Dasatinib Teva 20 mg

Terapia trebuie inițiată de un medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul pacienților cu leucemie.

Doze

Copii și adolescenți (LMC Ph+-FC și FC şi LAL Ph+) Dozele pentru copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (vezi Tabelul 1). Dasatinib se administrează oral o dată pe zi sub formă de comprimate filmate Dasatinib Teva fie sub formă de pulbere pentru suspensie orală. Doza trebuie recalculată la fiecare 3 luni, pe baza modificărilor greutății corporale sau mai des dacă este necesar. Administrarea sub formă de comprimate nu este recomandată pacienților care cântăresc mai puțin de 10 kg; la acești pacienți trebuie utilizată pulberea pentru suspensie orală. Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității. Nu există experiență privind tratamentul cu Dasatinib Teva la copiii cu vârsta sub 1 an.

Comprimatele filmate de Dasatinib Teva și pulberea de dasatinib pentru suspensie orală nu sunt bioechivalente. Pacienții care pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la pulbere de dasatinib pentru suspensie orală la comprimatele de Dasatinib Teva sau pacienții care nu pot înghiți comprimate și care doresc să treacă de la comprimate la suspensie orală, pot face acest lucru, cu condiția să fie respectate recomandările privind dozele adecvate pentru forma farmaceutică respectivă.

Dozele inițiale zilnice recomandate de Dasatinib Teva comprimate la copii și adolescenți sunt prezentate în tabelul 1.

Durata tratamentului În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la adulți cu LMC Ph+-FC, cu LMC în fază accelerată, în fază blastică mieloidă sau limfoidă (fază avansată) sau cu LAL Ph+ și la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC a fost continuat până la progresia bolii sau până când pacientul nu l-a mai tolerat. Efectul opririi tratamentului asupra rezultatelor clinice pe termen lung după obținerea unui răspuns citogenetic sau molecular (incluzând răspunsul citogenetic complet (RCyC), răspuns molecular major (RMR) și MR4.5] nu a fost investigat.

În studiile clinice, tratamentul cu dasatinib la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost administrat în mod continuu, adăugat la blocuri succesive de chimioterapie de bază, pe o durată maximă de doi ani. La pacienții care primesc un transplant ulterior de celule stem, Dasatinib Teva poate fi administrat pentru un alt an post-transplant.

Pentru a realiza doza recomandată, Dasatinib Teva comprimate filmate este disponibil în concentrații de 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg și 100 mg sau pulbere de dasatinib pentru suspensie orală. Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității.

Următoarele creșteri ale dozei prezentate în Tabelul 2 sunt recomandate la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de referință recomandate, conform recomandărilor de tratament actuale, şi care tolerează tratamentul.

Creşterea dozei nu este recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, deoarece la acești pacienți Dasatinib Teva se administrează în asociere cu chimioterapie.

Ajustarea dozei pentru reacții adverse

Mielosupresie În studiile clinice, mielosupresia a fost gestionată prin întreruperea dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului de studiu. La nevoie, s-au folosit transfuzia de masă trombocitară sau transfuzia de masă eritrocitară. Factorul de creștere hematopoietică a fost utilizat la pacienții cu mielosupresie rezistentă. Recomandarile privind modificările dozei la adulți sunt rezumate în Tabelul 3 și la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC în Tabelul 4. Recomandările pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați în asociere cu chimioterapie se găsesc într-un paragraf separat care urmează tabelelor.

La copiii și adolescenții cu LMC Ph+ – FC, dacă reapare neutropenia sau trombocitopenia de grad ≥3 pe durata răspunsului hematologic complet (RHC), tratamentul cu Dasatinib Teva trebuie întrerupt și poate fi reluat ulterior la doză redusă. Reducerile temporare ale dozelor pentru gradele intermediare de severitate a citopeniei și de răspuns hematologic se vor realiza în funcție de necesitate.

Pentru pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+, nu se recomandă modificarea dozei în cazurile de toxicitate hematologică de gradul 1 până la 4. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia duc la întârzierea următorului bloc de tratament cu mai mult de 14 zile, Dasatinib Teva trebuie întrerupt și reluat la același nivel de doză odată cu începerea următorului bloc de tratament. Dacă neutropenia și/sau trombocitopenia persistă și următorul bloc de tratament este întârziat încă 7 zile, trebuie efectuată o evaluare a măduvei osoase pentru a evalua celularitatea și procentul de blaști. Dacă celularitatea măduvei este 500/μl (0,5 x 109/l), moment în care tratamentul poate fi reluat la doza completă. Dacă celularitatea măduvei este >10%, reluarea tratamentului cu Dasatinib Teva poate fi luată în considerare.

Reacții adverse non-hematologice Dacă apare o reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până la rezolvarea reacției adverse sau revenirea la momentul inițial. Trebuie reluat tratamentul cu aceeași doză în cazul în care aceasta este prima apariție a reacției adverse și doza trebuie redusă în cazul în care este o reacție adversă recurentă. Dacă apare o reacție adversă non-hematologică severă, de grad 3 sau 4, la dasatinib, tratamentul trebuie întrerupt până când reacția adversă este rezolvată. Apoi, tratamentul poate fi reluat conform neceităților la o doză redusă, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse. La pacienții cu LMC în fază cronică tratați cu 100 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 80 mg o dată pe zi și, dacă este necesar, reducerea ulterioară de la 80 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La pacienții cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ tratați cu 140 mg o dată pe zi, se recomandă reducerea dozei la 100 mg o dată pe zi și, dacă este necesară, reducrea ulterioară a dozei de la 100 mg o dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. La copiii și adolescenții cu LMC-FC care prezintă reacții adverse non-hematologice; dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus. La copiii și adolescenții cu LAL Ph+ care prezintă reacții adverse non-hematologice, dacă este necesar, trebuie urmat un nivel de reducere a dozei, în conformitate cu recomandările privind reducerea dozelor pentru reacțiile adverse hematologice descrise mai sus.

Revărsat pleural În cazul în care se diagnostichează revărsatul pleural, tratamentul cu dasatinib trebuie întrerupt până când pacientul este examinat, devine asimptomatic sau revine la momentul inițial. Dacă episodul nu se ameliorează în aproximativ o săptămână, trebuie luat în considerare un tratament cu diuretice sau

corticosteroizi sau terapia concomitentă cu acestea (vezi pct. 4.4 și 4.8). După rezolvarea primului episod, se poate relua tratamentul cu aceeași doză de dasatinib. După rezolvarea unui episod ulterior, trebuie reintrodus tratamentul cu dasatinib la primul nivel de reducere a dozei. După rezolvarea unui episod sever (gradul 3 sau 4), tratamentul poate fi reluat, după caz, cu doză redusă în funcție de severitatea inițială a reacției adverse.

Reducerea dozei pentru utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 și a sucului de grepfruit cu Dasatinib Teva trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă este posibil, ar trebui să se aleagă un medicament concomitent alternativ fără sau cu un potențial minim de inhibare a enzimei. Dacă Dasatinib Teva trebuie administrat cu un inhibitor puternic al CYP3A4, luați în considerare o reducere a dozei la:

• 40 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 140 mg zilnic.
• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 100 mg zilnic.
• 20 mg pe zi pentru pacienții cărora li se administrează 70 mg zilnic.

Pentru pacienții care utilizează 60 mg sau 40 mg zilnic, luați în considerare întreruperea dozei de Dasatinib Teva până când tratamentul cu inhibitorul CYP3A4 este întrerupt, sau trecerea la o doză mai mică cu formula de pulbere pentru suspensie orală. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte de a relua Dasatinib Teva.

Aceste doze reduse de Dasatinib Teva sunt prevăzute să ajusteze aria de sub curbă (ASC) la intervalul observat fără inhibitori ai CYP3A4; cu toate acestea, datele clinice nu sunt disponibile cu aceste ajustări ale dozei la pacienții care primesc inhibitori puternici ai CYP3A4. Dacă Dasatinib Teva nu este tolerat după reducerea dozei, fie întrerupeți inhibitorul puternic al CYP3A4 sau întrerupeți Dasatinib Teva până când tratamentul cu inhibitor este întrerupt. Permiteți o perioadă de eliminare de aproximativ 1 săptămână după ce inhibitorul a fost întrerupt înainte ca doza de Dasatinib Teva să fie crescută.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu au fost observate diferențe farmacocinetice relvante clinic legate de vârstă la acești pacienți. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.

Insuficiența hepatică Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă pot primi doza inițială recomandată. Cu toate acestea, Dasatinib Teva trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Insuficiența renală Nu s-au efectuat studii clinice cu dasatinib la pacienții cu disfuncție renală (studiul care a înrolat pacienţi nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică a exclus pacienţii cu valori ale creatininei serice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, iar studiile la pacienţi cu LMC în fază cronică cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioară cu imatinib au exclus pacienţii cu concentraţia creatininei serice > 1,5 ori limita superioară a valorilor normale). Deoarece clearance-ul renal al dasatinib și al metaboliților săi este < 4%, nu se așteaptă o scădere a eliminării totale din organism la pacienții cu insuficiență renală.

Mod de administrare Dasatinib Teva trebuie administrat pe cale orală. Pentru a menține același nivel al dozelor și a reduce la minim riscul expunerii cutanate, comprimatele filmate nu trebuie să fie sfărâmate, tăiate sau mestecate; acestea trebuie să fie înghițite întregi. Comprimatele filmate nu trebuie dizolvate, deoarece expunerea la medicament a pacienților care administrează un comprimat dizolvat este mai mică decât la cei care înghit comprimatul întreg. Dasatinib poate fi administrat cu sau fără alimente și trebuie administrat constant fie dimineața, fie seara (vezi pct. 5.2). Pulberea pentru suspensie orală trebuie utilizată la pacienții care nu pot înghiți

comprimatele. Dasatinib nu trebuie administrat împreună cu grapefruit sau suc de grapefruit (vezi pct. 4.5).

Interacțiuni relevante din punct de vedere clinic Dasatinib este un substrat și un inhibitor al citocromului P450 (CYP 3A4). Prin urmare, există potențial de interacțiune cu alte medicamente administrate concomitent care sunt metabolizate în principal prin CYP3A4 sau modulează activitatea acestuia (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de dasatinib și medicamente sau substanțe care inhibă puternic CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, eritromicină, claritromicină, ritonavir, telitromicină, suc de grapefruit) poate crește expunerea la dasatinib. De aceea, la pacienții tratați cu dasatinib, nu se recomandă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a medicamentelor care induc CYP3A4 (de ex. dexametazonă fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau preparate din plante medicinale care conțin Hypericum perforatum, cunoscută și sub denumirea de sunătoare) poate reduce în mod substanțial expunerea la dasatinib, cu potențial de creștere a riscului de eșec terapeutic. De aceea, la pacienții tratați cu dasatinib, trebuie selectată administrarea concomitentă de medicamente alternative cu un potențial mai redus de inducere a CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a unui substrat CYP3A4 poate crește expunerea la substratul CYP3A4. De aceea, sunt necesare precauții atunci când este administrat dasatinib concomitent cu substraturi de CYP3A4 cu indice terapeutic îngust, cum ar fi astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, quinidină, bepridil sau alcaloizi de ergot (ergotamină, dihidroergotamină) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă a dasatinib și a unui antagonist histaminergic-2 (H2) (de exemplu famotidină), a inhibitorilor pompei de protoni (de exemplu omeprazol) sau a hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu poate reduce expunerea la dasatinib. Astfel, antagoniștii H2 și inhibitorii pompei de protoni nu sunt recomandați, iar medicamentele cu hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu trebuie administrate cu cel puțin 2 ore înainte sau 2 ore după administrarea de dasatinib (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți Pe baza rezultatelor dintr-un studiu de farmacocinetică cu doză unică, pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă pot primi doza inițială recomandată (vezi pct. 5.2). Datorită limitărilor acestui studiu clinic, se recomandă precauție în administrarea dasatinib la pacienții cu insuficiență hepatică.

Reacții adverse importante

Mielosupresie Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie și trombocitopenie. Apariția acestora este mai precoce și mai frecventă la pacienții cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în fază cronică. La pacienții adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, tratați cu dasatinib în monoterapie, se vor face analize hematologice complete (HLG) săptămânal în primele 2 luni și apoi lunar sau în funcție de starea clinică. La pacienții adulţi şi copii și adolescenți cu LMC în fază cronică, se vor face analize hematologice complete la fiecare 2 săptămâni timp de 12 săptămâni și apoi la fiecare 3 luni sau în funcție de starea clinică. La pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în asociere cu chimioterapie, trebuie efectuată HLG înainte de începerea fiecărui bloc de chimioterapie și după cum este indicat clinic. În timpul blocurilor de chimioterapie de consolidare, HLG trebuie să fie efectuată la fiecare 2 zile până la recuperare (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Mielosupresia este, în general, reversibilă și de obicei gestionată prin întreruperea temporară a dasatinib sau prin reducerea dozei.

Hemoragii Dintre pacienții cu LMC în fază cronică (n = 548), 5 pacienți (1%) tratați cu dasatinib au prezentat hemoragii de gradul 3 sau 4. În studiile clinice la pacienții cu LMC în fază avansată tratați cu doza recomandată de dasatinib (n = 304), la 1% dintre pacienți s-au produs hemoragii severe la nivelul sistemului nervos central ( SNC). Un caz a fost letal și a fost asociat cu trombocitopenie de grad 4 conform criteriilor de de toxicitate comune (CTC). Hemoragii gastrointestinale de gradul 3 sau 4 s-u produs la 6% dintre pacienții cu LMC în fază avansată și, în general, au necesitat întreruperea tratamentului și transfuzii. Alte hemoragii de gradul 3 sau 4 s-au produs la 2% dintre pacienții cu LMC în fază avansată. Majoritatea reacțiilor adverse legate de sângerări la acești pacienți au fost de obicei asociate cu trombocitopenia de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.8). În plus, testarea trombocitelor in vitro și in vivo sugerează faptul că tratamentul cu dasatinib afectează în mod reversibil activarea trombocitelor.

Este necesară precauție dacă pacienții trebuie să ia medicamente care inhibă funcția trombocitelor sau anticoagulante.

Retenția de fluide Dasatinib este asociat cu retenția de fluide. În studiul clinic de fază III, la pacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică, retenția de fluide de gradul 3 sau 4 a fost raportată la 13 pacienți (5%) în grupul tratat cu dasatinib și la 2 pacienți (1%) în grupul tratat cu imatinib, după o perioadă de monitorizare de cel puțin 60 de luni (vezi pct. 4.8). La toți pacienții cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib, retenția severă de fluide a apărut la 32 de pacienți (6%) tratați cu dasatinib în doza recomandată (n = 548). În studiile clinice la pacienți cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+ tratați cu dasatinib în doza recomandată (n = 304), retenția de fluide de gradul 3 sau 4 a fost raportată la 8% dintre pacienți, incluzând revărsate pleurale și pericardice de gradul 3 sau 4 raportate la 7% și, respectiv, 1% dintre pacienți. La acești pacienți, edemul pulmonar de grad 3 sau 4 și hipertensiunea aterială pulmonară au fost raportate fiecare la 1% dintre pacienți.

Pacienții care dezvoltă simptome ce sugerează revărsat pleural, cum ar fi dispneea sau tusea seacă, trebuie evaluați prin radiografie pulmonară. Revărsatul pleural de grad 3 sau 4 poate necesita toracocenteză și terapie cu oxigen. Cazurile de reacții adverse de retenție de fluide au fost de obicei gestionate cu măsuri suportive, care includ diureticele și scurte tratamente cu steroizi (vezi pct. 4.2 și 4.8). Pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, au o probabilitate mai mare decât cei tineri de a prezenta revărsat pleural, dispnee, tuse, revărsat pericardic și insuficiență cardiacă congestivă și trebuie monitorizați riguros. De asemenea, au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienții care prezintă efuziune pleurală (vezi pct. 4.8).

Hipertensiune arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară pre-capilară confirmată prin cateterizare cardiacă dreaptă) a fost diagnosticată în asociere cu tratamentul cu dasatinib (vezi pct. 4.8). În aceste cazuri, HTAP a fost diagnosticată după inițierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv după mai mult de un an de tratament.

Înainte de inițierea tratamentului cu dasatinib, pacienții trebuie să fie evaluați în vederea detectării unor semne și simptome ale unei afecțiuni cardiopulmonare subiacente. O ecocardiografie trebuie efectuată la inițierea tratamentului la fiecare pacient care prezintă simptome de afecțiune cardiacă și trebuie avută în vedere la pacienții cu factori de risc pentru afecțiune cardiacă sau pulmonară. Pacienții care prezintă dispnee și fatigabilitate după inițierea terapiei trebuie să fie evaluați pentru etiologiile frecvente, incluzând revărsatul pleurale, edemul pulmonar, anemia sau infiltratul pulmonar. În conformitate cu recomandările privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse non-hematologice (vezi pct. 4.2), doza administrată de dasatinib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt pe durata acestei evaluări. Diagnosticul de HTAP trebuie avut în vedere în cazul în care nu are loc nicio ameliorare odată cu reducerea dozei sau întreruperea tratamentului sau nu se stabilește o altă etiologie. Abordarea diagnosticului trebuie să urmeze ghidurile standard de practică. Dacă HTAP este confirmată, tratamentul cu dasatinib trebuie oprit definitiv. Monitorizarea trebuie să urmeze

ghidurile standard de practică. La unii pacienți cu HTAP a fost observată o ameliorare a parametrilor clinici si hemodinamici după oprirea administrării de dasatinib.

Prelungirea intervalului QT Datele obținute in vitro sugerează că dasatinib are potențialul de a prelungi repolarizarea cardiacă ventriculară (intervalul QT) (vezi pct. 5.3). La 258 pacienți tratați cu dasatinib și 258 pacienți tratați cu imatinib, cu o perioadă de monitorizare de cel puțin 60 de luni, înrolați în studiul în faza III la pacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică, 1 pacient (<1%) din fiecare grup a prezentat o prelungirea intervalului QTc raportată ca o reacție adversă. Modificările mediane ale QTcF față de valorile de la momentul inițială au fost de 3,0 msec la pacienții tratați cu dasatinib comparativ cu 8,2 msec la pacienții tratați cu imatinib. Un pacient ( 500 msec. La 865 pacienți cu leucemie tratați cu dasatinib în studiile clinice de fază II, modificările medii față de valorile inițiale ale intervalului QTc utilizând metoda Fridericia (QTcF) au fost de 4-6 msec; intervalele de încredere de peste 95% pentru toate modificările medii față de valorile inițiale au fost 500 msec.

Dasatinib trebuie administrat cu precauție la pacienții care au sau pot dezvolta prelungirea QTc. Aceștia includ pacienții cu hipopotasemie sau hipomagneziemie, pacienții cu sindrom de QT prelungit congenital, pacienții care iau medicamente antiaritmice sau alte medicamente care duc la prelungirea intervalului QT și care urmează tratament cu antraciclină în doze cumulative mari. Hipopotasemia sau hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea dasatinib.

Reacții adverse cardiace Dasatinib a fost investigat într-un studiu clinic randomizat la 519 pacienți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică și care a înrolat pacienți cu afecțiune cardiacă preexistentă. Reacțiile adverse cardiace de tip insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție cardiacă, revărsat pericardic, aritmii, palpitații, prelungirea intervalului QT și infarct miocardic (inclusiv letal) au fost raportate la pacienții tratați cu dasatinib. Reacțiile adverse cardiace au fost mai frecvente la pacienții cu factori de risc sau cu antecedente de boală cardiacă. Pacienții cu factori de risc (de exemplu: hipertensiune, hiperlipidemie, diabet zaharat) sau cu antecedente de boală cardiacă (de exemplu: intervenție coronariană percutană, boală coronariană diagnosticată) trebuie supravegheați atent pentru semnele clinice sau simptomele sugestive pentru disfuncție cardiacă, precum durere toracică, dispnee și diaforeză.

Dacă apar aceste semne sau simptome clinice, se recomandă ca medicii să întrerupă administrarea dasatinib. După remitere, se va efectua o evaluare funcțională înainte de reluarea tratamentului cu dasatinib. Tratmentul cu dasatinib poate fi reluat în doza inițială în cazul reacțiilor adverse ușoare/moderate (≤ gradul 2) și la primul nivel de reducere a dozei în cazul reacțiilor adverse severe (≥ gradul 3) (vezi pct. 4.2). Pacienții la care se continuă tratamentul trebuie monitorizați periodic.

Pacienții cu afecțiuni cardiovasculare necontrolate sau semnificative nu au fost incluși în studiile clinice.

Microangiopatia trombotică (MAT) Inhibitorii tirozin kinazei BCR-ABL au fost asociaţi cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv cazuri individuale raportate pentru dasatinib (vezi pct. 4.8). Dacă apar modificări de laborator sau clinice asociate cu MAT la un pacient tratat cu dasatinib, tratamentul cu dasatinib trebuie oprit și trebuie efectuată evaluarea completă pentru MAT, inclusiv determinarea activităţii ADAMTS13 și a anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valoarea anticorpilor anti-ADAMTS13 este crescută, împreună cu o activitate ADAMTS13 scăzută, nu trebuie reluat tratamentul cu dasatinib.

Reactivarea hepatitei B Reactivarea hepatitei B la pacienții care sunt purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au primit inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau la deces.

Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițiera tratamentului cu dasatinib. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în ratarea hepatiteti B înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv cei cu afecțiune activă) și la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) si la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu dasatinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depisatrea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Efecte asupra creșterii și dezvoltării la copii și adolescenți

În cadrul studiilor cu dasatinib derulate la copii și adolescenți LMC Ph+-FC cu rezistență/intoleranță la imatinib și la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC netratați anterior, după cel puțin 2 ani de tratament, au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 6 (4,6%) pacienți, dintre care unul a fost sever în intensitate (retard de creștere de gradul 3). Aceste 6 cazuri au inclus cazuri de fuziune epifizeală întârziată, osteopenie, retard de creștere și ginecomastie (vezi pct. 5.1). Aceste rezultate sunt dificil de interpretat în contextul afecțiunilor cronice, de tipul LMC și necesită monitorizare pe termen lung.

În cadrul studiilor clinice cu dasatinib în asociere cu chimioterapie derulate la copii și adolescenți nou diagnosticați cu LAL Ph+, după o perioadă de maxim 2 ani de tratament au fost raportate evenimente adverse legate de tratament asociate cu creșterea și dezvoltarea osoasă la 1 (0,6%) pacient. Acest caz a fost o osteopenie de grad 1.

Întârzierea creșterii a fost observată la copii și adolescenți tratați cu dasatinib în studiile clinice (vezi pct. 4.8). După un maxim de 2 ani de tratament, a fost observată o tendință descendentă a înălțimii așteptate, în același grad ca și în cazul utilizării chimioterapiei în monoterapie, fără a afecta greutatea și IMC-ul preconizate și fără a se asocia cu anomalii hormonale sau cu alți parametri de laborator. Se recomandă monitorizarea creșterii și dezvoltării osoase la copii și adolescenți.

Excipienţi

Lactoză Medicamentul conține 131,3 mg lactoză monohidrat într-o doză zilnică de 100 mg și 183,8 mg de lactoză monohidrat într-o doză zilnică de 140 mg (două comprimate de 70 mg). Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranță Datele descrise mai jos reflectă expunerea la dasatinib ca terapie cu un singur agent la toate dozele testate în cadrul studiilor clinice (N = 2900), care au inclus 324 de pacienți adulți nou diagnosticați cu LMC în fază cronică, 2388 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică sau avansată cu rezistență sau intoleranță la imatinib sau cu LAL Ph+ și 188 de pacienți copii și adolescenți.

La 2712 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, durata medie a tratamentului a fost de 19,2 luni (interval 0 – 93,2 luni). Într-un studiu randomizat la pacienți cu LMC în fază cronică nou diagnosticată, durata medie a tratamentului a fost de aproximativ 60 luni. La 1618 de pacienți adulți cu LMC în fază cronică, durata medie a tratamentului a fost de 29 luni (interval 0 – 92,9 luni). La 1.094 de pacienți adulți cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+, durata medie a tratamentului a fost de 6,2 luni (interval 0,1 – 99,6 luni). La cei 188 de pacienți din studiile derulate la copii și adolescenți, durata medie a tratamentului a fost de 26,3 luni (interval 0 – 93,2 luni). În subgrupul cu 130 de copii și adolescenți cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib, durata medie a tratamentului a fost de 42,3 luni (interval 0,1 – 99,6 luni).

Majoritatea pacienților tratați cu dasatinib au prezentat reacții adverse la un moment dat. În populația totală de 2712 subiecți adulți tratați cu dasatinib, 520 (19%) au prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Profilul general de siguranță al dasatinib la copii și adolescenți cu LMC Ph+-FC a fost similar cu cel observat la populația de pacienți adulți, indiferent de forma farmaceutică, cu excepția aptului că la copii și adolescenți nu au fost raportate cazuri de revărsat pericardic, revărsat pleural, edem pulmonar sau a hipertensiune pulmonară. Dintre cei 130 de copii și adolescenți cu LMC-FC tratați cu dasatinib, 2 (1,5%) au prezentat reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului.

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Rare accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitor, convulsii, nevrită optică, paralizia nervului VII, demență, ataxie Tulburări oculare Frecvente tulburări de vedere (inclusiv perturbarea vederii, vedere încețoșată și scăderea acuității vizuale), xeroftalmie Mai puțin frecvente afectarea vederii, conjunctivită, fotofobie, hiperlacrimație Tulburări acustice și vestibulare Frecvente tinitus Mai puțin frecvente pierderea auzului, vertij Tulburări cardiace Frecvente insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție cardiacăc, revărsat pericardic, aritmie (inclusiv tahicardie), palpitații

• Pentru detalii suplimentare, vezi pct. „Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Mielosupresia Tratamentul cu dasatinib este asociat cu anemie, neutropenie și trombocitopenie. Apariția lor este mai precoce și mai frecventă la pacienții cu LMC în fază avansată sau cu LAL Ph+ decât la cei cu LMC în fază cronică (vezi pct. 4.4).

Hemoragii

Sângerările ca reacții adverse legate de medicaţie, de la peteşii şi epistaxis până la hemoragii gastro-intestinale de grad 3 sau 4 şi sângerări la nivelul SNC, au fost raportate la pacienţii care au luat dasatinib (vezi pct. 4.4).

Retenția de fluide Diverse reacții adverse ca revărsatele pleurale, ascita, edemul pulmonar și revărsatul pericardic asociat sau nu cu edem superficial pot fi descrise colectiv drept „retenție de fluide”. În studiul efectuat la pacienţii nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, după o perioadă de monitorizare de minimum 60 luni, reacțiile adverse de tip retenție de fluide asociată tratamentului cu dasatinib au inclus revărsat pleural (28%), edem superficial (14%), hipertensiune arterială pulmonară (5%), edem generalizat (4%) și revărsat pericardic (4%). Insuficiența cardiacă congestivă/disfuncția cardiacă și edemul pulmonar au fost raportate la 8 episoade de revărsat pleural. Intervalul median de timp până la apariția primei reacții adverse de tip revărsat pleural de grad 1 sau 2 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 114 săptămâni (interval: 4 până la 299 de săptămâni). Mai puțin de 10% dintre pacienții cu această reacție adversă au avut revărsat pleural sever (de grad 3 sau 4) asociat tratamentului cu dasatinib. Intervalul median de timp până la prima reacție adversă de tip revărsat pleural de grad ≥ 3 asociat tratamentului cu dasatinib a fost de 175 săptămâni (interval: 114 până la 274 de săptămâni). Durata medie a revărsatului pleural asociat cu dasatinib (de orice gradele) a fost de 283 zile (~ 40 săptămâni). Revărsatul pleural a fost, de obicei, reversibil și gestionat prin întreruperea tratamentului cu dasatinib și utilizarea diureticelor sau a altor măsuri suportive adecvate (vezi pct. 4.2 și 4.4). Dintre pacienții tratați cu dasatinib care au avut revărsat pleural asociat tratamentului (n = 73), la 45 (62%) s-a întrerupt administrarea și la 30 (41%) s-a redus doza. În plus, 34 (47%) au primit diuretice, 23 (32%) au utilizat corticosteroizi și 20 (27%) au utilizat şi corticosteroizi și diuretice. La nouă (12%) pacienți s-a efectuat toracocenteză în scop terapeutic. O proporţie de șase la sută dintre pacienții tratați cu dasatinib au întrerupt tratamentul din cauza revărsatului pleural asociat medicamentului. Revărsatul pleural nu a afectat posibilitatea ca pacienții să obțină un răspuns. Dintre pacienții tratați cu dasatinib care au avut revărsat pleural, 96% au obținut cCCyR, 82% au obținut RMM, iar 50% au obținut MR4.5, în pofida întreruperii sau a ajustării dozei. Vezi pct. 4.4. pentru informații suplimentare privind pacienții cu LMC în fază cronică și cu LMC în fază avansată sau LAL Ph+. Au fost raportate cazuri de chilotorax la pacienții care prezintă efuziune pleurală. Unele cazuri de chilotorax s-au rezolvat la întreruperea tratamentului cu dasatinib, întreruperea sau reducerea dozei, dar majoritatea cazurilor au necesitat și tratament suplimentar.

Hipertensiune arterială pulmonară (HTAP) HTAP (hipertensiune arterială pulmonară precapilară confirmată prin cateterizarea părții drepte a inimii) a fost raportată în asociere cu tratamentul cu medicamentul dasatinib. În aceste cazuri, HTAP a fost raportată după inițierea tratamentului cu dasatinib, inclusiv la mai mult de un an de tratament. Pacienților cu HTAP diagnosticată în timpul tratamentului cu dasatinib își administrau frecvent medicație concomitentă sau prezentau comorbidități pe lângă afecţiunea malignă subiacentă. Ameliorarea parametrilor clinici şi hemodinamici a fost observată la pacienţii cu HTAP după întreruperea tratamentului cu dasatinib.

Prelungirea intervalului QT În studiul de fază III care a înrolat pacienți nou diagnosticaţi cu LMC în fază cronică, un pacient ( 500 msec după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni (vezi pct. 4.4). Nu au fost raportate alte cazuri de pacienți adiționali cu QTcF> 500 msec după o perioadă de monitorizare de minum 60 de luni. În 5 studii clinice de fază II care au înrolat pacienți cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, ECG efectuate în mod repetat la momentul inițial și în timpul tratamentului au fost obţinute la momente de timp predefinite și interpretate centralizat pentru 865 pacienți tratați cu dasatinib 70 mg

de două ori pe zi. Intervalul QT a fost corectat pentru frecvența cardiacă prin metoda lui Fridericia. La toate reperele de timp post-doză în ziua 8, modificările medii față de momentul inițial ale intervalului QTcF au fost de 4-6 msec, cu limite superioare ale intervalului de încredere 95% asociat 500 msec (vezi pct. 4.4).

Reacții adverse cardiace Pacienții cu factori de risc sau antecedente de boală cardiacă trebuie monitorizați atent pentru semne și simptome sugestive de disfuncție cardiacă și trebuie evaluați și tratați corespunzător (vezi pct. 4.4).

Reactivarea hepatitei B A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR- ABL TKI. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

În studiul de fază III de optimizare a dozei la pacienții cu LMC în fază cronică cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib (durata medie a tratamentului de 30 luni), incidența revărsatului pleural și a insuficienței cardiace congestive/disfuncției cardiace a fost mai scăzută la pacienții tratați cu dasatinib 100 mg o dată pe zi decât la cei tratați cu dasatinib 70 mg de două ori pe zi. Mielosupresia a fost, de asemenea, raportată mai puțin frecvent în grupul de tratament cu 100 mg o dată pe zi (vezi mai jos “Anormalităţi ale testelor de laborator”). Durata mediană a terapiei în grupul tratat cu 100 mg o dată pe zi a fost de 37 luni (intervalul 1 până la 91 luni). Ratele cumulate ale reacțiilor adverse selecționate raportate pentru doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6a.

Tabelul 6a: Reacții adverse selectate raportate într-un studiu de faza III de optimizare a dozei (LMC în fază cronică cu intoleranță sau rezistență la imatinib)a Monitorizare de Monitorizare de Monitorizare de minimum 2 ani minimum 5 ani minim 7 ani Toate Grad Toate Grad Toate Grad gradele 3/4 gradele 3/4 gradele 3/4 Termenul preferat Procentaj (%) de pacienți Diaree 27 2 28 2 28 2 Retenția de fluide 34 4 42 6 48 7 Edem superficial 18 0 21 0 22 0 Revărsat pleural 18 2 24 4 28 5 Edem generalizat 3 0 4 0 4 0 Revărsat pericardiac 2 1 2 1 3 1 Hipertensiune pulmonară 0 0 0 0 2 1 Hemoragii 11 1 11 1 12 1 Sângerări gastrointestinale 2 1 2 1 2 1 a Rezultate ale studiului de fază III de optimizare a dozei raportate pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi (n = 165)

În studiul de de fază III de optimizare a dozei la pacienții cu LMC în fază avansată și cu LAL Ph+, durata mediană a tratamentului a fost de 14 luni pentru LMC în fază accelerată, 3 luni pentru LMC în fază blastică mieloidă, 4 luni pentru LMC în fază blastică limfoidă și 3 luni pentru LAL Ph+ Reacțiile adverse selectate raportate pentru doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi sunt prezentate în Tabelul 6b. De asemenea, a fost investigată, o schemă terapeutică de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi. Schema cu administrarea unei doze de 140 mg o dată pe zi a demonstrat un profil comparabil de eficacitate cu cel de administrare a unei doze de 70 mg de două ori pe zi, având însă un profil de siguranță mai favorabil.

Tabelul 6b: Reacții adverse selectate raportate în studiul de faza III de optimizare a dozei: LMC în fază avansată și LAL Ph+a 140 mg o dată pe zi

n = 304 Toate gradele Gradele 3/4 Termenul preferat Procent (%) din pacienți Diaree 28 3 Retenție de fluide 33 7 Edem superficial 15 <1 Revărsat pleural 20 6 Edem generalizat 2 0 Insuficiență cardiacă congestivă/disfuncție 1 0 cardiacăb Revărsat pericardiac 2 1 Edem pulmonar 1 1 Hemoragii 23 8 Sângerări gastrointestinale 8 6 a Rezultate ale studiuluide fază III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea finală din studiu de la 2 ani pentru populaţia de pacienţi trataţi cu doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi (n = 304). b Include disfuncție ventriculară, insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă congestivă, cardiomiopatie, cardiomiopatie congestivă, disfuncție diastolică, scăderea fracției de ejecție și insuficiență ventriculară.

În plus, au existat două studii clinice care au inclus un total de 161 pacienți copii şi adolescenţi cu LAL Ph+ în care dasatinib a fost administrat în asociere cu chimioterapie. În studiul pivot, la 106 pacienți copii și adolescenți a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie într-o schemă de tratament continuu. Într-un studiu de suport, din 55 pacienți copii și adolescenți, la 35 a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie într-o schemă de tratament discontinuu (două săptămâni de tratament, urmate de o săptămână până la două săptămâni fără tratament) și la 20 a fost administrat dasatinib în asociere cu chimioterapie în schemă de tratament continuu. În rândul celor 126 pacienți copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu, durata medie a tratamentului a fost de 23,6 luni (interval 1,4-33 luni).

Dintre cei 126 pacienți copii și adolescenți LAL Ph+ în schemă de tratament continuu, 2 (1,6%) au prezentat reacții adverse care au determinat întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse raportate în aceste două studii la copii și adolescenți cu o frecvență ≥10% la pacienții care utilizează o schemă de tratament continuu sunt prezentate în Tabelul 7. De notat, revărsatul pleural a fost raportat la 7 (5,6%) pacienți din această grupă de pacienți și, prin urmare, nu este inclus în tabel.

Tabelul 7: Reacțiile adverse raportate la ≥10% dintre pacienții copii și adolescenți cu LAL Ph+ tratați cu dasatinib în schemă de tratament continuu în asociere cu chimioterapie (N=126)a

Procent (%) din pacienţi Reacții adverse Toate gradele Gradele 3/4 Neutropenie febrilă 27,0 26,2 Greaţă 20,6 5,6 Vărsături 20,6 4,8 Durere abdominală 14,3 3,2 Diaree 12,7 4,8 Febră 12,7 5,6 Durere de cap 11,1 4,8 Scăderea apetitului alimentar 10,3 4,8 Oboseală 10,3 0 aÎn studiul clinic pivot, din numărul total de 106 pacienți, la 24 pacienți a fost administrat cel puțin o dată pulbere pentru

suspensie orală, iar dintre aceștia la 8 a fost administrat exclusiv pulbere pentru suspensie orală.

Anormalităţi ale testelor de laborator Hematologie În studiul de fază III privind LMC în fază cronică, nou diagnosticată, următoarele anormalităţi de grad 3 sau 4 ale testelor de laborator au fost raportate după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni la

pacienții tratați cu dasatinib: neutropenie (21%), trombocitopenie (19%) și anemie (10%). După o perioadă de monitorizare de cel puțin 60 de luni, ratele cumulative de apariție a neutropeniei, trombocitopeniei și anemiei au fost de 29%, 22% și, respectiv, 13%.

La pacienții nou diagnosticați cu LMC în fază cronică tratați cu dasatinib, care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs, în general, ca urmare a unor întreruperi și/sau reduceri de doză și întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 1,6% dintre pacienți după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minim 60 de luni, rata cumulativă de oprire definitivă a tratamentului din cauza mielosupresiei de grad 3 sau 4 a fost de 2,3%.

La pacienții cu LMC cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară cu imatinib, citopeniile (trombocitopenia, neutropenia și anemia) au fost prezente constant. Cu toate acestea, apariția citopeniilor a fost, de asemenea, dependentă în mod evident de stadiul bolii. Frecvența anormalităţilor hematologice de grad 3 și 4 este prezentată în Tabelul 8.

Tabelul 8: Anormalităţile hematologice de laborator de grad 3/4 CTC în studiile clinice la pacienţii cu rezistenţă sau intoleranţă la terapia anterioră cu imatinib Faza blastică Faza limfoidă Faza blastică și cronică Faza accelerată mieloidă LAL Ph+ (n= 165)b (n= 157)b (n= 74)b (n= 168)b Procent (%) din pacienți Parametri hematologici Neutropenie 36 58 77 76 Trombocitopenie 23 63 78 74 Anemie 13 47 74 44 a Rezultate ale studiului de faza III de optimizare a dozei raportate la monitorizarea de la 2 ani din studiu. b Rezultatele studiului CA180-034 cu doza inițială recomandată de 100 mg o dată pe zi. c Rezultatele studiului CA180-035 cu doza inițială recomandată de 140 mg o dată pe zi. Gradul CTC: neutropenie (Grad 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, Grad 4 < 0,5 × 109/l); trombocitopenie (Grad 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, Grad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobină Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grade 4 < 65 g/l).

Frecvența cumulativă a citopeniei de grad 3 sau 4 la pacienții tratați cu 100 mg o dată pe zi au fost similară la 2 și 5 ani, incluzând: neutropenie (35% față de 36%), trombocitopenie (23% vs 24%) și anemie (13% vs. 13%). La pacienții care au suferit mielosupresie de grad 3 sau 4, recuperarea s-a produs în general ca urmare a unor întreruperi scurte şi/sau reducerilor de doză și întreruperea permanentă a tratamentului s-a făcut la 5% din pacienți. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul fără alte dovezi ulterioare de mielosupresie.

Biochimie În studiul privind LMC în fază cronică nou diagnosticată, hipofosfatemia de grad 3 sau 4 a fost raportată la 4% dintre pacienții tratați cu dasatinibşi creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor, creatininei și bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienți după o perioadă de monitorizare de minim 12 luni. După o perioadă de monitorizare de minimum 60 de luni, rata cumulativă de apariție a hipofosfatemiei de grad 3 sau 4 a fost de 7%, creșterile de grad 3 sau 4 ale creatininei și ale bilirubinei au fost de 1% și creșterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor au rămas cu 1%. Nu au existat întreruperi ale terapiei cu dasatinib datorate acestor parametri de laborator biochimici.

Evaluare la 2 ani Creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% din pacienţii cu LMC în fază cronică (cu rezistenţă sau intoleranţă la imatinib), dar au fost raportate creşteri cu o frecvenţă mai mare, între 1 şi 7%, dintre pacienţii cu LMC în fază avansată şi cu LAL Ph+. Acestea au fost gestionate de obicei cu reducerea sau întreruperea dozei. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază cronică, creşterile de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la ≤ 1% dintre pacienţii cu o incidenţă scăzută asemănătoare în cele patru grupuri de tratament. În studiul de fază III de optimizare a dozei în LMC în fază avansată şi LAL Ph+, creşterile

de grad 3 sau 4 ale transaminazelor sau bilirubinei au fost raportate la 1% până la 5% dintre pacienţi din grupurile de tratament.

Aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu dasatinib care au avut valori normale iniţiale ale calcemiei au prezentat hipocalcemie tranzitorie de grad 3 sau 4 la un moment dat în timpul studiului. În general, scăderea calciului nu s-a asociat cu simptome clinice. Pacienţii care au dezvoltat hipocalcemie de grad 3 sau 4 şi-au revenit adesea cu suplimente orale de calciu. Hipocalcemia, hipopotasemia şi hipofosfatemia de grad 3 sau 4 au fost raportate la pacienţi cu LMC în toate fazele, dar au fost raportate cu o frecvenţă crescută la pacienţii cu LMC în faza blastică de tip mieloid sau limfoid şi LAL Ph+. Creşteri de grad 3 sau 4 ale creatininei au fost raportate la < 1% dintre pacienţii cu LMC în fază cronică şi cu o frecvenţă crescută la 1-4% dintre pacienţii cu LMC în fază avansată.

Copiii și adolescenți Profilul de siguranţă pentru dasatinib administrat ca terapie cu un singur agent la copii şi adolescenţi cu LMC Ph+-FC a fost comparabil cu profilul de siguranţă observat la adulţi. Profilul de siguranță pentru dasatinib administrat în asociere cu chimioterapie la copii și adolescenți cu LAL Ph+ a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru dasatinib la adulți și cu efectele preconizate ale chimioterapiei, cu excepția unei rate scăzute a revărsatului pleural la copii și adolescenți comparativ cu adulții.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LMC, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost în concordanţă cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulţi.

În studiile la copii şi adolescenţi cu LAL, frecvenţa valorilor anormale ale rezultatelor de laborator a fost în concordanță cu profilul cunoscut al parametrilor de laborator la adulți, în contextul unui pacient cu leucemie acută care a primit o schemă de chimioterapie de bază.

Grupe speciale de pacienţi Cu toate că profilul de siguranţă al dasatinibului la vârstnici a fost similar cu cel al populaţiei de vârstă mai tânără, pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste au o probabilitate mai mare de a prezenta evenimentele raportate frecvent cum sunt fatigabilitate, revăsat pleural, dispnee, tuse, hemoragii de tract digestiv inferior şi tulburări de apetit alimentar şi o probabilitate mai mare de a prezenta reacţiile adverse raportate mai puţin frecvent cum sunt distensie abdominală, ameţeli, revărsat pericardic, insuficienţă cardiacă congestivă şi scădere în greutate şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro