Croalcril 60 mg

Doze

Pacienţii care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic şi AAS în doză mică 75-150 mg, ca tratament de întreţinere, cu excepţia cazurilor în care există contraindicaţii specifice.

Sindrom coronarian acut Tratamentul cu ticagrelor trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg) şi ulterior continuat cu 90 mg de două ori pe zi. Tratamentul cu ticagrelor 90 mg de două ori pe zi este recomandat pe o perioadă de 12 luni la pacienţii cu SCA, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic (vezi pct. 5.1).

Istoric de infarct miocardic Ticagrelor 60 mg de două ori pe zi este doza recomandată când este necesară continuarea tratamentului la pacienţi cu istoric de IM de cel puţin un an şi risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic (vezi pct. 5.1). Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului iniţial de un an cu ticagrelor 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP) la pacienţii cu SCA cu risc crescut de apariţie a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi iniţiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Există date limitate privind eficacitatea şi siguranţa ticagrelor după 3 ani de tratament extins.

Dacă este necesară schimbarea tratamentului, prima doză de ticagrelor trebuie administrată în decurs de 24 de ore după utilizarea ultimei doze din celălalt medicament antiagregant plachetar.

Omiterea dozei Trebuie evitată omiterea administrării dozelor. Un pacient care omite o doză de ticagrelor trebuie să utilizeze numai un comprimat (următoarea doză) la ora programată.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Ticagrelor nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, prin urmare, utilizarea la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sunt disponibile numai informaţii limitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Nu se recomandă ajustarea dozelor, dar ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea ticagrelor la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există utilizare relevantă a ticagrelor la copii cu siclemie (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Mod de administrare Pentru administrare orală. Croalcril poate fi administrat cu sau fără alimente. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatul/comprimatele în întregime, comprimatele pot fi zdrobite până la o pulbere fină, dispersate în jumătate de pahar cu apă, care se bea imediat. Paharul trebuie clătit cu o cantitate de apă corespunzătoare unei jumătăţi de pahar, iar conţinutul trebuie băut. Amestecul poate fi administrat, de asemenea printr-un tub nazogastric (CH8 sau mai mare). Este important să introduceți 60 ml de apă în tubul nazogastric pentru a-l clăti după administrarea amestecului.

Risc de sângerare Utilizarea ticagrelor la pacienţi cunoscuţi cu risc crescut de sângerare trebuie evaluată în raport cu beneficiul legat de prevenirea evenimentelor aterotrombotice (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Dacă este indicat clinic, ticagrelor trebuie utilizat cu precauţie la următoarele categorii de pacienţi:

• Pacienţii cu predispoziţie la sângerare (de exemplu, ca urmare a unui traumatism recent, intervenţie chirurgicală recentă, tulburări de coagulare, sângerare gastrointestinală activă sau recentă) sau cei cu risc crescut de accidentări. Utilizarea ticagrelor este contraindicată la pacienţi cu sângerare patologică activă, la cei cu antecedente de hemoragie intracraniană şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
• Pacienţii la care se administrează concomitent medicamente care pot creşte riscul de sângerare (de exemplu, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anticoagulante orale şi/sau fibrinolitice) în următoarele 24 de ore de la administrarea ticagrelor).

La voluntari sănătoși, transfuzia de trombocite nu a înlăturat efectul antiplachetar al ticagrelor și este puțin probabil să prezinte un beneficiu clinic la pacienții cu sângerare. Deoarece administrarea concomitentă de ticagrelor şi desmopresină nu a determinat scăderea timpului de sângerare standardizat, este puţin probabil ca desmopresina să fie eficace în tratamentul evenimentelor de sângerare simptomatice (vezi pct. 4.5).

Tratamentul antifibrinolitic (acid aminocaproic sau acid tranexamic) şi/sau factorul recombinant VIIa pot accentua hemostaza. Administrarea ticagrelor poate fi reluată după identificarea şi controlarea cauzei sângerării.

Intervenţii chirurgicale Pacienţii trebuie sfătuiţi să informeze medicii şi dentiştii că utilizează ticagrelor înainte de programarea oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de administrarea oricărui medicament nou.

La pacienţii incluşi în studiul PLATO care au fost supuşi CABG (by-pass aorto-coronarian), ticagrelor a avut o incidenţă a sângerărilor mai mare comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii tratamentului cu o zi înainte de intervenţie, dar o incidenţă de sângerari majore similară comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii tratamentului cu 2 sau mai multe zile înainte de intervenţie (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu este dorit efectul antiplachetar, administrarea ticagrelor trebuie întreruptă cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu accident vascular cerebral (AVC) ischemic în antecedente Pacienţii cu SCA şi AVC ischemic în antecedente pot fi trataţi cu ticagrelor pe o perioadă de până la 12 luni (studiul PLATO).

În studiul PEGASUS nu au fost incluşi pacienţi cu istoric de IM şi antecedente de AVC ischemic. Astfel, în absenţa datelor, la aceşti pacienţi nu este recomandat tratamentul pe o perioadă mai mare de un an.

Insuficienţă hepatică Utilizarea ticagrelor este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Există date limitate privind experienţa cu ticagrelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată, prin urmare se recomandă prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi cu risc de evenimente bradicardice Monitorizarea Holter ECG a arătat o creștere a frecvenței unor pauze ventriculare în mare parte asimptomatice în timpul tratamentului cu ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Pacienţii cu risc crescut de evenimente bradicardice (de exemplu, pacienţii fără pacemaker care au boala nodului sinusal, bloc AV de grad 2 sau 3, sau sincopă în context de bradicardie) au fost excluşi din studiile principale care au evaluat siguranţa şi eficacitatea ticagrelor. Prin urmare, având în vedere experienţa clinică limitată, ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).

În plus, trebuie manifestată prudenţă când se administrează ticagrelor concomitent cu medicamente cunoscute că produc bradicardie. Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s-au observat indicii ale unor reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardia (de exemplu, 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu, cum sunt diltiazem şi verapamil, şi 4% digoxin) (vezi pct. 4.5).

În timpul substudiului Holter din PLATO, mai mulţi pacienţi trataţi cu ticagrelor au avut pauze ventriculare >3 secunde în faza acută a SCA comparativ cu clopidogrel. Creşterea frecvenţei pauzelor ventriculare depistate prin Holter sub tratament cu ticagrelor a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) comparativ cu populaţia generală a studiului în faza acută a SCA, dar nu şi la o lună de tratament cu ticagrelor sau comparativ cu clopidogrel. Nu au existat consecinţe clinice negative asociate cu acest dezechilibru (incluzând sincopă sau implantare de pacemaker) în această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Evenimentele bradiaritmice și blocurile AV au fost raportate după punerea pe piață la pacienții cărora li se administrează ticagrelor (vezi pct. 4.8), în special la pacienții cu SCA, unde ischemia cardiacă și medicamentele concomitente care reduc frecvența cardiacă sau care afectează conducerea cardiacă sunt potențiali factori de confuzie. Starea clinică a pacientului și medicația concomitentă trebuie evaluate drept cauze potențiale înainte de ajustarea tratamentului.

Dispnee Dispneea a fost raportată la pacienţii trataţi cu ticagrelor. De regulă, intensitatea dispneei este uşoară până la moderată şi frecvent dispare fără să fie necesară întreruperea tratamentului. Pacienţii cu astm bronşic/bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) pot prezenta un risc absolut crescut de a face dispnee sub tratament cu ticagrelor. Ticagrelor trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi/sau BPOC. Mecanismul nu a fost elucidat. Dacă un pacient acuză dispnee nou apărută, prelungită sau agravată, aceasta trebuie investigată complet şi, dacă nu este tolerată, tratamentul cu ticagrelor trebuie întrerupt. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.8.

Apneea în somn centrală Apneea în somn centrală, inclusiv respirația Cheyne-Stokes, a fost raportată în perioada după introducerea pe piață la pacienții care au luat ticagrelor. Dacă se suspectează apneea în somn centrală, ar trebui luată în considerare o evaluare clinică suplimentară.

Creşteri ale creatininemiei Concentraţiile de creatinină pot creşte în timpul tratamentului cu ticagrelor. Mecanismul nu a fost elucidat. Funcţia renală trebuie verificată conform practicii medicale curente. De asemenea, la pacienţii cu SCA se recomandă ca funcţia renală să fie verificată la o lună după iniţierea tratamentului cu ticagrelor, acordându-se atenţie specială pacienţilor cu vârsta ≥ 75 de ani, pacienţilor cu insuficienţă renală moderată/severă şi celor cărora li se administrează concomitent tratament cu un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA).

Creşterea acidului uric În timpul tratamentului cu ticagrelor poate să apară hiperuricemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hiperuricemie sau artrită gutoasă. Ca măsură de precauţie, utilizarea ticagrelor la pacienţii cu nefropatie urică este descurajată.

Purpura trombotică trombocitopenică (PTT) Purpura trombotică tombocitopenică (PTT) a fost raportată foarte rar în cazul utilizării ticagrelor. Este caracterizată prin trombocitopenie și anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu afectare neurologică, disfuncție renală sau febră. PTT este o afecțiune potențial letală care necesită tratament prompt, incluzând plasmafereza.

Interferența cu testele funcției plachetare pentru diagnosticarea trombocitopeniei induse de heparină (HIT) În testul de activare a trombocitelor indus de heparină (HIPA) utilizat pentru a diagnostica HIT, anticorpii anti factor 4 plachetar/heparină din serul pacientului activează trombocitele donatorilor sănătoși în prezența heparinei. Au fost raportate rezultate fals negative la un test de funcție plachetară (care include, dar nu poate fi limitat la testul HIPA) pentru HIT la pacienții cărora li se administrează ticagrelor. Acest lucru este legat de inhibarea receptorului P2Y12 pe trombocitele donatorilor sănătoși în testul cu ticagrelor în serul/plasma pacientului. Pentru interpretarea testelor de funcție plachetară HIT sunt necesare informații privind tratamentul concomitent cu ticagrelor.

La pacienții care au dezvoltat HIT, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului continuu cu ticagrelor, luând în considerare atât starea protrombotică a HIT, cât și riscul crescut de sângerare în cazul tratamentului concomitent, cu anticoagulant și ticagrelor.

Altele Pe baza unei relaţii observate în studiul PLATO între doza de menţinere de AAS şi eficacitatea relativă a ticagrelor comparativ cu clopidogrel, administrarea concomitentă a ticagrelor şi doze de menţinere crescute de AAS (>300 mg) nu este recomandată (vezi pct. 5.1).

Întreruperea prematură Întreruperea prematură a oricărui tratament antiplachetar, incluzând ticagrelor, poate creşte riscul de deces de cauză cardiovasculară (CV), IM sau AVC ca urmare a afecţiunilor preexistente ale pacientului. Ca urmare, trebuie evitată întreruperea prematură a tratamentului.

Sodiu Croalcril conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Rezumatul profilului de siguranţă Profilul de siguranţă pentru ticagrelor a fost evaluat în două studii clinice mari, de fază 3 (PLATO şi PEGASUS), care au inclus mai mult de 39000 de pacienţi (vezi pct. 5.1).

În studiul PLATO, în grupul pacienţilor care au utilizat ticagrelor a fost o incidenţă mai mare a întreruperii studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu clopidogrel (7,4% comparativ cu 5,4%). În PEGASUS, pacienţii care au utilizat ticagrelor au prezentat o incidenţă mai mare a cazurilor de întrerupere a studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu AAS în monoterapie (16,1% pentru ticagrelor 60 mg plus AAS comparativ cu 8,5% pentru AAS în monoterapie). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienţii trataţi cu ticagrelor au fost sângerare şi dispnee (vezi pct. 4.4). Lista tabelară a reacţiilor adverse În cadrul studiilor sau după punerea pe piaţă a ticagrelor, au fost identificate următoarele reacţii adverse (Tabelul 1).

ASO Foarte Frecvente Mai puţin Cu frecvență frecvente frecvente necunoscută Tumori benigne, Sângerări maligne şi tumoralea nespecifice (inclusiv chisturi şi polipi) Tulburări ale Tulburări Purpură Sistemului sanguine trombotică sangvin şi induse de trombocitopenicăc limfatic sângerărib Tulburări ale Hipersensibilitate, sistemului inclusiv imunitar angioedemc Tulburări Hiperuricemied Gută/artrită metabolice şi de gutoasă nutriţie Tulburări psihice Confuzie Tulburări ale Ameţeală, Hemoragie sistemului nervos sincopă, intracranianăm cefalee Tulburări oculare Hemoragie ocularăe Tulburări acustice Vertij Hemoragie otică şi vestibulare Tulburări Bradiaritmie, cardiace Bloc AVc Tulburări Hipotensiune vasculare arterială Tulburări Dispnee Sângerări la respiratorii, nivelul aparatului toracice şi respiratorf mediastinale Tulburări Hemoragie Hemoragie gastrointestinale gastrointestinală, retroperitoneală g

Diaree, Greaţă, Dispepsie, Constipaţie

Descrierea unora dintre reacţiile adverse Sângerare Sângerări în studiul PLATO Rezultatele globale ale incidenţelor sângerărilor în studiul PLATO sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 – Analiza evenimentelor generale de sângerare, Estimarea Kaplan-Meier la 12 luni

Ticagrelor 90 Clopidogrel valoarea p mg de două ori pe zi N=9186 N=9235 Total Majore PLATO 11,6 11,2 0,4336 Majore Fatale/Care pun în pericol viaţa 5,8 5,8 0,6988 PLATO Majore non-CABG PLATO 4,5 3,8 0,0264 Majore non-procedurale PLATO 3,1 2,3 0,0058 Majore + minore totale PLATO 16,1 14,6 0,0084 Majore + minore non-procedurale 5,9 4,3 50 g/l sau cu transfuzie cu ≥4 unităţi de masă eritrocitară; sau fatale; sau intracraniene; sau intrapericardice cu tamponadă cardiacă; sau cu şoc hipovolemic sau cu hipotensiune arterială severă care necesită vasopresoare sau intervenţie chirurgicală. Majore – altele: manifeste clinic cu scădere a hemoglobinei între 30-50 g/l sau cu transfuzie de 2-3 unităţi de masa eritrocitară; sau cu incapacitate semnificativă. Hemoragii minore: necesită intervenţie medicală pentru oprirea sau tratamentul hemoragiei. Hemoragie majoră TIMI: manifestă clinică cu scădere a hemoglobinei >50 g/l sau hemoragie intracraniană. Hemoragie minoră TIMI: manifestă clinic cu scădere între 30 -50 g/l a hemoglobinei.valoarea p a fost calculată cu ajutorul modelului Cox proporţional de risc, cu grupul de tratament ca singură variabilă exploratorie.

Incidenţa hemoragiilor PLATO majore fatale/care pun în pericol viaţa, a hemoragiilor majore totale PLATO, hemoragiilor majore TIMI sau hemoragiilor minore TIMI nu a fost diferită între ticagrelor şi clopidogrel (Tabelul 2). Cu toate acestea, mai multe hemoragii combinate majore + minore PLATO au survenit în cazul ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Câţiva pacienţi din studiul PLATO au avut hemoragii fatale: 20 (0,2%) pentru ticagrelor şi 23 (0,3%) pentru clopidogrel (vezi pct. 4.4).

Vârsta, sexul, greutatea, rasa, regiunea geografică, afecţiunile asociate, tratamentele concomitente şi antecedentele medicale, incluzând un AVC sau un accident ischemic tranzitor în antecedente nu au constituit factori predictivi pentru hemoragii în general şi nici pentru hemoragiile majore PLATO nelegate de proceduri. Astfel, nu a fost identificat niciun grup special ca având risc pentru orice tip de hemoragii.

Hemoragii legate de CABG: În studiul PLATO, 42% din cei 1584 de pacienţi (12% din grup) care au fost supuşi unei intervenţii de tip CABG au prezentat hemoragii PLATO majore fatale/care au pus în pericol viaţa, fără diferenţe între grupurile de tratament. Hemoragii fatale legate de CABG au survenit la 6 pacienţi în fiecare dintre grupurile de tratament (vezi pct. 4.4).

Hemoragii nelegate de CABG şi hemoragii nelegate de proceduri: Ticagrelor şi clopidogrel nu au fost diferite în ceea ce priveşte hemoragiile nelegate de CABG fatale PLATO majore/care pun în pericol viaţa, însă hemoragiile majore totale definite conform PLATO, majore TIMI şi majore + minore TIMI au fost mai frecvente în cazul ticagrelor. Similar, după excluderea tuturor hemoragiilor legate de proceduri, mai multe hemoragii au survenit în cazul ticagrelor decât în cazul clopidogrel (Tabelul 2). Întreruperea tratamentului ca urmare a hemoragiilor

nelegate de proceduri a fost mai frecventă în cazul ticagrelor (2,9%) faţă de clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Hemoragii intracraniene: Au existat mai multe hemoragii intracraniene nelegate de proceduri în cazul ticagrelor (n = 27 de hemoragii la 26 de pacienţi, 0,3%) decât în cazul clopidogrel (n = 14 hemoragii, 0,2%), dintre care 11 hemoragii în cazul ticagrelor şi 1 în cazul clopidogrel au fost fatale. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte hemoragiile fatale globale.

Sângerări în studiul PEGASUS Rezultatele generale privind sângerările în studiul PEGASUS sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3 – Analiza evenimentelor generale de sângerare, estimări Kaplan-Meier la 36 de luni (studiul PEGASUS) Criterii principale de evaluare a Ticagrelor 60 mg de două ori AAS în siguranţei pe zi + AAS monoterapie N=6958 N=6996 KM% Rata riscului KM% valuarea p (95% IÎ) Categorii TIMI de clasificare a sângerărilor Majore TIMI 2,3 2,32 1,1 <0,0001 (1,68, 3,21) Letale 0,3 1,00 0,3 1,0000 (0,44, 2,27) Hemoragie IC 0,6 1,33 0,5 0,3130 (0,77, 2,31) Alte sângerări TIMI majore 1,6 3,61 0,5 <0,0001 (2,31, 5,65) TIMI majore sau minore 3,4 2,54 1,4 <0,0001 (1,93, 3,35) TIMI majore sau minore sau care 16,6 2,64 7,0 <0,0001 necesită îngrijire medicală (2,35, 2,97) Categorii PLATO de clasificare a sângerărilor Majore PLATO 3,5 2,57 1,4 <0,0001 (1,95, 3,37) Letale/care pun viaţa în pericol 2,4 2,38 1,1 <0,0001 (1,73, 3,26) Alte sângerări PLATO majore 1,1 3,37 0,3 <0,0001 (1,95, 5,83) PLATO majore sau minore 15,2 2,71 6,2 50 g/l SAU cu necesitate transfuzie cu ≥4 unităţi de masă eritrocitară Alte PLATO majore: care induc dizabilitate semnificativă SAU sângerări manifeste clinic cu scădere a hemoglobinei între 30-50 g/l SAU cu transfuzie de 2-3 unităţi de masă eritrocitară. PLATO minore: care necesită intervenţie medicală pentru oprirea sau tratamentul sângerării.

În studiul PEGASUS, incidenţa hemoragiilor majore TIMI în cazul administrării de ticagrelor 60 mg de două ori pe zi a fost mai mare decât cu AAS în monoterapie. Nu a fost observată creşterea riscului de sângerare în cazul hemoragiei letale şi a fost observată doar o creştere mică a riscului de hemoragie intracraniană, comparativ cu AAS în monoterapie. În studiu au fost raportate puţine cazuri de sângerare letală, 11 (0,3%) pentru ticagrelor 60 mg şi 12 (0,3%) pentru AAS în monoterapie. Creşterea observată a riscului de sângerare majoră TIMI cu ticagrelor 60 mg a fost indusă în principal de frecvenţa mai mare a sângerărilor majore TIMI din categoria Altele, determinată de evenimentele gastrointestinale.

O creştere a tendinţei la sângerare similară sângerărilor majore TIMI a fost observată şi pentru categoria sângerărilor majore şi minore TIMI, sângerărilor majore PLATO şi sângerărilor majore şi minore PLATO (vezi Tabelul 3). Întreruperea tratamentului din cauza sângerărilor a fost mai frecventă cu ticagrelor 60 mg comparativ cu AAS în monoterapie (6,2% şi, respectiv 1,5%). Majoritatea acestor sângerări au avut severitate redusă (clasificate ca TIMI care necesită îngrijire medicală), de exemplu, epistaxis, formarea de echimoze şi hematoame.

Profilul hemoragic al ticagrelor 60 mg a fost constant în multiple subgrupe predefinite (de exemplu, în funcţie de vârstă, sex, greutate, rasă, regiune geografică, afecţiuni asociate, tratament concomitent şi istoric medical) pentru evenimentele de sângerări majore TIMI, sângerări majore şi minore TIMI şi sângerări majore PLATO.

Hemoragie intracraniană: Au fost raportate hemoragii IC spontane cu o rată similară pentru ticagrelor 60 mg şi AAS în monoterapie (n=13, 0,2% în ambele grupuri de tratament). Hemoragiile IC traumatice şi procedural au avut o creştere mică în grupul de tratament cu ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) comparativ cu AAS administrat în monoterapie (n=10, 0,1%). Au existat 6 cazuri de hemoragie IC letală cu ticagrelor 60 mg şi 5 cazuri de hemoragie IC letală în grupul cu AAS în monoterapie. Incidenţa sângerărilor intracraniene a fost mică în ambele grupuri de tratament având în vedere comorbidităţile şi factorii de risc CV semnificativi la populaţia din acest studiu.

Dispnee Dispneea, o senzaţie de sufocare, este raportată de către pacienţii trataţi cu ticagrelor. În studiul PLATO, evenimentele adverse (AE) de dispnee (dispnee, dispnee de repaus, dispnee de efort, dispnee paroxistică nocturnă şi dispnee nocturnă), evaluate combinat, au fost raportate de 13,8% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi de 7,8% dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel. La 2,2% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi la 0,6% dintre cei trataţi cu clopidogrel, investigatorii au considerat dispneea ca având o relaţie de cauzalitate cu tratamentul în studiul PLATO şi puţine au fost severe (0,14% în cazul ticagrelor; 0,02% în cazul clopidogrel) (vezi pct. 4.4). Majoritatea simptomelor de dispnee raportate au fost uşoare până la moderate ca intensitate, şi majoritatea au fost raportate ca un episod unic apărut precoce după începerea tratamentului.

Comparativ cu clopidogrel, este posibil ca pacienţii cu astm bronşic/BPOC trataţi cu ticagrelor să prezinte un risc crescut de a dispnee non-severă (3,29% în cazul ticagrelor faţă de 0,53% în cazul clopidogrel) şi dispnee severă (0,38% în cazul ticagrelor faţă de 0,00% în cazul clopidogrel). În termeni absoluţi, acest risc a fost mai mare decât în populaţia generală a studiului PLATO. Ticagrelor trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de astm bronşic şi/sau BPOC (vezi pct. 4.4).

Aproximativ 30% din episoade s-au remis în decurs de 7 zile. Studiul PLATO a inclus pacienţi care la momentul iniţial aveau insuficienţă cardiacă, BPOC sau astm bronşic; la aceşti pacienţi şi cei vârstnici probabilitatea de a raporta a fost mai mare. În cazul ticagrelor, 0,9% dintre pacienţi au întrerupt administrarea substanţei active din cauza dispneei, comparativ cu 0,1% dintre cei la care s-a administrat clopidogrel. Incidenţa mai mare a dispneei în cazul ticagrelor nu este asociată cu cazuri noi sau agravări ale afecţiunilor cardiace sau pulmonare (vezi pct. 4.4). Ticagrelor nu influenţează testele funcţionale pulmonare.

În studiul PEGASUS, dispneea a fost raportată la 14,2% dintre pacienţii care au utilizat ticagrelor 60 mg de două ori pe zi şi la 5,5% dintre pacienţii care au utilizat AAS în monoterapie. La fel ca în studiul PLATO, de cele mai multe ori, dispneea a avut intensitate uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4). Pacienţii care au raportat dispnee au fost în general vârstnici, frecvent cu afecţiuni preexistente cum sunt dispnee, BPOC sau astm bronşic.

Investigaţii diagnostice Creşterea acidului uric: În studiul PLATO, acidul uric seric a crescut peste limita superioară a normalului la 22% dintre pacienţii la care s-a administrat ticagrelor comparativ cu 13% dintre pacienţii la care s-a administrat clopidogrel. Procentele corespunzătoare în studiul PEGASUS au fost de 9,1%, 8,8% şi 5,5% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg şi, respectiv, placebo. Acidul uric seric mediu a crescut cu aproximativ 15% în cazul ticagrelor, comparativ cu aproximativ 7,5% în cazul clopidogrel şi, după oprirea tratamentului, a scăzut la aproximativ 7% în cazul ticagrelor, însă nu s-a observat nicio scădere în cazul clopidogrel. În studiul PEGASUS, s-a observat creşterea reversibilă a valorii medii al acidului uric de 6,3% pentru ticagrelor 90 mg şi, respectiv, şi 5,6% pentru ticagrelor 60 mg comparativ cu reducerea cu 1,5% în grupul la care s-a administrat placebo. În studiul PLATO, frecvenţa cazurilor de artrită gutoasă a fost de 0,2% pentru ticagrelor comparativ cu 0,1% pentru clopidogrel. Procentele corespunzătoare pentru incidenţa gutei/artritei gutoase în studiul PEGASUS au fost 1,6%, 1,5% şi 1,1% pentru ticagrelor 90 mg, 60 mg şi, respectiv placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro Website: www.anm.ro