Anagrelida Accord 0,5 mg

Tratamentul cu ANAGRELIDĂ ACCORD trebuie inițiat de un clinician cu experiență în abordarea terapeutică a trombocitemiei esențiale.

Doze Doza inițială recomandată de anagrelidă este 1 mg pe zi, care trebuie administrată oral, împărțită în două doze (0,5 mg pe doză).

Doza inițială trebuie menținută cel puțin o săptămână. După o săptămână, doza poate fi scăzută treptat, pentru fiecare pacient, pentru a obține doza minimă eficace necesară pentru a reduce și/sau menține un număr al trombocitelor sub 600 x 109/l și, în mod ideal, la valori cuprinse între 150 x 109/l și 400 x 109/l. Creșterea dozei nu trebuie să depășească 0,5 mg pe zi în oricare săptămână, iar doza unică maximă recomandată nu trebuie să depășească 2,5 mg (vezi pct. 4.9). În timpul desfășurării studiului clinic, au fost utilizate doze de 10 mg pe zi.

Efectele tratamentului cu anagrelidă trebuie monitorizate periodic (vezi pct. 4.4). Dacă doza inițială este > 1 mg pe zi, numărul trombocitelor trebuie verificat o dată la două zile în timpul primei săptămâni de tratament și cel puțin o dată pe săptămână după aceea, până se obține o doză de întreținere stabilă. De obicei, se observă o reducere a numărului trombocitelor în 14 până la 21 de zile de la începerea tratamentului, iar la majoritatea pacienților se observă și se menține un răspuns terapeutic adecvat la o doză de 1 până la 3 mg pe zi (pentru informații suplimentare privind efectele clinice, vezi pct. 5.1).

Vârstnici Diferențele farmacocinetice observate între vârstnici și tineri cu TE (vezi pct. 5.2) nu justifică un regim diferit de instituire a tratamentului sau diferențe în ceea ce privește pașii de stabilire treptată a dozei, pentru atingerea unui regim de tratament cu anagrelidă optimizat pentru fiecare pacient în parte.

În timpul desfășurării studiului clinic, aproximativ 50% dintre pacienții tratați cu anagrelidă aveau vârsta peste 60 de ani și la acești pacienți nu au fost necesare modificări specifice ale dozei din cauza vârstei. Cu toate acestea, conform așteptărilor, pacienții din această grupă de vârstă au prezentat o incidență dublă a evenimentelor adverse grave (în principal cardiace).

Insuficiență renală Există date farmacocinetice limitate pentru această grupă de pacienți. Potențialele riscuri și beneficii ale tratamentului cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență renală trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică Există date farmacocinetice limitate pentru această grupă de pacienți. Totuși, metabolismul hepatic reprezintă calea principală a eliminării anagrelidei și, de aceea, se așteaptă ca funcția hepatică să influențeze acest proces. În consecință, se recomandă ca pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă să nu fie tratați cu anagrelidă. Potențialele riscuri și beneficii ale tratamentului cu anagrelidă la pacienții cu insuficiență a hepatică ușoară trebuie evaluate înainte de începerea tratamentului (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea anagrelidei la copii nu au fost stabilite. Experiența utilizării la copii și adolescenți este foarte limitată; anagrelida trebuie utilizată cu precauție la acest grup de pacienți. În absența unor linii directoare specifice pentru copii și adolescenți, criteriile de diagnostic OMS pentru diagnosticarea TE la adulți sunt considerate relevante pentru populația de copii și adolescenți. Liniile directoare de diagnostic pentru trombocitemia esențială trebuie urmate cu precauție și diagnosticul trebuie reevaluat periodic în caz de incertitudine, făcându-se efortul de a distinge față de trombocitoza ereditară sau secundară, ceea ce poate include analiză genetică și biopsie de măduvă osoasă.

În mod tipic, terapia citoreductivă se ia în considerare la pacienții copii și adolescenți cu risc înalt.

Tratamentul cu anagrelidă trebuie inițiat numai în cazurile în care pacientul prezintă semne de progresie a bolii ori suferă de tromboză. Dacă se inițiază tratamentul, beneficiile și riscurile tratamentului cu anagrelidă trebuie monitorizate cu regularitate, iar necesitatea continuării tratamentului trebuie evaluată periodic.

Obiectivele privind numărul de trombocite se stabilesc pentru fiecare pacient în parte, de către medicul curant.

Trebuie luată în considerare încetarea tratamentului la pacienții copii și adolescenți care nu prezintă un răspuns satisfăcător la tratament după aproximativ 3 luni (vezi pct. 4.4).

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare Administrare orală. Capsulele trebuie înghițite întregi. Nu le zdrobiți și nu diluați conținutul în lichid.

Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate potențialele riscuri și beneficii ale terapiei cu anagrelidă. Tratamentul nu este recomandat pacienților cu valori mari ale transaminazelor (> 5 ori față de limita superioară a valorilor normale) (vezi pct. pct. 4.2 și 4.3).

Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală, înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate riscurile potențiale și beneficiile terapiei cu anagrelidă (vezi pct. pct. 4.2 și 4.3).

Risc de tromboză Întreruperea bruscă a tratamentului trebuie evitată din cauza riscului de creștere bruscă a numărului de trombocite, ceea ce poate conduce la posibile complicații trombotice letale, precum accidentul vascular cerebral. Pacienții trebuie sfătuiți cum să recunoască semnele și simptomele precoce care sugerează apariția complicațiilor trombotice, precum accidentul vascular cerebral și dacă simptomele apar, să solicite asistență medicală.

Întreruperea tratamentului În cazul întreruperii administrării dozei sau încetării tratamentului, recuperarea numărului de trombocite este variabilă, însă numărul trombocitelor va crește în decurs de 4 zile de la întreruperea tratamentului cu anagrelidă și va reveni la valorile dinaintea tratamentului în decurs de 10 până la 14 zile, cu posibilitatea ca numărul acestora să fie peste valorile inițiale. Prin urmare, trombocitele trebuie monitorizate frecvent (vezi pct. 4.2).

Monitorizare Tratamentul necesită supravegherea clinică atentă a pacientului, care va include analize complete ale sângelui (hemoglobina și numărul leucocitelor și trombocitelor), evaluarea funcției hepatice (ALT și AST), a funcției renale (creatininemia și uremia) și a electroliților (potasiu, magneziu și calciu). Cardiovasculare Au fost raportate reacții adverse cardiovasculare grave, incluzând cazuri de torsadă a vârfurilor, tahicardie ventriculară, cardiomiopatie, cardiomegalie și insuficiență cardiacă congestivă (vezi pct. 4.8).

Se impune prudență atunci când se administrează anagrelidă la pacienți cu factori de risc cunoscuți în ceea ce privește prelungirea intervalului QT, cum sunt sindrom de interval QT lung congenital, antecedente cunoscute de prelungire a intervalului QTc dobândită, medicamente care pot prelungi intervalul QTc și hipopotasemie.

De asemenea se impune prudență la grupele de pacienți care prezintă o concentrație plasmatică maximă (Cmax) mai mare a anagrelidei sau a metabolitului activ al acesteia, 3-hidroxi-anagrelidă, de exemplu la pacienții cu insuficiență hepatică sau la care se administrează inhibitori ai CYP1A2 (vezi pct. 4.5).

Se recomandă monitorizarea strictă a efectului asupra intervalului QTc.

Înaintea administrării tratamentului se recomandă un examen cardiovascular, incluzând efectuarea unei ECG și a unei ecocardiografii inițiale pentru toți pacienții, înainte de începerea tratamentului cu anagrelidă. Toți pacienții trebuie monitorizați cu regularitate în timpul tratamentului (de exemplu, prin ECG sau ecocardiografie) pentru dovezi ale efectelor cardiovasculare care pot necesita examene și investigații cardiovasculare suplimentare. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înaintea administrării anagrelidei și trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului.

Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclice și, din cauza efectelor inotrop și cronotrop pozitive, anagrelida trebuie utilizată cu precauție la pacienții de orice vârstă cu afecțiuni cardiace cunoscute sau suspectate. În plus, reacții adverse cardiovasculare grave au apărut de asemenea la pacienți fără boală cardiacă suspectată și cu investigații cardiovasculare cu rezultate normale înaintea administrării tratamentului.

Anagrelida trebuie administrată numai în cazul în care beneficiile potențiale ale tratamentului depășesc potențialele riscuri.

Hipertensiune pulmonară Au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară la pacienţii trataţi cu anagrelidă. Pacienţii trebuie evaluaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de boală cardiopulmonară subiacentă înainte de iniţierea şi pe parcursul tratamentului cu anagrelidă.

Copii și adolescenți Sunt disponibile date foarte limitate cu privire la utilizarea anagrelidei la copii și adolescenți, și anagrelida trebuie utilizată cu precauție la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 și 5.2).

Ca și în cazul populației adulte, trebuie efectuate o hemogramă completă și evaluarea funcțiilor cardiacă, hepatică și renală, înainte de tratament și cu regularitate pe durata acestuia. Boala poate progresa către mielofibroză sau LMA (leucemie mieloidă acută). Deși rata unor astfel de progresii nu este cunoscută, copiii şi adolescenţii au un parcurs de durată mai lungă al bolii și, ca atare, pot fi supuși unui risc sporit de transformare malignă, comparativ cu adulții. Copiii şi adolescenţii trebuie monitorizați cu regularitate pentru progresia bolii, în conformitate cu practicile clinice standard, cum ar fi examenul fizic, evaluarea markerilor relevanți ai bolii și biopsia de măduvă osoasă.

Orice anomalii trebuie evaluate cu promptitudine și trebuie luate măsurile corespunzătoare, care pot include și reducerea dozei, întreruperea sau încetarea tratamentului.

Interacțiuni relevante din punct de vedere clinic Anagrelida este un inhibitor al fosfodiesterazei III AMP ciclic (PDE III). Nu se recomandă utilizarea concomitentă a anagrelidei cu alți inhibitori ai PDE III, cum sunt: milrinonă, amrinonă, enoximonă, olprinonă și cilostazol.

Utilizarea concomitentă a anagrelidei și acidului acetilsalicilic a fost asociată cu evenimente hemoragice majore (vezi pct. 4.5).

Excipienți ANAGRELIDĂ ACCORD conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție al glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conținutul de sodiu Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Siguranța anagrelidei a fost examinată în 4 studii clinice deschise. În 3 dintre studii, 942 pacienți cărora li s-a administrat anagrelidă la o doză medie de aproximativ 2 mg pe zi au fost evaluați din punctul de vedere al siguranței. În aceste studii, la 22 pacienți li s-a administrat anagrelidă timp de până la 4 ani.

În studiul ulterior, 3660 pacienți cărora li s-a administrat anagrelidă la o doză medie de aproximativ 2 mg pe zi au fost examinați din punctul de vedere al siguranței. În acest studiu, la 34 pacienți li s-a administrat anagrelidă timp de până la 5 ani.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în asociere cu anagrelida au fost cefaleea, care a apărut la aproximativ 14% din cazuri, palpitațiile, care au apărut la aproximativ 9%, retenția lichidelor și greața, ambele apărând la aproximativ 6%, și diareea, care a apărut la 5% dintre pacienți. Având în vedere proprietățile farmacologice ale anagrelidei (inhibarea PDE III), se așteaptă apariția acestor reacții adverse la medicament. Stabilirea treptată a dozei poate ajuta la diminuarea acestor reacții (vezi pct. 4.2).

Tulburări Retenție de Edem Creștere în metabolice și de nutriție lichid Pierdere în greutate greutate

Tulburări ale Cefalee Amețeli Depresie Migrenă Accident sistemului nervos Amnezie Dizartrie vascular Confuzie Somnolență cerebral Insomnie Coordonare Parestezie anormală Hipoestezie Nervozitate Xerostomie Tulburări Diplopie Oculare Vedere anormală Tulburări Tinitus acustice și vestibulare

Tulburări Tahicardie Tahicardie Infarct Torsada Cardiace Palpitații ventriculară miocardic vârfurilor Insuficiență cardiacă Cardiomiopatie congestivă Cardiomegalie Fibrilație atrială Revărsat Tahicardie pericardic supraventriculară Angină Aritmie pectorală Hipertensiune Hipotensiune arterială arterială Sincopă posturală Vasodilatație Angină Prinzmetal Tulburări Hipertensiune Infiltrate Boală respiratorii, toracice și pulmonară pulmonare pulmonară mediastinale Pneumonie interstițială Revărsat pleural incluzând Dispnee pneumonită și Epistaxis alveolită alergică Tulburări Diaree Hemoragie gastro- Colită gastro-intestinale Vărsături intestinală Gastrită Dureri Pancreatită Gingivoragii abdominale Anorexie Greață Dispepsie Flatulență Constipație Tulburări gastro-intestinale Tulburări Concentrații Hepatită hepatobiliare plasmatice crescute ale enzimelor hepatice

Afecțiuni Erupții Alopecie Xerodermie cutanate și ale cutanate Prurit țesutului subcutanat Modificări de culoare ale pielii Tulburări Artralgie musculo-scheletice și ale Mialgie țesutului conjunctiv Durere de spate

Tulburări Impotență Insuficiență Nefrită tubulo-renale și ale renală interstițială căilor urinare Nicturie

Tulburări Fatigabilitate Durere toracică Sindrom generale și la nivelul locului Febră pseudo-gripal de administrare Frisoane Durere Stare generală de Astenie rău Slăbiciune Investigații Creșterea diagnostice creatininemiei

• Accident vascular cerebral (vezi pct. 4.4 Risc de tromboză)

Copii și adolescenți Anagrelida a fost administrată la 48 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și17 ani (19 copii și 29 de adolescenți), timp de până la 6,5 ani, fie în cadrul studiilor clinice, fie ca parte a unui studiu bazat pe datele registrelor cu privire la boală (vezi pct. 5.1). Majoritatea evenimentelor adverse observate au fost dintre cele enumerate în RCP. Cu toate acestea, datele de siguranță sunt limitate și nu permit realizarea unei comparații semnificative între pacienții adulți și cei copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la: Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro