Reditens 90 mg

Tratamentul cu REDITENS trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer.

Doze

Supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge

Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fer (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a ferului sunt eliminarea cantităţii de fer administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fer existente.

Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4).

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, comercializate sub diverse denumiri de marcă. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de deferasirox comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea nivelurilor de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ < 2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de deferoxamină care reprezintă, numeric, o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 14 mg deferasirox comprimate filmate/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de REDITENS, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fer). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung din studii clinice efectuate cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg (doză comprimate filmate echivalentul a 30 mg/kg comprimate pentru dispersie orală), este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă ≤ 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritinină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritinină în intervalul ţintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fer (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fer şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4).

În UE, medicamentele care conțin deferasirox sunt disponibile sub formă de comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, comercializate sub diverse denumiri de marcă. Date fiind profilurile farmacocinetice diferite, este necesară o doză cu 30% mai mică de deferasirox comprimate filmate în comparație cu doza recomandată de deferasirox comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.1).

Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp.

Ajustarea dozei Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.

La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l.

Încetarea tratamentului Odată atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fer în organism (CHF < 3 mg Fe/g mu sau feritină plasmatică < 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fer după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fer în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥65 ani) Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai ridicată a reacţiilor adverse comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi Supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge: Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge: La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza de deferasirox comprimate filmate nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni: Siguranţa şi eficacitatea deferasirox la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficienţă renală Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/min. (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Deferasirox nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50% din doza recomandată pentru pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar deferasirox trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau compot de mere (piure de mere). Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate pe nemâncate sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Funcţia renală S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de > 33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (< 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de deferasirox comprimate pentru dispersie orală la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de evenimente adverse renale la administrarea de comprimate filmate în doze de peste 21 mg/kg.

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu deferasirox (inclusiv trecerea de la o formă la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături.

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu deferasirox trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică.

La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri cu forme severe de tubulopatie renală (cum este sindromul Fanconi) și insuficiență renală, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală Creatinină serică Clearance-ul creatininei Înaintea începerii tratamentului De două ori (2x) și O dată (1x) Contraindicat <60 ml/min Monitorizare

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar anomalii ale valorilor marker-ilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice:

• Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar).
• Glicozurie la pacienți nediabetici și valori scăzute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraților plasmatici, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar). Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu deferasirox.

Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele în ciuda scăderii dozei și întreruperii tratamentului:

• Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și
• Anomalii persistente ale valorii altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul Fanconi). Funcţia hepatică

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, dintre care unele au fost letale. La pacienții tratați cu deferasirox, în special copii, pot apărea forme severe, asociate cu modificări ale conștienței în contextul encefalopatiei hiperamonemice. Se recomandă să se aibă în vedere encefalopatia hiperamonemică și să se măsoare valorile amoniului la pacienții care dezvoltă modificări inexplicabile ale statusului mental în decursul tratamentului cu deferasirox. Trebuie procedat cu precauție pentru a menține un nivel adecvat de hidratare la pacienții care prezintă evenimente de depleție de volum (cum sunt diareea sau vărsăturile), mai ales la copiii cu boală acută. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu comorbidități grave, incluzând afecțiuni hepatice preexistente (incluzând ciroză și hepatită C) și insuficiență multisistemică. Rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei.

Nu se recomandă administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu risc ridicat de sindroame mielodisplastice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al deferasirox poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu deferasirox nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici din cauza unei frecvenţe mai ridicate a reacţiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu deferasirox trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fer la copii şi adolescenţii. În plus, înainte de a trata cu deferasirox copiii cu supraîncărcare cu fer diagnosticaţi cu talasemie independentă de transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent.

Tulburări gastrointestinale S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienţi cărora li s-a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate de perforaţie la nivel digestiv. De asemenea,au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, în special la pacienţi vârstnici care sufereau de afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastrointestinală în timpul terapiei cu deferasirox. În cazul ulceraţiei și hemoragiei gastrointestinale, administrarea deferasirox trebuie întreruptă definitiv şi trebuie înceapute cu promptitudine evaluarea suplimentară şi tratamentul. Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează deferasirox în asociere cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi orali, la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante şi la pacienţii al căror număr de trombocite se situează sub 50000/mm3 (50 x 109/l) (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni cutanate Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu deferasirox. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţia erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp. Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) şi reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), care pot ameninţa viaţa sau pot fi letale. Dacă se suspectează RACS, administrarea deferasirox trebuie întreruptă şi nu trebuie reluată. La momentul prescrierii, pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la semnele şi simptomele reacţiilor cutanate severe şi trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Reacţii de hipersensibilitate S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu deferasirox trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

Tulburări de vedere și auditive S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

Tulburări hematologice După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă.

Alte considerații Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament și pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.2). Se recomandă scăderea dozei sau monitorizarea atentă a funcției renale și hepatice și a valorilor de feritină în perioadele de tratament cu doze mari și atunci când valorile de fetitină sunt aproape de intervalul țintă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fer. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu deferasirox la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fer.

Rezumat al profilului de siguranţă Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic din studiile clinice efectuate cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi includ tulburări gastrointestinale (în principal greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general, tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul normal. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atât la pacienţii copii şi adolescenţi, cât şi la pacienţii adulţi, cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacitatea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4).

În asociere cu utilizarea deferasirox, au fost raportate reacţii adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SJS), necroliză toxică epidermică (TEN) şi reacţie la medicament, însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) (vezi pct. 4.4).

Tabelul 5

Descrierea reacțiilor adverse selectate La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu deferasirox (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai ferului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi pct. 4.4).

Clearance-ul creatininei în suprareîncărcarea cronică secundară transfuziilor de sânge În cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie, cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienţi adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi copii şi adolescenţi. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

Studiu clinic la pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fer (comprimate pentru dispersie orală la o doză de 10 mg/kg şi zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienţi. Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita normală superioară au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi.

Copii şi adolescenţi În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă.

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratată cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procentaj mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi.

A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro