Enzalutamida Accord 40 mg

Enzalutamidă Accord este indicat pentru:

• tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală ( mCPSH) în asociere cu terapia de deprivare androgenică (vezi pct. 5.1)
• tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescut (vezi pct. 5.1).
• tratamentul bărbaților adulți cu CPRC în stadiu metastatic cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic (vezi pct. 5.1).
• tratamentul bărbaților adulți cu CPRC în stadiu metastatic a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea terapiei cu docetaxel.

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Femei gravide sau care pot deveni gravide (vezi pct. 4.6 și 6.6).

Potențialul altor medicamente de a afecta expunerea la enzalutamidă

Inhibitori ai CYP2C8 CYP2C8 joacă un rol important în eliminarea enzalutamidei și în formarea metabolitului său activ. După administrarea orală a inhibitorului puternic CYP2C8, gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi) la bărbați sănătoși, aria de sub curbă (ASC) pentru enzalutamidă a crescut cu 326%, în timp ce Cmax a enzalutamidei a scăzut cu 18%. ASC pentru suma dintre enzalutamidă forma nelegată și metabolitul său activ în forma nelegată a crescut cu 77%, în timp ce Cmax a scăzut cu 19%. Inhibitorii puternici ai CYP2C8 (de exemplu gemfibrozil) se vor fi evitați sau se vor utiliza cu prudență în timpul tratamentului cu enzalutamidă. Dacă pacienților trebuie să li se administreze tratament concomitent cu un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

Inhibitori ai CYP3A4 CYP3A4 joacă un rol minor în metabolismul enzalutamidei. După administrarea pe cale orală a unui inhibitor puternic al CYP3A4, itraconazol (200 mg o dată pe zi), la bărbați sănătoși, ASC pentru enzalutamidă a crescut cu 41%, în timp ce Cmax a rămas nemodificată. ASC pentru suma dintre enzalutamidă forma nelegată plus metabolitul activ în forma nelegată a crescut cu 27%, iar Cmax a rămas nemodificată. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când Enzalutamidă Accord este administrat concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Inductori ai CYP2C8 si CYP3A4 După administrarea pe cale orală a unui inductor moderat al CYP2C8 și a unui inductor puternic al CYP3A4, rifampincina (600 mg o dată pe zi), la bărbați sănătoși, ASC pentru enzalutamidă plus metabolitul activ a scăzut cu 37% în timp ce Cmax a rămas nemodificată. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când Enzalutamidă Accord este administrată concomitent cu inductori ai CYP2C8 sau ai CYP3A4.

Potențialul enzalutamidei de a modifica expunerea la alte medicamente

Inducția enzimatică Enzalutamida este un inductor enzimatic potent și determină creșterea sintezei mai multor enzime și transportori; astfel, este anticipată interacțiunea cu multe medicamente utilizate frecvent, care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori. Scăderea concentrațiilor plasmatice poate fi semnificativă și poate conduce la pierderea sau scăderea efectului clinic. De asemenea, există riscul creșterii formării metaboliților activi. Enzimele care pot fi induse includ CYP3A la nivel hepatic și intestinal, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 și 5’ uridin-difosfo-glucuronoziltransferaza (UGT – enzime glucuronid-conjugate). De asemenea, pot fi induse proteinele de transport P-gp și probabil și alți

transportori, de exemplu, proteina 2 asociată rezistenței la poli-medicație (MRP2) și polipeptida 1B1 transportoare de anioni organici (OATP1B1).

Studiile in vivo au demonstrat că enzalutamida este un inductor puternic al CYP3A4 și un inductor moderat al CYP2C9 și CYP2C19. Administrarea enzalutamidei la pacienți cu neoplasm de prostată (160 mg o dată pe zi) concomitent cu doze unice administrate pe cale orală din substraturi CYP sensibile a avut ca rezultat o scădere de 86% a ASC pentru midazolam (substrat CYP3A4), o scădere cu 56% a ASC pentru warfarina S (substrat CYP2C9) și o scădere de 70% a ASC pentru omeprazol (substrat CYP2C19). UGT1A1 ar putea, de asemenea, să prezinte inducție enzimatică. În cadrul unui studiu clinic la pacienți cu NPRC în stadiu metastatic, enzalutamida (160 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii docetaxelului administrat pe cale intravenoasă (75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă, la fiecare 3 săptămâni). Valoarea ASC pentru docetaxel a scăzut cu 12% [raportul mediei geometrice (RMG) = 0,882 (IÎ 90%: 0,767, 1,02)] în timp ce Cmax a scăzut cu 4% [RMG = 0,963 (IÎ 90%: 0,834, 1,11)].

Sunt anticipate interacțiuni cu anumite medicamente care sunt eliminate prin metabolizare sau transport activ. Dacă efectul lor terapeutic este de mare importanță pentru pacient, iar ajustările dozei nu se realizează cu ușurință în funcție de monitorizarea eficacității sau a concentrațiilor plasmatice, aceste medicamente vor fi evitate sau utilizate cu precauție. Riscul de afectare hepatică după administrarea de paracetamol se presupune a fi mai mare la pacienții care sunt tratați concomitent cu inductori enzimatici.

Grupele de medicamente care pot fi afectate includ, dar nu sunt limitate la:

• Analgezice (de exemplu, fentanil, tramadol)
• Antibiotice (de exemplu, claritromicină, doxiciclină)
• Medicamente antineoplazice (de exemplu, cabazitaxel)
• Antiepileptice (de exemplu, carbamazepină, clonazepam, fenitoină, primidonă, acid valproic)
• Antipsihotice (de exemplu, haloperidol)
• Anticoagulante (de exemplu, acenocumarol, warfarină, clopidogrel)
• Beta-blocante (de exemplu, bisoprolol, propranolol)
• Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină, verapamil)
• Glicozide cardiace (de exemplu, digoxină)
• Corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă, prednisolon)
• Antiretrovirale HIV (de exemplu, indinavir, ritonavir)
• Hipnotice (de exemplu, diazepam, midazolam, zolpidem)
• Imunosupresoare (de exemplu, tacrolimus)
• Inhibitor al pompei de protoni (de exemplu, omeprazol)
• Statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, atorvastatină, simvastatină)
• Medicamente de substituție a funcției tiroidiene (de exemplu, levotiroxină)

Potențialul deplin de inducție al enzalutamidei ar putea să nu apară decât după aproximativ o lună de la începerea tratamentului, atunci când au fost atinse concentrațiile plasmatice de echilibru pentru enzalutamidă, deși unele efecte de inducție pot fi vizibile mai devreme. Pacienții care utilizează medicamente care sunt substraturi de CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1 trebuie evaluați în vederea diminuării posibile a efectelor farmacologice (sau accentuarea efectelor în cazul în care se formează metaboliți activi) în timpul primei luni de tratament cu enzalutamidă și dacă este adecvat, trebuie considerată ajustarea dozei. Având în vedere timpul lung de înjumătățire pentru enzalutamidă (5,8 zile, vezi pct. 5.2), efectele asupra enzimelor pot persista timp de o lună sau mai mult după oprirea administrării tratamentului cu enzalutamidă. La oprirea tratamentului cu enzalutamidă ar putea fi necesară scăderea treptată a dozei medicamentului administrat concomitent.

Substraturi pentru CYP1A2 și CYP2C8 Enzalutamida (160 mg o dată pe zi) nu a determinat o modificare relevantă clinic a ASC sau Cmax pentru cafeină (substrat pentru CYP1A2) sau pentru pioglitazonă (substrat pentru CYP2C8). ASC

pentru pioglitazonă a crescut cu 20%, în timp ce Cmax a scăzut cu 18%. ASC și Cmax pentru cafeină au scăzut cu 11% și respectiv 4%. Nu este indicată ajustarea dozei atunci când un substrat CYP1A2 sau CYP2C8 este administrat concomitent cu enzalutamidă.

Substraturi pentru P-gp Datele in vitro arată că enzalutamida poate fi un inhibitor al transportorului glicoproteină-P (P-gp) de eflux. Un efect inhibitor ușor al enzalutamidei, în starea de echilibru, asupra P-gp a fost observat în cadrul unui studiu la pacienți cu cancer de prostată cărora li s-a administrat pe cale orală o singură doză din proba P-gp cu substrat digoxină înainte și concomitent cu enzalutamidă (administrarea concomitentă a avut loc după cel puțin 55 de zile de administrare a unei doze zilnice de 160 mg de enzalutamidă). ASC și Cmax pentru digoxină au crescut cu 33% și, respectiv, 17%. Medicamentele cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi pentru P-gp (de exemplu colchicină, dabigatran etexilat, digoxină) trebuie utilizate cu prudență atunci când se administrează concomitent cu enzalutamidă și poate fi necesară ajustarea dozelor pentru menținerea concentrațiilor plasmatice optime.

Substraturi pentru BCRP În starea de echilibru, enzalutamida nu a cauzat o modificare semnificativă din punct de vedere clinic a expunerii la proba de rosuvastatină ca substrat pentru proteina asociată rezistenței la cancerul mamar (BCRP), administrată pacienților cu cancer de prostată cărora li s-a administrat oral o singură doză de rosuvastatină înainte și concomitent cu enzalutamidă (administrarea concomitentă a avut loc după cel puțin 55 de zile de administrare a unei doze zilnice de 160 mg de enzalutamidă). ASC pentru rosuvastatină a scăzut cu 14%, în timp ce Cmax a crescut cu 6%. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când un substrat BCRP este administrat concomitent cu enzalutamidă.

Substraturi pentru MRP2, OAT3 și OCT1 Pe baza datelor obținute in vitro, inhibarea MRP2 (în intestin), precum și a transportorului organic de anioni 3 (OAT3) și a transportorului organic de cationi 1 (OCT1) (la nivel sistemic) nu poate fi exclusă. Teoretic, inducția acestor transportori este, de asemenea, posibilă, iar efectul net este necunoscut în prezent.

Medicamente care prelungesc intervalul QT Deoarece terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă de enzalutamidă cu medicamente cunoscute pentru capacitatea acestora de a prelungi intervalul QT sau medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor cum sunt medicamentele antiaritmice clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc. trebuie evaluată cu atenție (vezi pct. 4.4).

Efectul alimentelor asupra expunerii la enzalutamidă Alimentele nu au un efect clinic semnificativ asupra gradului de expunere la enzalutamidă. În studii clinice, enzalutamida a fost administrată fără a avea în vedere alimentele.

Femei aflate la vârsta fertilă Nu există date clinice asupra utilizării enzalutamidei în caz de sarcină și acest medicament nu este indicat pentru utilizarea la femei aflate la vârsta fertilă. Acest medicament poate provoca efecte adverse asupra fătului sau posibilitatea pierderii sarcinii, dacă este luat de către femeile gravide (vezi pct. 4.3, 5.3 și 6.6).

Contracepția la bărbați și femei Nu se știe dacă enzalutamida sau metaboliții acesteia sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului și a unei

alte forme de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Sarcina Enzalutamida nu este destinată pentru administrare la femei. Enzalutamida este contraindicată la femeile gravide sau care pot deveni gravide (vezi pct. 4.3, 5.3 și 6.6).

Alăptarea Enzalutamida nu este destinată pentru administrare la femei. Nu se cunoaște dacă enzalutamida este prezentă în laptele uman. La șobolan, enzalutamida și/sau metaboliții săi sunt secretați în lapte (vezi pct. 5.3).

Fertilitatea Studiile la animale au arătat că enzalutamida a afectat sistemul reproducător la masculii de șobolan și câine (vezi pct. 5.3).

Fiecare capsulă moale conține enzalutamidă 40 mg.

Excipient cu efect cunoscut Fiecare capsulă moale conține sorbitol (E 420) 47,80 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Conținutul capsulei Caprilocaproil macrogolgliceride Butilhidroxianisol (E 320) Butilhidroxitoluen (E 321)

Învelișul capsulei Gelatină Sorbitol lichid parțial deshidratat (E 420) Glicerol Dioxid de titan (E 171) Talc (E 553b) Apă purificată

Cerneală pentru imprimare Shellac Oxid negru de fer Hidroxid de amoniu Propilenglicol

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.