect dependent de doză al indapamidei:

• Indapamidă 1,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 4% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,23 mmol/l.
• Indapamidă 2,5 mg: Concentraţia plasmatică a potasiului < 3,4 mmol/l a fost observată la 25% dintre pacienți și o concentraţie plasmatică a potasiului < 3,2 mmol/l a fost observată la 10% dintre pacienți, după 4 până la 6 săptămâni de tratament. După 12 săptămâni de tratament, scăderea medie a concentraţiei plasmatice a potasiului a fost de 0,41 mmol/l.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro